Carcinoma in situ in a patient with erythroleukoplakia: challenges in the diagnosis and in the therapeutic choice
Short title: Willian Pecin JacomacciI; Liogi Iwaki FilhoII; Lilian Cristina Vessoni IwakiII; Mariliani Chicarelli da SilvaII; Neli PielarisiII; Vanessa Cristina VeltriniII; Rafael de Oliveira LazarinIII; Elen de Souza TolentinoIV
I Opiskelija Maringán valtionyliopistossa, Maringá-PR, Brasilia.
II DDS, MA, PhD, apulaisprofessori, hammaslääketieteen laitos, Maringá State University, Maringá-PR, Brasilia.
III DDS, MA hammaslääketieteen hakija, Maringá State University, Maringá-PR, Brasilia.
IV DDS, MA, PhD, apulaisprofessori, hammaslääketieteen laitos, Maringá State University, Maringá-PR, Brasilia.
Endereço para correspondência
ABSTRACT
41-vuotias valkoihoinen tupakoiva mieshenkilö esitteli punavalkoisen plakin vasemmanpuoleisella jugan limakalvolla, joka viittasi suun erytroleukoplakiaan (OEL). Biopsia, jota seurasi mikroskooppinen tutkimus, paljasti karsinooma in situ. Koska OEL:ää pidetään syövän esiastemuutoksena, jolla on suuri pahanlaatuisen muodonmuutoksen mahdollisuus, tämän tapauksen tarkoituksena oli keskustella tilan diagnosointiin ja sopivimman hoidon valintaan liittyvistä haasteista. Keskustelussa käsitellään muun muassa sitä, onko radikaalin vai konservatiivisemman hoitomuodon valinnalle asetettu raja ja kuinka tärkeää on käyttää menettelyä, joka mahdollistaa koko leesion mikroskooppisen tutkimisen. OEL:iin liittyvä Carcinoma in situ teki hoidon suunnittelusta vielä monimutkaisempaa tässä tapauksessa. Silpovan lähestymistavan välttämiseksi tehtiin useita poistoleikkauksia varmuusmarginaaleilla, ja potilasta ohjeistettiin olemaan tupakoimatta. Tiukassa 12 kuukauden seurannassa ei havaittu merkkejä OEL:n uusiutumisesta.
Descriptors: Erytroplasia; Leukoplakia; Primaarinen hoito.
JOHDANTO
Oraalinen erytroleukoplakia (OEL), jota joskus verrataan pilkulliseen tai nodulaariseen leukoplakiaan, on punavalkoinen plakki, johon liittyy suhteellisen suuri pahanlaatuisen transformaation riski.1 Tupakka ja alkoholi ovat merkittäviä riskitekijöitä, jotka liittyvät sen pahanlaatuiseen potentiaaliin.2,3
OEL:llä on suurempi pahanlaatuisen transformaation potentiaali kuin homogeenisella leukoplakialla,2-4 mikä voidaan osittain osoittaa histologisilla ja immunohistokemiallisilla tutkimuksilla ja kohorttitutkimuksilla. OEL:n pahanlaatuisen transformaation osuus on 18-47 %, kun se homogeenisen paksun suun leukoplakian (OL) kohdalla on noin 1-7 % ja granulaarisen tai verruciformisen OL:n kohdalla 4-15 %.5 Histologisesti OEL:n leesioille on ominaista epiteelimuutokset, joita ovat hyperkeratoosi, hyperplasia, atrofia, tietynasteinen epiteelidysplasia, karsinooma in situ tai pinnallisesti invasiivinen karsinooma. Lisäksi OEL-leesioilla on korkeammat mitoottiset ja apoptoottiset indeksit kuin homogeenisilla ja nodulaarisilla OL-leesioilla6.
Potentiaalisesti pahanlaatuisten sairauksien hoito voi olla haastavaa. Kliininen hoito koostuu riskitekijöiden poistamisesta,7 seurannasta,8 retinoidien,9 A-, C- ja E-vitamiinien, ketorolaakin, selloksibin, vihreän teen, fenretinidin ja lykopeenin käytöstä,10 sekä fotodynaamisesta hoidosta.5,11-14 Kirurginen hoito koostuu leesion poistosta, kryokirurgiasta ja laserablaatiosta.15
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli (1) raportoida kaulan limakalvolla esiintyvän OEL:n kliiniset ja histologiset yksityiskohdat ja (2) tarkastella kirjallisuutta OEL:n demografisista, kliinisistä ja histologisista piirteistä sekä sen ennusteesta ja hoidosta.
