Introduction
Ulcerative colitis (UC) on tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) alaluokka, joka aiheuttaa peräsuolen verenvuotoa, ripulia, vatsakipua, tenesmusta ja kuumetta.1,2,2 Yleisimmin sitä esiintyy 15-30-vuotiailla, mutta sitä voi esiintyä kaikissa ikäryhmissä ja molemmilla sukupuolilla.3 UC:n etiologia ja patofysiologia ovat edelleen epäselviä, ja ne riippuvat useista tekijöistä, kuten ympäristötekijöistä, geneettisistä tekijöistä, reaktiivisista happilajeista ja ruoansulatuskanavan infektioista.4
Mesalatsiinivalmisteet (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) ovat valintalääke haavaista paksusuolentulehdusta sairastavien potilaiden remissioon ja sen ylläpitoon.5 Kalsinoidun paksusuolitulehduksen nykyisessä hoidossa mesalatsiinin viivästetysti vapautuvilla valmisteilla käytetään pH-herkkiä polymeerejä, jotka liukenevat tietyssä pH:ssa.6 Asacol on sulfa-vapaa, viivästetysti vapautuva mesalatsiinivalmiste, joka koostuu 5-aminosalisyylihappoa (5-ASA) sisältävästä ytimestä, jonka sisällä on akryylihartsipinnoite (Eudragit-S). Päällysteen liukeneminen tapahtuu pH 7:ssä tai sen yläpuolella, yleensä distaalisessa ohutsuolessa ja paksusuolessa.7
Aktiivista UC:tä sairastavilla potilailla paksusuolen sisäinen pH-arvo voi laskea happamiin pH-arvoihin, jolloin pH-riippuvaisesti vapautuvien tablettien liukeneminen voi olla epätäydellistä ja niiden teho heikentyä.2,8 Alhainen imeytyminen ja mesalamiinin vastustuskyky UC-potilailla liittyvät viisinkertaiseen paksusuolen syövän riskin kasvuun ja heikentyneeseen elämänlaatuun.4,9,9 Näin ollen on tarpeen etsiä tehokkaita rinnakkaishoitoja 5-ASA:n vapautumisen lisäämiseksi UC-potilailla, jotka erittävät ehjiä Asacol-tabletteja ulosteeseen.
Viime aikoina on raportoitu, että mesalamiinin ja omepratsolin yhdistelmä protonipumpun estäjänä (PPI) kiihdyttää limakalvon paranemista UC-potilailla.10 Pantopratsoli kuuluu myös protonipumpun estäjien perheeseen, jotka estävät H + – K + – ATP-entsyymin toimintaa estääkseen mahahapon erityksen ja nostaakseen mahahapon pH:ta merkittävästi. FDA on hyväksynyt sen reseptilääkkeeksi, ja sitä käytetään laajalti gastroesofageaalisen refluksitaudin ja mahahaavan hoitoon.11
Edelliseen viitaten ensimmäistä kertaa tehdyn pilottitutkimuksemme päätavoitteena oli arvioida pantopratsolin ja Asacolin yhdistelmän mahdollista tehoa oireiden hoidossa UC-potilailla, jotka erittävät ehjiä Asacol-tabletteja ulosteeseen.
Materiaalit ja menetelmät
Tämä kliininen koetutkimus toteutettiin Imam Rezan sairaalaan (Kermanshahin lääketieteellisen tiedeyliopiston yhteydessä oleva lähetekeskus), Kermanshahissa, Iranin länsiosassa sijaitsevaan Imam Rezan sairaalaan (Kermanshah University of Medical Sciences -yliopistoon kuuluva lähetekeskus), Kermanshahiin, maaliskuusta 2017 joulukuuhun 2017, lähetetyillä potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea UC. Sisäänottokriteerit olivat lievä tai keskivaikea UC:n varma diagnoosi ja Mayo-pisteet 4-10 ilmoittautumisen yhteydessä, ehjien Asacol-tablettien esiintyminen ulosteessa ja ikä 18-60 vuotta. Poissulkukriteerit olivat verenpainelääkkeiden käyttö, taustalla olevat systeemisairaudet, raskaus, Asacolin haittavaikutukset ja potilaat, joilla oli vaikea UC (Mayo-pisteet >10). Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen suostumuksen ennen tutkimusta, ja Kermanshahin yliopiston lääketieteellisten tieteiden eettinen komitea hyväksyi protokollan (IRCT201701012227761N3).
Perustuen aiempaan tutkimukseen, jonka mukaan kohonnut PH-arvo 1-7 saattoi lisätä 5-ASA:n vapautumista Asacol-tableteista 70 %:sta 100 %:iin,12 95 %:n luotettavuustasolla ja 90 %:n teholla tarvittava vähimmäisnäytekoko oli 25 koehenkilöä, joka nostettiin 30:een pudonneiden henkilöiden huomioon ottamiseksi.
