PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET
Seuraavia haittavaikutuksia käsitellään tarkemmin muualla pakkausselosteessa:
- Sydämen vajaatoiminta
- Pääasialliset haitalliset sydän- ja verisuonitapahtumat
- Ödeema
- Painonnousu
- Maksavaikutukset
- Makulaarinen ödeema
- .
- Murtumat
- Hematologiset vaikutukset
- Ovul ati on
Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset
Koska kliiniset tutkimukset tehdään laajasti vaihtelevissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja määriä.
Aikuiset
Kliinisissä tutkimuksissa noin 9 900 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta on hoidettu AVANDIAlla.
Lyhytaikaiset tutkimukset AVANDIAsta monoterapiana ja yhdessä muiden hypoglykeemisten aineiden kanssa: Taulukossa 3 esitetään AVANDIAn monoterapiana tehdyissä lyhytaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitujen haittatapahtumien esiintyvyys ja tyypit.
Taulukko 3: Potilaiden raportoimat haittavaikutukset (≥5 % missä tahansa hoitoryhmässä) AVANDIAlla monoterapiana tehdyissä lyhytaikaisissa kliinisissä kaksoissokkotutkimuksissa
Kaiken kaikkiaan haittatapahtumatyypit, jotka raportoitiin kausaalisuuteen katsomatta silloin, kun AVANDIAa käytettiin yhdistelmänä sulfonyyliurean taimetformiinin kanssa, olivat samankaltaisia kuin monoterapian aikana AVANDIAlla.
Anemiaa ja turvotusta raportoitiin yleensä useammin suuremmilla annoksilla, ja ne olivat yleensä lieviä tai keskivaikeita eivätkä yleensä edellyttäneet AVANDIA-hoidon keskeyttämistä.
Kaksoissokkotutkimuksissa anemiaa raportoitiin 1,9 %:lla potilaista, jotka saivat AVANDIAa monoterapiana, verrattuna 0,7 %:iin lumelääkettä saaneilla potilailla, 0,6 %:iin sulfonyyliureaa saaneilla potilailla ja 2,2 %:iin metformiinia saaneilla. Anemiaa raportoitiin enemmän potilailla, joita hoidettiin AVANDIAn ja metformiinin yhdistelmällä (7,1 %) ja AVANDIAn ja sulfonyyliurean sekä metformiinin yhdistelmällä (6,7 %) verrattuna monoterapiaan AVANDIAlla tai sulfonyyliurean kanssa (2,3 %). Metformiiniyhdistelmää koskeviin kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden alhaisemmat hemoglobiini/hematokriittiarvot ennen hoitoa ovat saattaneet vaikuttaa siihen, että anemiaa raportoitiin näissä tutkimuksissa enemmän.
Kliinisissä tutkimuksissa turvotusta raportoitiin 4,8 %:lla potilaista, jotka saivat AVANDIAa monoterapiana, verrattuna 1,3 %:iin lumelääkettä saaneilla potilailla, 1,0 %:iin sulfonyyliureaa saaneilla potilailla ja 2,2 %:iin metformiinia saaneilla. Turvotusta raportoitiin enemmän AVANDIA 8 mg:n sulfonyyliureayhdistelmillä (12,4 %) kuin muilla yhdistelmillä, lukuun ottamatta insuliinia. Turvotusta raportoitiin 14,7 %:lla AVANDIAa saaneista potilaista insuliiniyhdistelmätutkimuksissa verrattuna 5,4 %:iin pelkkää insuliinia saaneista potilaista. Sydämen vajaatoiminnan puhkeamista tai pahenemista raportoitiin 1 %:lla pelkän insuliinin osalta ja 2 %:lla (4 mg) ja 3 %:lla (8 mg) insuliinin ja AVANDIAn yhdistelmähoidon yhteydessä.