TAPAUSKERTOMUS
41-vuotias valkoihoinen tupakoiva mieshenkilö kävi Maringán valtionyliopiston suuhygieniaklinikalla Brasiliassa raportoimassa oireettomasta leesiosta vasemmalla puolella jugaalin limakalvolla, jonka syntyajankohta oli tuntematon. Suun sisäisessä tutkimuksessa havaittiin punainen plakki premolaarialueen lähellä ja valkoinen nodulaarinen plakki molaarialueen ympärillä (kuva 1).
Oletusdiagnoosi oli joko OEL tai okasolusyöpä. Biopsianäytteet otettiin posteriorisemmasta valkoisesta nodulaarisesta alueesta ja anteriorisemmasta punaisesta alueesta.
Histopatologinen tutkimus hematoksyliini- ja eosiinivärjäyksellä paljasti hyperkeratoosin ja atrofian, ja etummaisemmalla punaisella alueella todettiin fokaalinen karsinooma in situ, joka oli yhteensopiva OEL:n karsinooma in situ:n kanssa. Tutkimuksessa havaittiin myös hyperkeratoosia ja kohtalaista dysplasiaa takimmaisella valkoisella alueella, mikä vastaa OL-diagnoosia. Limakalvoa peittävässä kerrostuneessa levyepiteelissä oli vaihtelevan asteista orto- ja parakeratoosia, ja noin puolessa epiteelin paksuudesta esiintyi rihmamaisia soluja, joissa oli hyperkromatismia ja pleomorfismia. Pienemmällä alueella koko epiteelissä oli kuitenkin selvempiä dysplastisia piirteitä, mutta ei merkkejä infiltroivasta kuvioinnista (kuva 2A). Piirteet koostuivat epäjärjestyneestä ja muuttuneesta stratifikaatiosta, atrofian kanssa vuorottelevista pisaraprojektioista (kuvat 2A ja 2B), epätavallisesta nukleosytoplasmisesta suhteesta, hyperkromatismista, pleomorfiasta, solujen välisen adheesion häviämisestä ja harvinaisista mitoottisista luvuista (kuva 2C) sekä dyskeratoottisista fokaaleista (kuva 2D). Näiden alueiden alla olevassa sidekudoksessa oli voimakkaampia tulehduksellisia muutoksia.
Kliiniset ja mikroskooppiset piirteet olivat sopusoinnussa OEL-diagnoosin kanssa, johon liittyi fokaalinen carcinoma in situ. Tässä vaiheessa potilaalle annettiin perusteellinen selvitys hoitovaihtoehdoista: (1) hänet voitaisiin ohjata kaula- ja pääkirurgin vastaanotolle, joka todennäköisesti käyttäisi invasiivista lähestymistapaa riippumatta siitä, liittyisikö siihen sädehoitoa vai ei; (2) hän voisi saada avohoitoa suuhygieniaklinikalla konservatiivisemmalla lähestymistavalla, joka säilyttäisi sekä esteettiset että toiminnalliset näkökohdat. Potilas valitsi toisen vaihtoehdon ja allekirjoitti asianmukaisen tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (liite A).
Leesion laajan koon ja sen vuoksi, että yksi suuri poistoleikkaus voisi rajoittaa suun liikkeitä, kirurgiset toimenpiteet koostuivat kolmesta moninkertaisesta poistoleikkauksesta skalpellilla, jotka suoritettiin kahden kuukauden aikana 30 päivän välein kunkin toimenpiteen välillä. Koska punaisella alueella esiintyi karsinooma in situ, ensimmäisessä toimenpiteessä leikattiin koko alue sekä osa leesion valkoisesta alueesta käyttäen 5 mm:n turvamarginaalia (kuva 4). Lisäksi potilasta ohjeistettiin lopettamaan tupakointi.
Kliinisessä tutkimuksessa kuukauden kuluttua ensimmäisestä poistoleikkauksesta todettiin leukoplakiaan viittaava valkoinen plakki (kuva 4A). Tämän jälkeen tehtiin toinen poisto (kuva 4B), ja mikroskooppitutkimuksessa havaittiin diskreetti tai kohtalainen atypia (kuva 4C). Suun sisäisessä tutkimuksessa kaksi kuukautta ensimmäisen poistoleikkauksen jälkeen havaittiin pieni valkoinen plakki, joka sijaitsi vielä enemmän posteriorisesti kuin aiemmin (kuva 4D). Seuraavaksi tehtiin kolmas poistoleikkaus (kuva 4E), jossa havaittiin diskreetti atypia (kuva 4F). Sekä toinen että kolmas poisto tehtiin posteriorisemmalla molaarialueella käyttäen samaa 5 mm:n turvamarginaalia. Näiden kahden poistoleikkauksen kudokset olivat yhteensopivia leukoplakian kanssa ilman merkkejä pahanlaatuisesta transformaatiosta (Kuva 4C, Kuva 4F).
