Anatomia ja fysiologia II

Tämässä osiossa selvitetään, miten immuunijärjestelmä menee pieleen. Kun se menee sekaisin ja tulee liian heikoksi tai liian vahvaksi, se johtaa sairauteen. Tekijät, jotka ylläpitävät immunologista homeostaasia, ovat monimutkaisia ja puutteellisesti ymmärrettyjä.

Immunopuutokset

Kuten olet nähnyt, immuunijärjestelmä on varsin monimutkainen. Siinä on monia reittejä, jotka käyttävät monia solutyyppejä ja signaaleja. Koska se on niin monimutkainen, se voi mennä pieleen monin tavoin. Perinnölliset immuunipuutokset johtuvat geenimutaatioista, jotka vaikuttavat tiettyihin immuunivasteen komponentteihin. On myös olemassa hankittuja immuunipuutoksia, joilla voi olla tuhoisia vaikutuksia immuunijärjestelmään, kuten HIV.

PERINNÖLLISET IMMUNIPUOLUSTUSHÄIRIÖT

Luettelon laatiminen kaikista perinnöllisistä immuunipuutoksista ylittää reilusti tämän kirjan laajuuden. Luettelo on lähes yhtä pitkä kuin itse immuunijärjestelmän solujen, proteiinien ja signaalimolekyylien luettelo. Jotkin puutokset, kuten komplementin puutokset, aiheuttavat vain suuremman alttiuden joillekin gramnegatiivisille bakteereille. Toiset ovat seurauksiltaan vakavampia. Vakavin perinnöllisistä immuunipuutoksista on varmasti vaikea yhdistetty immuunipuutostauti (SCID). Tämä sairaus on monimutkainen, koska se johtuu monista eri geenivirheistä. Niitä yhdistää se, että sekä adaptiivisen immuunivasteen B-solu- että T-soluhaarat ovat vaurioituneet.

Lapset, joilla on tämä sairaus, kuolevat yleensä opportunistisiin infektioihin ensimmäisen elinvuotensa aikana, elleivät he saa luuydinsiirtoa. Tällaista toimenpidettä ei ollut vielä kehitetty David Vetterille, ”kuplassa elävälle pojalle”, jota hoidettiin SCID:hen siten, että hän joutui elämään lähes koko elämänsä steriilissä muovikotelossa 12 vuotta ennen kuin hän kuoli infektioon vuonna 1984. Yksi niistä ominaisuuksista, joiden ansiosta luuydinsiirrot toimivat niin hyvin kuin ne toimivat, on luuytimen hematopoieettisten kantasolujen lisääntymiskyky. Vain pieni määrä terveen luovuttajan luuydintä annetaan suonensisäisesti vastaanottajalle. Se löytää itse tiensä luuhun, jossa se lisääntyy ja lopulta muodostaa uudelleen potilaan immuunijärjestelmän, joka yleensä tuhoutuu etukäteen säde- tai kemoterapeuttisella lääkehoidolla.

Uudet SCID:n hoidot, joissa käytetään geeniterapiaa, jossa potilaalta otettaviin soluihin siirretään virheettömiä geenejä ja annetaan ne takaisin, ovat sellaisia, että niiden etuna on se, että tavanomaisissa elinsiirroissa ei tarvita kudosvertailua. Vaikka tämä lähestymistapa ei olekaan vakiohoito, se on lupaava erityisesti niille, joiden kohdalla tavanomainen luuydinsiirto on epäonnistunut.

Ihmisen immuunipuutosvirus/AIDS

Vaikka monet virukset aiheuttavat immuunijärjestelmän tukahduttamista, vain yksi niistä tuhoaa sen kokonaan, ja se on aiemmin mainittu HIV. On syytä keskustella tämän viruksen biologiasta, joka voi johtaa tunnettuun AIDSiin, jotta sen kaikki vaikutukset immuunijärjestelmään voidaan ymmärtää. Virus tarttuu siemennesteen, emätinnesteiden ja veren välityksellä, ja se voi tarttua riskialttiilla seksikäyttäytymisellä ja suonensisäisten huumeiden käyttäjien jakamien neulojen välityksellä. Joskus, mutta ei aina, esiintyy flunssan kaltaisia oireita ensimmäisten 1-2 viikon aikana tartunnan jälkeen. Tätä seuraa myöhemmin serokonversio. Serokonversion aikana muodostuvat HIV-vasta-aineet ovat perustana useimmille Yhdysvalloissa tehtäville HIV:n alkuseulonnoille. Koska serokonversio kestää eri henkilöillä eri pituisia aikoja, useita AIDS-testejä tehdään kuukausien välein, jotta tartunnan mahdollisuus voidaan vahvistaa tai sulkea pois.

