CLINICAL PHARMACOLOGY
GnRH indusoi luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tuotantoa ja vapautumista aivolisäkkeen etuosan gonadotrofisista soluista. Positiivisen estradioli (E2) -palautteen vuoksi GnRH:n vapautuminen tehostuu, mikä johtaa LH-pyrähdykseen. Tämä LH-pyrähdys saa aikaan hallitsevan follikkelin ovulaation, munasolujen meioosin jatkumisen ja sen jälkeen luteinisaation, mikä näkyy progesteronipitoisuuden nousuna.
Cetrotide® kilpailee luonnollisen GnRH:n kanssa sitoutumisesta aivolisäkkeen solujen membraanireseptoreihin ja kontrolloi siten LH:n jaFSH:n vapautumista annosriippuvaisesti. LH:n suppression alkaminen on noinyksi tunti 3 mg:n annoksella ja kaksi tuntia 0,25 mg:n annoksella. Suppressio säilyy jatkuvalla hoidolla, ja vaikutus LH:hon on voimakkaampi kuin FSH:hon. Cetrotide®:llä ei ole havaittu endogeenisten gonadotropiinien alkuvapautumista, mikä sopii yhteen antagonistivaikutuksen kanssa.
Cetrotide®:n vaikutukset LH:hon ja FSH:hon ovat palautuvia hoidon lopettamisen jälkeen. Naisilla Cetrotide® viivästyttää LH-pyrähdystä ja siten ovulaatiota annoksesta riippuvaisesti. FSH-tasoihin ei vaikuteta annoksilla, joita käytetään munasarjojen kontrolloidun stimulaation aikana. Yhden 3 mg:n Cetrotide®-annoksen jälkeen vaikutuksen keston on todettu olevan vähintään 4 päivää. Cetrotide® 0,25 mg:n annoksen 24 tunnin välein on osoitettu ylläpitävän vaikutusta.
Farmakokinetiikka
Taulukossa 1 on yhteenveto Cetrotide®:n (injektionesteisiin käytettävä setroreliksiasetaatti) kerta- ja kerta-annosten farmakokineettisistä parametreista aikuisilla terveillä naishenkilöillä.
Taulukko 1: Cetrotide®:n farmakokineettiset parametrit 3 mg:n kerta- tai 0,25 mg:n kerta- ja moninkertaisen (päivittäin 14 päivän ajan)ihonalaisen (sc) annon jälkeen.
| Kerta-annos 3 mg | Kerta-annos 0,25 mg | Moninkertainen annos 0.25 mg | ||
| Henkilöiden lukumäärä | 12 | 12 | 12 | |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) | |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2.4-48.8) | 20.6 (4.1-179.3) | |
| Cmax | 28.5 (22.5-36.2) | 4.97 (4.17-5.92) | 6.42 (5.18-7.96) | |
| AUC | 536 (451-636) | 31.4 (23.4-42.0) | 44.5 (36.7-54.2) | |
| * CL | 1.28‡ | |||
| Vz | 1.16‡ | |||
| tmax Aika havaitun maksimipitoisuuden saavuttamiseen plasmassa t½ Eliminaation puoliintumisaika Cmax Maksimipitoisuus plasmassa; moninkertainen annos Css, max AUC Pinta-ala käyrän alla; kerta-annoksen AUC0-inf, usean annoksen AUCt CL Kokonaisplasmapuhdistuma Vz Jakaantumistilavuus Geometrinen keskiarvo (95 % CIln), *aritmeettinen keskiarvo, † mediaani (min-max) ‡ Perustuu iv-antoon (n=6, erillinen tutkimus 0013) |
||||
Imeytyminen
Cetrotide® imeytyy nopeasti ihonalaisen injektion jälkeen, ja maksimaaliset pitoisuudet plasmassa saavutetaan noin yhden tai kahden tunnin kuluttua antamisesta. Cetrotide®:n keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihonalaisen annostelun jälkeen terveille naishenkilöille on 85 %.
Jakaantuminen
Cetrotide®:n jakautumistilavuus 3 mg:n laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen on noin 1 l/kg. In vitro proteiiniin sitoutuminen ihmisen plasmaan on 86 %.
Cetrotide®:n pitoisuudet follikkelinesteessä ja plasmassa olivat samankaltaisia munasolujen poimintapäivänä potilailla, joille tehtiin kontrolloitua munasarjastimulaatiota. Cetrotide® 0,25 mg:n ja 3 mg:n ihonalaisen annostelun jälkeen setroreliksiin pitoisuudet plasmassa olivat munasolujen poiminta- ja alkionsiirtopäivänä alle tai alemman määritysrajan alueella.