Potilas lopetti tupakoinnin ja on tiukassa seurannassa, ja häntä on seurattu viikoittain ensimmäisten kolmen kuukauden aikana, kuukausittain vuoden ajan ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein. Merkkejä uusiutumisesta ei havaittu 15 päivää kolmannen ja viimeisen poistoleikkauksen jälkeen, mikä vahvistettiin 12 kuukauden seurantakäynnillä (kuva 5).
KESKUSTELU
OEL:ia pidetään epähomogeenisena leukoplakiana, jossa on sekoittuneina valkoisia ja punaisia plakkeja, ja sen pahanlaatuisen muuntumisen vaara on suuri.2-4. Punaisilla tai erytroplakia-alueilla näyttää tapahtuvan todennäköisemmin dysplastisia muutoksia kuin valkoisilla hyperkeratoottisilla alueilla,7 kuten tässä tapauksessa havaittiin, ja punaisella alueella havaittiin eniten epätyypillisiä soluja. Yen ja muut (2008)16 havaitsivat, että betel quidin ja savukkeiden käytön seurauksena oli 42,2 prosentin riski sairastua leukoplakiaan ja 95,0 prosentin riski sairastua OEL:ään 20 vuoden seurannan jälkeen. Tämän tapauksen potilas oli polttanut noin kymmenen savuketta päivässä 20 vuoden ajan, ja alkuperäisessä biopsiassa todettiin OEL:ään liittyvä carcinoma in situ.
Koska OEL:n hoitomuodot ovat vaihtelevia, sopivan hoidon valinta voi olla haastavaa. Kun otetaan huomioon sen kehitysvaihe ja suuri pahanlaatuisuuspotentiaali, voidaan pohtia, pitäisikö hoidon olla joko konservatiivista vai invasiivista. Tarkistaaksemme käytetyimmät hoitomuodot tarkastelimme asiaa koskevaa kirjallisuutta. Lähteinä käytettiin Medline- ja Lilacs-tietokantoja, tekstien oli oltava englanninkielisiä, ja hakusanoina olivat oral AND nonhomogeneous OR no homogeneous AND leukoplakia OR erythroleukoplakia. Ei-homogeenista leukoplakiaa käytettiin, koska monet kirjoittajat pitävät sitä erytroleukoplakian synonyyminä. OEL:n hoidosta löydettiin kahdeksan tutkimusta,5,7,14,16-19 jotka julkaistiin vuosina 1987-2010. Yhteensä 226 tapauksesta 211 hoidettiin kliinisellä lähestymistavalla (fotodynaaminen hoito ja kliininen seuranta), ja 15 hoidettiin kirurgisella poistolla (taulukko 1).
Kliinisen lähestymistavan osalta fotodynaamista hoitoa (PDT) käytetään potentiaalisesti pahanlaatuisten sairauksien hoidossa, koska se ei ole invasiivinen, potilaat sietävät sitä hyvin, sitä voidaan käyttää toistuvasti ilman kumulatiivisia sivuvaikutuksia ja se johtaa vähäiseen arpien muodostumiseen. 5,11,13,14 Tämän tekniikan onnistuminen on kuitenkin ollut vaihtelevaa, seurantatulokset ovat epäjohdonmukaisia ja tauti uusiutuu.17 Taudin uusiutuminen PDT:n avulla voi vaihdella 21 %:n5 ja 29 %:n14 välillä.
Kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa 17 todettiin, että A-vitamiinilla ja beetakaroteenilla, joita molempia käytettiin yksinään, saatiin parempia tuloksia homogeenisissa leukoplakioissa ja pienemmissä leesioissa. Näin ollen joko A-vitamiinin tai beetakaroteenin käyttö oli tässä tapauksessa kyseenalaista leesion koon ja siihen liittyvän in situ -karsinooman vuoksi.