Tutkimukseen osallistujat olivat saaneet kliinisten, histologisten, röntgenkuvauksellisten ja paksusuolen katkaisukriteereiden perusteella todellisen diagnoosin, eli ulseratiivisen paksusuolen taudin. Potilaiden ulosteessa oli aiemmin ollut ehjiä Asacol-tabletteja. Osallistujat saivat kahden viikon kuurin, jossa he saivat suun kautta Asacolia (0,4-0,8 g/d) kolme kertaa vuorokaudessa sekä pantopratsolia 40 g/d kerran vuorokaudessa. Potilaiden demografiset ominaisuudet kerättiin haastattelujen avulla. Lisäksi painoindeksi (BMI) laskettiin jakamalla kehon paino (kilogrammoina) pituuden neliöllä (metreinä). Kaikkia potilaita pyydettiin kirjaamaan ulostamistiheys, näkyvä veri ja ulosteessa olevat ehjät Asacol-tabletit.
Tilastollinen analyysi tehtiin SPSS-ohjelmistolla v.16. Jatkuville muuttujille laskettiin keskiarvo ja keskihajonta. Kategoriset muuttujat ilmaistaan frekvensseinä ja prosenttiosuuksina. Jatkuvien muuttujien vertailemiseksi potilailla ennen pantopratsolihoitoa ja sen jälkeen käytettiin Wilcoxonin testiä ja kategoristen muuttujien väliset vertailut tehtiin McNemarin testillä. P-arvoa < 0,005 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.
Tulokset
30 potilaasta 11 (36,7 %) oli miehiä ja 19 (63,3 %) naisia. Osallistujat olivat 18-59-vuotiaita, ja keski-ikä oli 40,9±11,04 vuotta. Potilaiden BMI vaihteli välillä 19,48-29,34 (keskiarvo ± sd; 25,46 ± 2,55). BMI:n ollessa välillä 18,5-24,9 ja yli 25 katsotaan terveeksi ja lihavaksi tai ylipainoiseksi. Ulostamistiheydessä oli merkittävä ero ennen ja jälkeen pantopratsolihoidon (keskiarvo ± sd, 6,06 ± 1,04 vs. 1,5 ± 0,5; P<0,001). Pantopratsolin samanaikainen anto vähensi näkyvän veren määrää ulosteessa merkitsevästi (100 %; P<0,001). Ulostamistiheydessä (päivittäisten ulosteiden määrä) oli merkitsevä ero ennen ja jälkeen pantopratsolihoidon (keskiarvo ± sd, 6,06 ± 1,04 vs. 1,5 ± 0,5; P<0,001). Pantopratsolin antaminen vähensi myös tilastollisesti näkyvän veren määrää ulosteessa (100 %; P<0,001). Ulostetiheydessä oli merkittävä ero ennen ja jälkeen pantopratsolihoidon UC-potilailla, joilla oli normaali BMI, sekä lihavilla tai ylipainoisilla henkilöillä, keskiarvo ± sd, 6 ± 1,11 vs. 1,66 ± 0,5 ja 6,09 ± 1,04 vs. 1,42 ± 0,5, vastaavasti. Yksikään potilaista ei ilmoittanut, että heidän ulosteessaan olisi ollut ehjiä Asacol-tabletteja pantopratsolihoidon jälkeen. Taulukossa 1 on yhteenveto 30 UC-potilaan demografisista ja kliinisistä ominaisuuksista ennen ja jälkeen pantopratsolihoidon.
 |
Taulukko 1 Kolmenkymmenen UC-potilaan demografiset ja kliiniset ominaisuudet pantopratsolihoidon jälkeen |
Keskustelu
PohjoisAmerikassa UC:ta sairastaa yli 1,5 miljoonaa ihmistä ja Euroopassa yli 2 miljoonaa. Iranissa havaittiin noin 4,98-7,71 uutta UC-tapausta 100 000 asukasta kohti vuosina 1990-2016.13-15 Tutkimuksessamme potilaiden kliinisten ominaisuuksien osalta pantopratsolin antaminen liittyi peräsuolen verenvuodon, ulostetiheyden ja yleisen hyvinvoinnin paranemiseen. Nämä tulokset puoltavat Asacolin ja pantopratsolin yhdistelmän oletettuja suojaavia vaikutuksia UC-potilaiden oireisiin. In vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että PPI:llä on anti-inflammatorisia, antioksidatiivisia ja antimutageenisia vaikutuksia sekä syöpää ehkäisevä rooli koliitin aiheuttamaa karsinogeneesiä vastaan.16,17 Pantopratsolin terapeuttinen teho ei kuitenkaan välttämättä johdu pelkästään sen anti-inflammatorisista ominaisuuksista.
Mesalatsiinivalmisteet ovat UC:n hoidon ensisijainen lääke. Ne vapautuvat emäksisessä pH:ssa, jolloin 5-aminosalisyylihappo kulkeutuu paksusuoleen.18 Paksusuolelle kohdennettujen lääkeannostelujärjestelmien etuina ovat niiden lähes normaali pH ja pidempi kulkeutumisaika.19 Vaikka pH paksusuolen luumenissa vaihtelee kuitenkin pH:sta 6,8:sta 7,2:een (proksimaalisesta paksusuolen distaaliseen luumeniin), aktiivisilla UC-potilailla pH voi vaihdella merkittävästi pH:sta 5,5:stä aina pH:sta 2,3:een asti.20 Raimundo ym. ovat raportoineet, että paksusuolen luumenin pH:n on todettu laskevan alle 4,7:ään UC-potilailla.21 Tuoreessa tutkimuksessa Fallingborg ja muut raportoivat paksusuolen luminaalisen pH:n laskeneen (välillä pH 2,3-3,4) kolmella kuudesta aktiivista haavaista paksusuolen tulehdusta sairastavasta potilaasta22 .