Aineenvaihdunta
Naisille ja miehille ihon alle annetun 10 mg:n Cetrotide®:n jälkeen sappinäytteistä löytyi 24 tunnin aikana Cetrotide®:tä ja pieniä määriä (1-9), (1-7), (1-6) ja(1-4) peptidejä.
In vitro-tutkimuksissa Cetrotide® oli stabiili faasi I- ja faasi II-metaboliaa vastaan. Cetrotide® muuntui peptidaasien vaikutuksesta, ja(1-4)-peptidi oli vallitseva metaboliitti.
Häviäminen
Miehille ja naisille annetun 10 mg:n cetrorelixtin ihonalaisen annostelun jälkeen virtsassa havaittiin vain muuttumatonta cetrorelixtia. Sappinäytteistä löytyi 24 tunnin kuluttua setroreliksiä ja pieniä määriä (1-9), (1-7), (1-6) ja (1-4)-peptidejä. 2-4 % annoksesta eliminoitui virtsaan muuttumattomana setroreliksiininä, kun taas 5-10 % eliminoitui sappeen setroreliksiininä ja neljänä metaboliittina. Näin ollen vain 7-14 % kokonaisannoksesta saatiin talteen muuttumattomana setroreliksiininä ja metaboliitteina virtsasta ja sapesta 24 tuntiin asti. Jäljelle jäänyttä osaa annoksesta ei ehkä saatu talteen, koska sappea ja virtsaa ei kerätty pidemmän ajan kuluessa.
Erityisryhmät
Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty henkilöille, joiden munuaisten tai maksan toiminta on heikentynyt, tai iäkkäille tai lapsille (ks. kohta VAROTOIMENPITEET).
Farmakokineettisiä eroja eri rotujen välillä ei ole määritelty.
Ei ole näyttöä Cetrotide®:n farmakokineettisten parametrien eroista terveiden koehenkilöiden ja munasarjojen kontrolloidussa stimulaatiossa olevien potilaiden välillä.
Lääkeaineiden ja lääkkeiden yhteisvaikutukset
Cetrotide®:llä ei ole tehty virallisia lääkeaineiden ja lääkkeiden välisiä yhteisvaikutustutkimuksia (ks. kohta KÄYTTÖOHJEET).
Kliiniset tutkimukset
Seitsemänsataa kolmekymmentäkaksi (732) potilasta hoidettiinCetrotide® -valmisteella (injektiona annettavaa setroreliksiasetaattia) viidessä (kahdessa vaiheen 2 annoksen määritys- ja kolmessa vaiheen 3) kliinisessä tutkimuksessa. Kliinisten tutkimusten väestö koostui valkoihoisista (95,5 %) ja mustista, aasialaisista, arabialaisista ja muista (4,5 %). Naiset olivat 19-40-vuotiaita (keskiarvo: 32 vuotta). Tutkimuksista suljettiin pois henkilöt, joilla oli munasarjojen polykystinen oireyhtymä (PCOS), henkilöt, joilla oli alhainen munasarjojen reservi tai ei lainkaan munasarjojen reserviä, ja henkilöt, joilla oli vaiheen III-IV endometrioosi.
Näissä kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin kahta annostelusuunnitelmaa, joko yksi annos hoitosykliä kohti tai moninkertainen annostus. Vaiheen 2 tutkimuksissa 3 mg:n kerta-annos todettiin pienimmäksi vaikuttavaksi annokseksi ennenaikaisten LH-pyrähdysten estämiseksi vähintään 4 päivän suoja-aikana. Kun Cetrotide® -valmistetta annetaan moniannoshoitona, 0,25 mg vahvistettiin pienimmäksi tehokkaaksi annokseksi. LH:n eston laajuus ja kesto ovat annosriippuvaisia.
Vaiheen 3 ohjelmassa Cetrotide®:n 3 mg:n kerta-annoksen ja Cetrotide®:n 0,25 mg:n moninkertaisen 0,25 mg:n annoksen teho osoitettiin erikseen kahdessa riittävässä ja hyvin kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessakäyttäen aktiivisia vertailuaineita. Kolmannessa ei-vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin ainoastaan Cetrotide®:n moninkertaista 0,25 mg:n annostusta. Munasarjojen stimulaatiohoito rekombinantilla FSH:lla tai ihmisen vaihdevuosien gonadotropiinilla (hMG) aloitettiin normaalin kuukautiskierron 2. tai 3. päivänä. Gonadotropiiniannos annosteltiin potilaskohtaisen taipumuksen ja vasteen mukaan.