OEL:n perinteinen hoito koostuu sen täydellisestä poistosta,15,21,22 erityisesti leesioissa, joissa on vaikea dysplasia.21,22 Täydellinen poisto mahdollistaa koko leesion histologisen analyysin, joka voi paljastaa muutoksia, joita ei ole diagnosoitu preoperatiivisessa biopsiassa.8 Tietojemme mukaan pitkäaikaisissa tutkimuksissa ei ole vielä osoitettu, esiintyykö uusiutumista ei-kirurgisen hoidon jälkeen.20,23 Kahdessa kahdeksasta tarkastellusta tutkimuksesta OEL:n hoitoon käytettiin kirurgista poistoa8,19 , ja uusiutumisaste vaihteli 10,1 prosentista19 20 prosenttiin8 .
Tässä tutkimuksessa päädyttiin kirurgiseen lähestymistapaan, koska biopsia oli paljastanut alkuperäisen pahanlaatuisen muutoksen. Lisäksi leesion suuren koon vuoksi valittiin useita turvamarginaaleihin liittyviä poistoja, sillä suuri haava voi rajoittaa suun liikkeitä ja vaikeuttaa leikkauksen jälkeistä toipumista. Tämä vaihtoehto mahdollisti myös täydentävät mikroskooppiset tutkimukset, jotka paljastivat eriasteista atypiaa, mikä ohjasi hoitoa. Kirurgisten toimenpiteiden aikana kiinnitettiin erityistä huomiota siihen, ettei korvasylkirauhasen aukkoa peitetty, jotta vältettäisiin rauhasten surkastuminen ja lisäkomplikaatiot, kuten mukokele tai syljen virtauksen väheneminen. Haava suljettiin lähentämällä reunoja suoraan, mikä mahdollisti paranemisen ensimmäisellä tahdolla, eikä suun aukko pienentynyt merkittävästi.
Vedtofte ja muut (1987)8 toteavat, että poistoleikkausten aiheuttama limakalvovika voidaan korjata toisen aikomuksen avulla tai sulkea muilla tekniikoilla, kuten haavan reunojen suoralla lähentämisellä, paikallisen limakalvoläpän siirtämisellä, vapaalla limakalvosiirteellä ja vapaalla halkaistulla ihonsiirteellä. Tietojemme mukaan ei ole yhtään tutkimusta, jossa alloplastisia siirteitä käytettäisiin mahdollisesti pahanlaatuisiin leesioihin, joiden hoito voi aiheuttaa suuria vikoja. Vaikka siirteitä voidaan käyttää laajojen leikkausalueiden palauttamiseen, kuten useat kirjoittajat ovat kannattaneet8,24 , ne voivat infektoitua Candida sp:llä, supistua leikkauksen jälkeen, aiheuttaa epämuodostumia ja peittää alleen varhaisia merkkejä uusiutumisesta8.
Laser- ja kylmähoitoa voidaan käyttää yksin tai yhdessä perinteisten kirurgisten menetelmien kanssa OEL:n hoidossa. Cantarelli Morosolli ja muut (2006)7 raportoivat onnistuneesta tautitapauksesta, joka hoidettiin eksisiolla ja hiilidioksidilaserilla. Kohorttitutkimuksissa todettiin, että laserleikkauksella on tärkeä rooli mahdollisesti pahanlaatuisten leesioiden diagnosoinnissa ja hoidossa.10,18,25,26 Kylmäkirurgian käyttö, vaikka siitä onkin raportoitu kirjallisuudessa9 , jakaa laserablaation kanssa sen suuren haittapuolen, että koko leesiota ei saada histologista tutkimusta varten27,28 . Lisäksi kylmähoito aiheuttaa huomattavaa postoperatiivista kipua ja turvotusta, ja mahdollisesti pahanlaatuiset leesiot tuhoutuvat harvoin kokonaan.10
Vedtofte ym. (1987)8 havaitsivat, että kirurgisella poistolla hoidettujen premalignien leesioiden yleinen uusiutumisprosentti oli 20 %, ja ne diagnosoitiin usein ensimmäisen leikkauksen jälkeisen vuoden aikana. Suurin osa OEL:n uusiutumisista todettiin aiemmin hoidetun leesion lähialueilla. Erytroplakian uusiutumisprosentti oli 40 % ja verrokkileukoplakian 55,6 %. Leukoplakia ei uusiutunut. Kaksi OEL-tapausta muuttui karsinoomaksi, samoin kuin yksi verrucous-leukoplakia. Mahdollisesti pahanlaatuisten leesioiden uusiutumat olivat usein poistetun leesion vieressä, mahdollisesti siksi, että 3-5 mm:n turvamarginaali ei poistanut koko patologisesti muuttunutta kudosta. Kirjoittajat pitävät kirurgista poistoa mahdollisesti pahanlaatuisten leesioiden tyydyttävänä hoitona ja korostavat, että on tärkeää käyttää tekniikkaa, joka mahdollistaa koko leesion histologisen tutkimuksen.