Serokonversion jälkeen veressä kiertävän viruksen määrä laskee ja pysyy alhaisella tasolla useita vuosia. Tänä aikana CD4+-solujen, erityisesti auttaja-T-solujen, määrä vähenee tasaisesti, kunnes jossain vaiheessa immuunivaste on niin heikko, että seurauksena on opportunistinen sairaus ja lopulta kuolema. CD4 on reseptori, jota HIV käyttää päästäkseen T-solujen sisään ja lisääntyäkseen. Kun otetaan huomioon, että CD4+ auttaja-T-soluilla on tärkeä rooli muissa T-solujen immuunivasteissa ja vasta-ainevasteissa, ei liene yllättävää, että molemmat immuunivasteet ovat lopulta vakavasti heikentyneet.

Taudin hoito koostuu lääkkeistä, jotka kohdistuvat viruksen koodaamiin proteiineihin, jotka ovat välttämättömiä viruksen replikaatiolle, mutta joita ei ole normaaleissa ihmisen soluissa. Koska tämä lähestymistapa kohdistuu itse virukseen ja säästää soluja, se on onnistunut pidentämään merkittävästi HIV-positiivisten henkilöiden elämää. Toisaalta HIV-rokotetta on kehitetty 30 vuotta, ja se on vielä vuosien päässä. Koska virus mutatoituu nopeasti välttääkseen immuunijärjestelmän, tutkijat ovat etsineet viruksesta osia, jotka eivät muutu ja olisivat siten hyviä kohteita rokotekandidaatille.

Yliherkkyydet

Sana ”yliherkkyys” tarkoittaa yksinkertaisesti herkkyyttä yli normaalin aktivoitumistason. Allergioita ja tulehdusreaktioita ei-patogeenisille ympäristön aineille on havaittu historian alusta lähtien. Yliherkkyys on lääketieteellinen termi, jolla kuvataan oireita, joiden tiedetään nykyään johtuvan muista kuin immuunijärjestelmän mekanismeista. Tämän keskustelun kannalta on kuitenkin hyödyllistä käyttää neljää yliherkkyystyyppiä oppaana näiden mekanismien ymmärtämisessä. Kuvassa 1 ja taulukossa 1 esitetään yleiskatsaus neljästä yliherkkyystyypistä:

Taulukko 1. Immuunijärjestelmän osatekijät aiheuttavat neljää yliherkkyystyyppiä.
Tyyppi I: IgE-välitteinen yliherkkyys	Tyyppi II: IgG-välitteinen sytotoksinen yliherkkyys	Tyyppi III: Immuunikompleksivälitteinen yliherkkyys	Tyyppi IV: Soluvälitteinen yliherkkyys
IgE sitoutuu syöttösoluihin Fc-osuutensa kautta. Kun allergeeni sitoutuu näihin vasta-aineisiin, IgE:n ristisilloittuminen saa aikaan degranulaation.	Solut tuhoutuvat sitoutuneen vasta-aineen vaikutuksesta joko komplementin aktivoitumisen tai sytotoksisen T-solun toimesta, jolla on vasta-aineen Fc-reseptori (ADCC).	Antigeeni-vasta-ainekompleksit laskeutuvat kudoksiin aiheuttaen komplementin aktivoitumisen, joka houkuttelee neutrofiilejä paikalle.	Th1-solut erittävät sytokiineja, jotka aktivoivat makrofageja ja sytotoksisia T-soluja ja voivat aiheuttaa makrofagien kerääntymisen paikalle.
Aiheuttaa paikallista ja systeemistä anafylaksiaa, kausiluonteisia allergioita, mukaan lukien heinänuha, ruoka-aineallergioita, kuten simpukoille ja maapähkinöille, nokkosihottumaa ja ihottumaa.	Punasolut tuhoutuvat komplementin ja vasta-aineiden toimesta epäsopivien veriryhmien verensiirron aikana tai erytroblastosis fetalis -taudin aikana	Yleisimpiä immuunikompleksitaudin muotoja ovat glomerulonefriitti, nivelreuma ja systeeminen lupus erythematosus.	Yleisimpiä muotoja ovat kosketusihottuma, tuberkuliinireaktio ja autoimmuunisairaudet, kuten diabetes mellitus tyyppi I, multippeliskleroosi ja nivelreuma.

Huomaa, että tyypit I-III ovat B-soluvälitteisiä, kun taas tyypin IV yliherkkyys on yksinomaan T-solujen aiheuttama ilmiö.

