Antibiootit ovat vastasyntyneiden suuren infektioherkkyyden vuoksi yleisimmin käytettyjä lääkkeitä. Antibioottien käytön tulokseen voi kuitenkin vaikuttaa voimakkaasti vastasyntyneen erikoinen fysiologia, jolle on ominaista herkkä sopeutumisprosessi kohdunsisäisestä elämästä kohdun ulkopuoliseen elämään. Muita tärkeitä tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa antibioottihoitoon, ovat raskausikä, syntymäpaino, kohdunsisäinen kasvunrajoitus, kronologinen ikä ja erityisesti munuaisten ja maksan toiminnan kypsymättömyys. Annostelussa, ajoituksessa ja antoreitissä on siksi otettava huolellisesti huomioon vastasyntyneiden biologisen hyötyosuuden, jakautumisen, metabolian, biotransformaation ja erittymisen vaihtelut. Annostuksen ja hoidon keston hienosäädön on perustuttava farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin parametreihin. Sepsiksen etiologian merkittävistä vaihteluista huolimatta paras systeemistä infektiota koskevan epäilyn empiirinen alkuhoito on edelleen, kuten useita vuosia sitten, ampisilliinin ja gentamysiinin yhdistelmä. Muita erittäin tehokkaita ja käyttökelpoisia antibiootteja, kuten kefalosporiineja, karbanieemejä tai glykopeptidejä, olisi annettava harkiten pikkulapsille rajoitettua käyttöä koskevien suositusten mukaisesti maksimaalisen tehon ja minimaalisen toksisuuden saavuttamiseksi. Makrolidiantibiootteja on viime aikoina ehdotettu niiden erityispiirteiden vuoksi käytettäväksi muihinkin käyttötarkoituksiin kuin antibakteeriseen toimintaan. Suun kautta otettavan erytromysiinin käyttö ennenaikaisesti syntyneiden lasten ruoansulatuskanavan dysmotiliteetin hoitoon voi vähentää parenteraaliseen ravitsemukseen liittyvän kolestaasin esiintyvyyttä lähes 50 prosentilla, kun taas atsitromysiiniä on yhdistettyjen antibiootti- ja anti-inflammatoristen vaikutustensa vuoksi käytetty menestyksekkäästi pilottitutkimuksessa erittäin pienipainoisilla vastasyntyneillä keuhko- ja keuhkopulmonaalisen dysplasian ennaltaehkäisyyn.