Vaikeudet leesion tarkan marginaalin määrittämisessä ovat erityisen yleisiä erytroplakiassa tai OEL:ssä,8 mikä saattaa selittää näiden leesioiden korkean uusiutumisasteen. Jotta vältettäisiin patologisten kudosten jättäminen leikkausalueelle ja minimoitaisiin uusiutumisriski, tässä tutkimuksessa päädyttiin moninkertaiseen poistoon. Suun liikkeet ovat normaalit, eikä merkkejä uusiutumisesta ole havaittavissa. Lisäksi uusiutumisen ja pahanlaatuisen muodonmuutoksen riski pienenee, kun riskitekijät, kuten tupakan ja alkoholin käytön lopettaminen, poistetaan. Potilasta ohjeistettiin lopettamaan tupakointi, ja hän lopetti tupakoinnin ja on tällä hetkellä tiukassa seurannassa.
Tässä tapausselostuksessa ehdotettiin konservatiivista tapaa OEL:n kirurgiseen hoitoon. Vaikka kyseessä on edelleen kirurginen toimenpide, se on minimaalisesti invasiivinen verrattuna perinteisiin lähestymistapoihin, joita sekä pään ja kaulan kirurgit että onkologit käyttävät. Niiden tyypillinen lähestymistapa koostuu radikaalimmista ja laajemmista leikkauksista, jotka yleensä johtavat silpomiseen ja sekä esteettisen ulkonäön että toiminnan heikkenemiseen. Päätös radikaalin vai konservatiivisemman lähestymistavan omaksumisesta on vaikea tehdä, sillä tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa ei ole löydetty yhtenäistä protokollaa tällaisten tapausten käsittelyyn. Käsiteltävänä olevan tapauksen kaltaisten tapausten hoidon valinta edellyttää yksilöllisten olosuhteiden huolellista arviointia, jossa otetaan huomioon soluatypian aste, vaurion sijainti ja pääsy vaurioon sekä sen koko. Uskomme, että periaatteessa näitä leesioita ei pitäisi hoitaa pahanlaatuisina, jolloin voimme välttää rutiininomaisia laajoja resektioita ja liitännäishoitoja, kuten sädehoitoa. Lisäksi mielestämme on pidettävä mielessä, että carcinoma in situ ei ole invasiivinen. Sen kirurginen poistaminen yhdessä riskitekijöiden, kuten tupakan, lopettamisen ja jatkuvan seurannan kanssa voi johtaa onnistuneeseen hoitoon. Lisäksi useat leikkaukset mahdollistivat useat mikroskooppiset tutkimukset, mikä antoi potilaalle rauhoittavammat näkymät ja varmuuden siitä, että alueella ei ollut pahanlaatuisia soluja.
REFERÊNCIAS
1. Küffer R, Lombardi T. Suun limakalvon premalignit leesiot. Keskustelua suun sisäisen epiteelin neoplasian (OIN) paikasta. Oral Oncol. 2002;38:125-30.
2. Van der Waal I. Suun ja nielun limakalvon potentiaalisesti pahanlaatuiset sairaudet; terminologia, luokittelu ja nykyiset hoitokäsitykset. Oral Oncol. 2009;45:317-23.
3. Van der Waal I. Suun ja nielun limakalvon potentiaalisesti pahanlaatuiset sairaudet; nykyiset hoitokäsitteet. Oral Oncol. 2010;46423-5.
4. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J Oral Pathol Med. 2007;36:575-80.
5. Yu CH, Lin HP, Chen HM, Yang H, Wang YP, Chiang CP. Vertailu suun erytroleukoplakian kliinisistä tuloksista, joita hoidetaan fotodynaamisella hoidolla joko valoa emittoivalla diodilla tai laservalolla. Lasers Surg Med. 2009;41:628- 33.
6. Kövesi G, Szende B. Apoptoosin ja mitoosi-indeksin, p53:n ja Ki67:n ilmentymisen muutokset erityyppisissä suun leukoplakioissa. Oncology. 2003;65:331-6.
7. Cantarelli Morosolli AR, Schubert MM, Niccoli- Filho W. Alahuulen erytroleukoplakian kirurginen hoito hiilidioksidilasersäteilyllä. Lasers Med Sci. 2006;21:181-4.
