Miljoonat ihmiset ympäri maailmaa käyttävät protonipumpun estäjiä esimerkiksi närästykseen, gastriittiin ja mahahaavoihin. Ruotsalaisen Karolinska Institutetin tutkijat kertovat nyt, miten näiden lääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi lisätä riskiä sairastua dementiaan. Heidän tutkimuksensa ”Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme-A plausible missing link for their association with incidence of dementia” (Protonipumpun estäjät toimivat ennennäkemättömän voimakkaina asetyylikoliinin biosyntetisoivan entsyymin estäjinä – todennäköinen puuttuva linkki niiden ja dementian esiintyvyyden väliseen yhteyteen) ilmestyy aikakauslehdessä Alzheimer’s & Dementia.
”Useat farmakoepidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että protoonipumpun estäjät lisäävät dementia- eli aivoverenkiertohäiriöiden riskiä merkittävästi. Taustalla olevaa mekanismia ei kuitenkaan tunneta. Tässä raportoimme PPI:iden ennennäkemättömän vaikutustavan löytymisestä, joka selittää, miten PPI:t voivat lisätä dementian riskiä”, kirjoittavat tutkijat.
”PPI:ille tehtiin kehittyneitä in silico -docking-analyysejä ja yksityiskohtaisia entsymologisia arvioita keskeistä kolinergistä entsyymiä, koliiniasetyylitransferaasia (ChAT), vastaan, joka vastaa asetyylikoliinin (ACh) biosynteesistä.”
”Tämä raportti osoittaa vakuuttavia todisteita siitä, että PPI:t toimivat ChAT:n estäjinä korkealla selektiivisyydellä ja ennennäkemättömillä tehoilla, jotka ovat paljon alle niiden in vivo-plasma- ja aivokonsentraatioiden.”
”Olemme pystyneet osoittamaan, että protonipumpun estäjät vaikuttavat asetyylikoliinin välittäjäaineen synteesiin, jolla on merkittävä rooli Alzheimerin taudin kaltaisissa tiloissa”, sanoo Taher Darreh-Shori, PhD, vanhempi tutkija neurobiologian, hoitotieteiden ja yhteiskunnan laitoksella. ”Koska tautiin ei ole tehokasta hoitoa, on tärkeää välttää riskitekijöitä. Haluamme siksi kiinnittää tähän huomiota, jotta lääkkeitä ei käytettäisi turhaan pitkään.”
Protonipumpun estäjät (PPI) toimivat estämällä pumppuja, jotka kuljettavat happamia vetyioneja limakalvoa muodostavista soluista. Kun pumput ovat poissa toiminnasta, happo ja lopulta sen kudokselle aiheuttamat syövyttävät vauriot vähenevät. Väestötutkimukset ovat aiemmin osoittaneet korkeampaa dementian osuutta PPI-valmisteita käyttävillä ihmisillä, mutta se, missä muodossa tällainen yhteys voisi olla, on jäänyt tuntemattomaksi – tähän asti.
Tutkijat tutkivat ensin 3D-tietokonesimulaatioiden avulla, miten kuusi eri vaikuttaviin aineisiin perustuvaa PPI-varianttia oli vuorovaikutuksessa koliiniasetyylitransferaasiksi kutsutun entsyymin kanssa, jonka tehtävänä on syntetisoida hermovälittäjäaine asetyylikoliinia. Välittäjäaineena asetyylikoliinia tarvitaan signaalien välittämiseen hermosolujen välillä, mutta se toimii vain, jos ainetta tuotetaan riittävästi. Simulaatiot osoittivat, että kaikki testatut lääkkeet pystyivät sitoutumaan entsyymiin.
Tutkijat analysoivat sitten tämän sitoutumisen vaikutusta. He havaitsivat, että kaikki lääkkeet estivät entsyymiä, mikä johti asetyylikoliinin tuotannon vähenemiseen, jossa estävä vaikutus oli sitä voimakkaampi, mitä voimakkaampi sitoutuminen oli. Vaikuttaviin aineisiin omepratsoliin, esomepratsoliin, tenatopratsoliin ja rabepratsoliin perustuvilla lääkkeillä oli suurin affiniteetti ja ne olivat siksi voimakkaimpia entsyymin estäjiä, kun taas variantit pantopratsoli ja lansopratsoli olivat heikoimmin sidottuja.
Täydentäviä tutkimuksia tarvitaan nyt sen selvittämiseksi, edustavatko nämä laboratoriohavainnot sitä, mitä elimistössä tapahtuu. Darreh-Shori varoittaa kuitenkin jo nyt PPI-lääkkeiden liiallisesta käytöstä.
”Erityistä varovaisuutta on noudatettava iäkkäämpien potilaiden ja niiden kanssa, joilla on jo diagnosoitu dementia”, hän sanoo. ”Sama pätee myös potilaisiin, joilla on ALS:n kaltaisia lihasheikkoutta aiheuttavia sairauksia, sillä asetyylikoliini on tärkeä motorinen välittäjäaine. Tällaisissa tapauksissa lääkäreiden tulisi käyttää lääkkeitä, joilla on heikoin vaikutus, ja määrätä niitä pienin annoksin ja mahdollisimman lyhyeksi ajaksi. Haluaisin kuitenkin korostaa, että lääkkeiden oikea käyttö on turvallista myös vanhuksilla, kunhan lääkkeitä käytetään rajoitetun ajan ja silloin, kun niitä todella tarvitaan, sillä hermostomme on melko joustava sietämään lyhytaikaisia vaikutuksia.”