Kerta-annostutkimuksessa Cetrotide®3 mg annosteltiin kontrolloidun munasarjojen stimulaation päivänä, kun saatiin riittävät estradiolipitoisuudet (400 pg/ml), tavallisesti päivänä 7 (vaihteluväli 5-12).Jos hCG:tä ei annettu neljän päivän kuluessa 3 mg:n Cetrotide®-annoksesta, 0,25 mg Cetrotide® -valmistetta annettiin päivittäin 96 tunnin kuluttua 3 mg:n injektiosta hCG:n antopäivään saakka.
Kahdessa moniannostutkimuksessa Cetrotide® 0,25 mg aloitettiin COS:n päivänä 5 tai 6. Sekä gonadotropiinien että Cetrotide®:n käyttöä jatkettiin päivittäin (moniannoshoito) ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) injektioon asti.
Oosyyttien poiminta (OPU), jota seurasi koeputkihedelmöitys (IVF) tai solunsisäinen sperman injektio (ICSI), sekä alkionsiirto (ET) suoritettiin myöhemmin. Cetrotide®:n tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 2.
Taulukko 2. Cetrotide®:n tulokset: Vaiheen 3 kliinisten tutkimusten tulokset Cetrotide®:llä (setroreliksiasetaatti injektiona) 3 mg kerta-annoksena (sd) ja 0,25 mg moniannoksena (md)
| Parametrit | Cetrotide® 3 mg (sd, aktiivinen vertailututkimus) | Cetrotide® 0.25 mg (md, aktiivinen vertailututkimus) | Cetrotide® 0,25 mg (md, ei-vertaileva tutkimus) |
| Nro. koehenkilöitä | 115 | 159 | 303 |
| hCG:tä annettu | 98.3 | 96.2 | 96.0 |
| Oosyyttien nouto | 98.3 | 94.3 | 93.1 |
| LH-nousu (LH ≥ 10 U/L ja P* ≥ 1 ng/ml) † | 0.0 | 1.9 | 1.0 |
| Serum E2 päivänä hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| Serum LH:n määrä päivänä hCG‡, § | 1.0(0.5-2.5) | 1.5 (0.5-7.6) | 1.1(0.5-3.5) |
| Follikkelien määrä ≥ 11 mm päivänä hCG¶ |
11.2 ± 5.5 | 10.8 ± 5.2 | 10.4 ± 4.5 |
| Oosyyttien määrä: IVF¶ | 9.2 ± 5.2 | 7.6 ± 4.3 | 8.5 ± 5.1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4.2 | 10.1 ± 5.6 | 9.3 ± 5.9 |
| Fertilisaatioaste: | 0.48 ± 0.33 | 0.62 ± 0.26 | 0.60 ± 0.26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0.29 | 0.63 ± 0.29 | 0.61 ± 0.25 |
| No. siirrettyjen alkioiden määrä¶ | 2.6 ± 0.9 | 2.1 ± 0.6 | 2.7 ± 1.0 |
| Kliininen raskausprosentti | |||
| yritystä kohti | 22.6 | 20.8 | 19.8 |
| per koehenkilö ET | 26.3 | 24.1 | 23.3 |
| * Progesteroni † Cetrotide®-hoidon aloittamisen jälkeen ‡ Aamuarvot § Mediaani ja 5.-95. persentiilit Keskiarvo ± keskihajonta |
|||
Interuteriinisen inseminaation jälkeen saatiin IVF:n ja ICSI:n lisäksi yksi raskaus. Viidessä vaiheen 2 ja vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa on raportoitu 184 raskautta yhteensä 732 potilaasta (mukaan lukien 21 raskautta pakastettujen, sulatettujen alkioiden korvaamisen jälkeen).
3 mg:n hoidossa 9 potilasta sai 0,25 mg:n lisäannoksen Cetrotide® -valmistetta ja kaksi muuta potilasta sai kaksi 0,25 mg:n lisäannosta Cetrotide® -valmistetta. Cetrotide®-kerta-annoshoidon hoitopäivien mediaani oli molemmissa tutkimuksissa 5 (vaihteluväli 1-15).
Näissä kliinisissä tutkimuksissa ei raportoitu lääkkeisiin liittyviä allergisia reaktioita.