8. Vedtofte P, Holmstrup P, Hjørting-Hansen E, Pindborg JJ. Suun limakalvon premalignien leesioiden kirurginen hoito. Int J Oral Maxillofac Surg. 1987;16:656-64.
10. Thomson P. Oral Precancer – Diagnosis and Management of Potentially Malignant Disorders. Hoboken: Wiley-Blackwell: 2012; s. 107-136.
11. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Syövän fotodynaaminen hoito. Nat Rev Cancer. 2003;3:380-7.
12. Lee MR, Ryman W. Queyratin erytroplasia hoidettuna paikallisella metyyliaminolevulinaatin fotodynaamisella hoidolla. Australas J Dermatol. 2005;46:196-8.
13. Chen HM, Yu CH, Tsai T, Hsu YH, Kuo RC, Chiang CP. Ajankohtainen 5-aminolevuliinihappovälitteinen fotodynaaminen hoito suun verrucous hyperplasiaan, suun leukoplakiaan ja suun erytroleukoplakiaan. Photodiagn Photodyn Ther. 2007;4:44-52.
14. Lin HP, Chen HM, Yu CH, Yang H, Wang YP, Chiang CP. Paikallinen fotodynaaminen hoito on erittäin tehokas suun verrucus hyperplasian ja suun erytroleukoplakian hoidossa. J Oral Pathol Med. 2010;39:624-30.
15. Reichart PA, Philipsen P. Suun erytroplakia: katsaus. Oral Oncol. 2005; 41:551-61.
16. Yen AM, Chen SC, Chang SH, Chen TH. Betel quidin ja savukkeen vaikutus suun premaligniteetin monivaiheiseen etenemiseen. J Oral Pathol Med. 2008;37: 417-22.
17. Sankaranarayanan R, Mathew B, Varghese C, Sudhakaran PR, Menon V, Jayadeep A, Nair MK, Mathews C, Mahalingam TR, Balaram P, Nair PP. Suun leukoplakian kemopreventio A-vitamiinilla ja beetakaroteenilla: arviointi. Oral Oncol 1997; 33: 231-6.
18. Schoelch ML, Sekandari N, Regezi JA, Silverman S Jr. Suun leukoplakioiden laserhoito: 70 potilaan seurantatutkimus. Laryngoscope 1999; 109: 949-53.
19. Pandey M, Thomas G, Somanathan T, Sankaranarayanan R, Abraham EK, Jacob BJ, Mathew B. Evaluation of surgical excision of nonhomogeneous oral leukoplakia in a screening intervention trial, Kerala, India. Oral Oncol. 2001;37:103-9.
20. Spinola Ribeiro A, Ribeiro Salles P, da Silva TA, Alves Mesquita R. A Review of the nonsurgical treatment of oral leukoplakia. Int J Dent 2010; Article ID 186018, 10 pages, 2010. doi:10.1155/2010/186018.
21. Marley JJ, Cowan CG, Lamey PJ, Linden GJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. Mahdollisesti pahanlaatuisten suun limakalvomuutosten hoito konsultoivien brittiläisten suu- ja leukakirurgien toimesta. Br J Oral Maxillofac Surg. 1996;34:28-36.
22. Marley JJ, Linden GJ, Cowan CG, Lamey PJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KAAS, Scully C. A comparison of the management of potentially malignant oral mucosa lesions by oral medicine practitioners and oral and maxillofacial surgeons in the UK. J Oral Pathol Med. 1998;27: 489-95.
23. Lodi G, Sardella A, Bez C, Demarosi F, Carrasi A. Intervations for treatings oral leukoplakia. Cochrane Database Syst Ver. 2006;4:CD001929.
24. Frame JW, Das Gupta AR, Dalton GA, Evans EH. Hiilidioksidilaserin käyttö suun limakalvon premalignien leesioiden hoidossa. J Laryngol Otol. 1984;98:1251-60.
25. Stocker J, Thomson PJ, Hamadah O. Laserkirurgia suun onkologiassa – Newcastlen kokemus. The Surgeon 2005; Suppl 3: S32-33.
26. Hamadah O, Thomson PJ. Suun syövän esiasteen hiilidioksidilaserhoitoon vaikuttavat tekijät: potilaskohorttitutkimus. Lasers Surg Med 2009; 41: 17-25.
28. Sako K, Marchetta FC, Hayes RL Intraoraalisen leukoplakian kylmähoito. Am. J. Surg. 1972:124:482-4.