Sulfonyyliureoiden kanssa tehdyissä kontrolloiduissa yhdistelmähoitotutkimuksissa raportoitiin lieviä tai keskivaikeita hypoglykemiaoireita, jotka näyttäisivät olevan annosriippuvaisia. Vain harvat potilaat vetäytyivät hypoglykemian vuoksi ( < 1 %)ja vain harvoja hypoglykemiajaksoja pidettiin vakavina ( < 1 %).Hypoglykemia oli yleisimmin raportoitu haittatapahtuma kiinteäannoksisen insuliinin yhdistelmäkokeissa, vaikka vain harvat potilaat vetäytyivät hypoglykemian vuoksi (4 potilasta 408:sta, kun hoidossa käytettiin AVANDIAa yhdessä insuliinin kanssa, ja 1 potilas 203:sta, kun hoidossa käytettiin insuliinia yksinään). Hypoglykemiaa, joka vahvistettiin kapillaariveren glukoosipitoisuutena ≤ 50 mg/dl, esiintyi 6 %:lla pelkällä insuliinilla ja 12 %:lla (4 mg) ja 14 %:lla (8 mg) AVANDIAn kanssa yhdistetyllä insuliinilla.
Avandian pitkäaikainen tutkimus monoterapiana: Neljästä kuuteen vuotta kestäneessä tutkimuksessa (ADOPT) verrattiin AVANDIAn (n = 1 456), glyburidin (n = 1 441) ja metformiinin (n = 1 454) käyttöä monoterapiana hiljattain diagnosoidun tyypin 2 diabeteksen saaneilla potilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu diabeteslääkkeillä. Taulukossa 4 esitetään haittavaikutukset ottamatta huomioon syy-yhteyttä; luvut on ilmaistu 100 potilasvuoden (PY) altistusta kohti, jotta voidaan ottaa huomioon erot altistumisessa tutkimuslääkkeelle kolmen hoitoryhmän välillä.
ADOPT-ohjelmassa murtumia raportoitiin useammalla AVANDIA-hoitoa saaneella naisella (9,3 %:lla, 2,7/100 potilasvuotta) kuin glyburidilla (3,5 %:lla, 1,3/100 potilasvuotta) tai metformiinilla (5,1 %:lla, 1,5/100 potilasvuotta). Suurin osa rosiglitatsonia saaneiden naisten murtumista raportoitiin olkavarresta, kädestä ja jalasta. Murtumien havaittu ilmaantuvuus naispotilailla oli samankaltainen kaikissa kolmessa hoitoryhmässä.
Taulukko 4: Hoidon aikaiset haittavaikutukset missä tahansa hoitoryhmässä, jotka raportoitiin AVANDIAa monoterapiana käyttävässä 4-6-vuotisessa kliinisessä tutkimuksessa (ADOPT)
Avandian pitkäaikainen tutkimus AVANDIAa yhdistelmähoitona (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) oli monikeskuksinen, satunnaistettu, avoin, ei-vertaisuustutkimus, johon osallistui tyypin 2 diabetesta sairastavia henkilöitä, joiden diabetes oli riittämättömästi hallinnassa enimmäisannoksilla metformiinia tai sulfonyyliureaa (glyburidi, gliclazide, orglimepiride), jossa verrattiin AVANDIAa ja metformiinia tai sulfonyyliureaa saaneiden potilaiden välistä aikaa, joka kului sydän- ja verisuonitautikuoleman tai sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman sairaalahoidon yhdistettyyn päätetapahtumaan pääsemiseen. Tutkimukseen osallistui potilaita, joiden metformiini- tai sulfonyyliurea-monoterapia oli epäonnistunut; ne, joiden metformiinihoito oli epäonnistunut (n = 2 222), satunnaistettiin saamaan joko AVANDIAa lisähoitona (n = 1 117) tai sulfonyyliureaa lisähoitona (n = 1 105), ja ne, joiden sulfonyyliureahoito oli epäonnistunut (n = 2225), satunnaistettiin saamaan joko AVANDIAa lisähoitona (n = 1103) tai metformiiniä lisähoitona (n = 1 122). Potilaita hoidettiin siten, että HbA1c-tavoite oli ≤ 7 % koko tutkimuksen ajan.
Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden keski-ikä oli 58 vuotta, 52 % oli miehiä ja keskimääräinen seuranta-aika oli 5,5 vuotta. AVANDIA osoitti, että se ei ollut huonompi kuin aktiivinen kontrolli ensisijaisen päätetapahtuman eli sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman sairaalahoidon tai sydän- ja verisuonitautikuoleman osalta (HR 0,99, 95 % CI:0,85-1,16). Ryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja toissijaisissa päätetapahtumissa lukuun ottamatta sydämen vajaatoimintaa (ks. taulukko 5). Sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys oli merkittävästi suurempi AVANDIAa saaneilla potilailla.
Taulukko 5: Kardiovaskulaariset (CV) tulokset RECORD-tutkimuksessa
Luumurtumien esiintyvyys oli lisääntynyt potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan AVANDIAa metformiinin tai sulfonyyliurean lisäksi, verrattuna potilaisiin, jotka satunnaistettiin saamaan metformiinia ja sulfonyyliureaa (8,3 % vs. 5,3 %) . Suurin osa murtumista raportoitiin yläraajoissa ja distaalisissa alaraajoissa. Murtumariski näytti olevan suurempi naisilla suhteessa kontrolliryhmään (11,5 % vs. 6,3 %) kuin miehillä suhteessa kontrolliryhmään (5,3 % vs. 4,3 %). Tarvitaan lisätietoja sen selvittämiseksi, onko murtumariski miehillä suurentunut pidemmän seuranta-ajan jälkeen.
Pediatria
AVANDIAn turvallisuutta on arvioitu yhdessä aktiivisessa, kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui tyypin 2 diabetesta sairastavia lapsipotilaita ja jossa 99:lle annettiin AVANDIAa ja 101:lle metformiinia. Yleisimmät haittavaikutukset (>10 %) ilman syy-yhteyttä joko AVANDIAn tai metformiinin kohdalla olivat päänsärky (17 % verrattuna 14 %:iin), pahoinvointi (4 % verrattuna 11 %:iin), nenänielutulehdus (3 % verrattuna 12 %:iin) ja ripuli (1 % verrattuna 13 %:iin). Tässä tutkimuksessa raportoitiin yksi diabeettisen ketoasidoosin tapaus metformiiniryhmässä. Lisäksi rosiglitatsoniryhmässä oli 3 potilasta, joiden FPG oli noin 300 mg/dl, ketonuria 2+ ja anionivaje koholla.
Laboratoriokokeiden poikkeavuudet
Hematologiset
Keskimääräisen hemoglobiinin ja hematokriitin laskua esiintyi AVANDIA-hoitoa saaneilla aikuispotilailla adoosiin liittyvällä tavalla (keskimääräiset laskut yksittäisissä tutkimuksissa jopa 1,0 g/dl hemoglobiinia ja jopa 3,3 % hematokriittia). Muutokset tapahtuivat pääasiassa 3 ensimmäisen kuukauden aikana AVANDIA-hoidon aloittamisen jälkeen tai AVANDIA-annoksen suurentamisen jälkeen. Laskujen kesto ja suuruus olivat samankaltaisia potilailla, joita hoidettiin AVANDIAn ja muiden hypoglykemialääkkeiden yhdistelmähoidolla tai monoterapiana AVANDIAlla. Hoitoa edeltävät hemoglobiini- ja hematokriittiarvot olivat alhaisemmat metformiiniyhdistelmätutkimusten potilailla, mikä saattoi osaltaan vaikuttaa siihen, että anemiaa raportoitiin useammin. Yhdessä pediatrisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa ilmoitettiin hemoglobiinin ja hematokriitin laskua (keskimääräinen lasku 0,29 g/dl ja 0,95 %). Myös AVANDIA-hoitoa saaneilla lapsipotilailla on raportoitu pieniä hemoglobiinin ja hematokriitin laskuja. Valkosolujen määrä väheni myös hieman AVANDIAa saaneilla aikuispotilailla. Hematologisten parametrien väheneminen saattaa liittyä AVANDIA-hoidon yhteydessä havaittuun plasmatilavuuden lisääntymiseen.