Abinusawan ym. tutkimuksessa Asacol-valmisteista ei vapautunut 5-ASA:ta pH:n ollessa 6,0, mutta pH:n ollessa 6,8 havaittiin 5-ASA:n täydellinen vapautuminen Asacol MR- ja Asacol HD -valmisteista 4 tunnin ja 2 tunnin kuluttua.23 pH:n muutokset voivat siis vaikuttaa yhdisteiden vapautumiseen pH-arvosta riippuvaisista vapautumispäällysteistä, mikä voi johtaa siihen, että Asacol kulkeutuu uloskäymisessä ehjänä ulosteeseen. Paksusuolen happamoituminen UC:ssa johtuu osittain limakalvon vähentyneestä bikarbonaatin erityksestä, lisääntyneestä limakalvon, bakteerien laktaattituotannosta, heikentyneestä imeytymisestä ja lyhytketjuisten rasvahappojen aineenvaihdunnasta.8. 8 Koska paksusuolen lumenaalinen pH on alentunut UC-potilailla, on siis tarpeen etsiä tehokkaita rinnakkaishoitoja 5-ASA:n vapautumisen lisäämiseksi potilailla, jotka erittävät ehjiä Asacol-tabletteja ulosteeseen.
Pantopratsoli, kuten muutkin protonipumpun estäjät, on tehokkain mahahappoa suppressoiva lääke, koska se kykenee estämään protonipumpun H+-K+- ATPaasia.11 Siksi yksi pantopratsolin tärkeä mekanismi UC:n hoidossa liittyy todennäköisesti happosuppressioon, joka johtaa mahalaukun pH:n merkittävään nousuun ja 5-ASA:n vapautumiseen pH-riippuvaisista valmisteista mahalaukun emäksisessä ympäristössä.
Viimeaikaisessa kliinisessä tutkimuksessa todettiin, että mesalatsiinin ja omepratsolin samanaikainen käyttö haavaista paksusuolitulehdusta hoidettaessa paitsi lisäsi merkittävästi terapeuttista vaikutusta kontrolliryhmään verrattuna myös lyhensi koliitti-oireiden häviämisajankohtaa ja vähensi hoidonjälkeisen uusiutumisen aikaa.10 Tutkijat ehdottivat, että omepratsolin mahdollinen mekanismi UC:n hoidossa saattaa liittyä omepratsolin fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin, jotka muistuttavat metronidatsolia. Wiltink ym. tutkivat kuitenkin famotidiinin vaikutusta H2-antagonistina eri mesalamiinivalmisteiden (Asacol, Salofalk ja Pentasa) imeytymiseen virtsan asetyylimesalatsiinimäärityksen perusteella, ja lopulta kirjoittajat havaitsivat yllättäen Asacolin heikomman imeytymisen yhdessä famotidiinin kanssa.24
Pantopratsoli saattaa kuitenkin olla tehokkaampi kuin omepratsoli UC-potilailla, koska sen biologinen hyötyosuus on suurempi ja eliminaation puoliintumisaika plasmassa on pidempi (tuntia).25 Omepratsolin farmakodynaamisissa tutkimuksissa on havaittu lisääntyvää suuntausta reaktiivisuuteen joidenkin lääkkeiden kanssa. Näin ollen pantopratsolin, PPI:n, jolla on pieni potentiaali estää CYP2C19:ää, käyttöä voidaan pitää turvallisempana hoitovaihtoehtona.26 Lisäksi joissakin tutkimuksissa on raportoitu PPI:iden antimikrobisesta aktiivisuudesta useita kliinisiä patogeenejä, kuten Heliobacter pylori ja Acinetobacter baumannii, vastaan kiihdyttämällä limakalvojen korjautumista.27,28
Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa on tutkittu pantopratsolin, joka on protonipumpun estäjä, käyttöä UC:n hoidossa. Vahvuuksistaan huolimatta tutkimuksessamme oli rajoituksia. UC-potilaiden määrä oli liian pieni, eikä kontrolliryhmää ollut. Lisäksi seuranta-aika ei ollut riittävän pitkä pitkä pitkäaikaisten vaikutusten ja komplikaatioiden arvioimiseksi. Lisäksi tarvitaan suurempia tutkimuksia, joissa otetaan huomioon useampia parametreja, jotta voidaan selventää pantopratsolin tehokkuutta UC-potilailla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että pantopratsoli yhdessä Asacolin kanssa voi olla uusi hoitostrategia, joka voisi ehkäistä UC:n etenemistä potilailla, jotka erittävät ehjiä Asacol-tabletteja ulosteeseen.