Lipidit
Aikuisilla AVANDIA-hoidon jälkeen on havaittu muutoksia seerumin lipideissä. Seerumin lipidiparametrien pieniä muutoksia raportoitiin lapsilla, joita hoidettiin AVANDIAlla 24 viikon ajan.
Serumin transaminaasitasot
Hyväksyntää edeltäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 4598 AVANDIAlla hoidettua potilasta (3600 potilasvuotta altistusta), ja pitkäaikaisessa 4- 6-vuotta kestäneessä pitkäaikaiskokeessa, johon osallistui 1456 AVANDIAlla hoidettua potilasta (4954 potilasvuotta altistusta), ei ollut viitteitä lääkeaineen aiheuttamasta hepatotoksisuudesta.
Hyväksyntää edeltävissä kontrolloiduissa tutkimuksissa AVANDIAa saaneista potilaista 0,2 %:lla ALT-arvo nousi >3-kertaiseksi normaalin ylärajaan verrattuna 0,2 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,5 %:iin aktiivisista vertailuaineista. AVANDIAlla hoidettujen potilaiden ALT-nousut olivat palautuvia. Hyperbilirubinemiaa todettiin 0,3 %:lla AVANDIA-hoitoa saaneista potilaista verrattuna 0,9 %:iin lumelääkettä saaneilla potilailla ja 1 %:iin aktiivisia vertailuaineita saaneilla potilailla. Ennen hyväksyntää tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut yhtään maksan vajaatoimintaan johtanutta idiosynkraattista lääkereaktiota.
Record-tutkimuksessa potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan AVANDIAa metformiinin tai sulfonyyliurean lisäksi (10 849 potilasvuotta altistusta) ja tometformiinia ja sulfonyyliureaa (10 209 potilasvuotta altistusta), ALT:n nousu ≥3-kertaiseksi normaalin ylärajaan oli noin 0.2 ja 0,3/100 potilasvuotta altistusta kohden.
Kokemukset markkinoille tulon jälkeen
Kliinisissä tutkimuksissa raportoitujen haittavaikutusten lisäksi alla kuvatut tapahtumat on havaittu AVANDIAn hyväksynnän jälkeisen käytön aikana. Koska nämä tapahtumat on raportoitu vapaaehtoisesti tuntemattoman kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei voida luotettavasti arvioida eikä syy-yhteyttä lääkealtistukseen voida aina osoittaa.
Tiatsolidiinidionihoitoa saavilla potilailla on esiintynyt vakavia haittavaikutuksia, joilla on tai ei ole ollut kuolemaan johtava lopputulos ja jotka ovat mahdollisesti liittyneet volyymin paisumiseen (esim, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, keuhkoödeema ja keuhkopussinesteet) on raportoitu.
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen AVANDIAn yhteydessä on raportoitu maksatulehdusta, maksan entsyymien kohoamista kolmeen tai useampaan kertaan normaalin ylärajan yläpuolelle ja maksan vajaatoimintaa kohtalokkaalla tai kohtalokkaalla lopputuloksella ja ilman sitäkin, vaikkakaan kausaalisuutta ei ole osoitettu.
Avandiasta on markkinoille tulon jälkeen raportoitu ihottumaa, kutinaa, nokkosihottumaa, angioedeemaa, anafylaktista reaktiota, Stevens-Johnsonsyndroomaa .
Lue koko FDA:n lääkemääräysohjeet Avandialle (rosiglitatsonimaleaatti)
.