Välitön (tyyppi I) yliherkkyys

Antigeeneja, jotka aiheuttavat allergisia reaktioita, kutsutaan usein allergeeneiksi. Välittömän yliherkkyysvasteen spesifisyys perustuu allergeenispesifisen IgE:n sitoutumiseen syöttösolujen pintaan. Allergeenispesifisen IgE:n tuotantoprosessia kutsutaan herkistymiseksi, ja se on välttämätön edellytys välittömän yliherkkyyden oireiden ilmenemiselle. Allergioita ja allergista astmaa välittää syöttösolujen degranulaatio, joka aiheutuu antigeenispesifisten IgE-molekyylien ristisidoksesta syöttösolujen pinnalla. Vapautuvilla välittäjäaineilla on erilaisia vasoaktiivisia vaikutuksia, joista on jo puhuttu, mutta tärkeimmät inhaloitujen allergeenien aiheuttamat oireet ovat nenän turvotus ja nuha, jotka johtuvat lisääntyneestä verisuonten läpäisevyydestä ja nenän verisuonten lisääntyneestä verenkierrosta. Koska nämä välittäjäaineet vapautuvat syöttösolujen degranulaation yhteydessä, tyypin I yliherkkyysreaktiot ovat yleensä nopeita ja tapahtuvat muutamassa minuutissa, mistä johtuu termi välitön yliherkkyys.

Useimmat allergeenit ovat itsessään ei-patogeenisia ja siksi vaarattomia. Joillekin henkilöille kehittyy lieviä allergioita, joita yleensä hoidetaan antihistamiineilla. Toiset kehittävät vakavia allergioita, jotka voivat aiheuttaa anafylaktisen sokin, joka voi hoitamattomana johtaa kuolemaan 20-30 minuutissa. Tämä verenpaineen lasku (sokki), johon liittyy keuhkoputkien sileän lihaksen supistuminen, johtuu systeemisen syöttösolun hajoamisesta, kun allergeenia syödään (esimerkiksi äyriäiset ja maapähkinät), ruiskutetaan (mehiläisen pisto tai penisilliinin antaminen) tai hengitetään (astma). Koska adrenaliini nostaa verenpainetta ja rentouttaa keuhkoputkien sileää lihasta, sitä käytetään rutiininomaisesti anafylaksian vaikutusten torjumiseksi, ja se voi olla hengenpelastava. Potilaita, joilla on tunnetusti vakavia allergioita, kehotetaan pitämään automaattisia adrenaliini-injektoreita aina mukanaan, erityisesti silloin, kun he eivät pääse helposti sairaalaan.

Allergologit käyttävät ihotestejä tunnistamaan allergeenit tyypin I yliherkkyydessä. Ihotesteissä allergeeniuutteet ruiskutetaan epidermikseen, ja positiivinen tulos, joka on histamiinin ja rakeisten välittäjäaineiden vapautumisen aiheuttama pehmeä, vaalea turvotus kohdassa, jota ympäröi punainen vyöhyke (ns. wheal and flare -reaktio), ilmenee yleensä 30 minuutin kuluessa. Pehmeä keskus johtuu verisuonista vuotavasta nesteestä, ja punoitus johtuu alueen lisääntyneestä verenkierrosta, joka johtuu paikallisen verisuonen laajenemisesta kyseisellä kohdalla.

Tyypin II ja tyypin III yliherkkyydet

Tyypin II yliherkkyys, johon liittyy IgG-välitteinen solujen lyysi komplementtiproteiinien toimesta, esiintyy epäsopivien verensiirtojen ja veren yhteensopivuussairauksien, kuten erytroblastosis fetalis, yhteydessä (ks. osio elinsiirrot). Tyypin III yliherkkyyttä esiintyy systeemisen lupus erythematosuksen kaltaisissa sairauksissa, joissa liukoiset antigeenit, useimmiten DNA ja muu tuman materiaali, ja vasta-aineet kerääntyvät vereen siinä määrin, että antigeeni ja vasta-aine saostuvat verisuonten limakalvoille. Nämä immuunikompleksit jäävät usein munuaisiin, niveliin ja muihin elimiin, missä ne voivat aktivoida komplementtiproteiineja ja aiheuttaa tulehduksen.

Hidastunut (tyyppi IV) yliherkkyys

Hidastunut yliherkkyys eli tyypin IV yliherkkyys on periaatteessa tavanomainen soluvälitteinen immuunivaste. Viivästyneessä yliherkkyydessä ensimmäistä altistumista antigeenille kutsutaan herkistymiseksi siten, että uudelleen altistuessa syntyy sekundaarinen soluvaste, joka erittää sytokiineja, jotka rekrytoivat makrofageja ja muita fagosyyttejä paikalle. Nämä herkistyneet Th1-luokan T-solut aktivoivat myös sytotoksisia T-soluja. Aika, joka tämän reaktion syntymiseen kuluu, selittää 24-72 tunnin viiveen kehityksessä.

Klassinen testi viivästyneelle yliherkkyydelle on tuberkuloosin tuberkuliinitesti, jossa M. tuberculosis -bakteerin proteiineja ruiskutetaan ihoon. Pari päivää myöhemmin positiivisen testin osoittaa kohonnut punainen alue, joka on kova koskettaa ja jota kutsutaan induraatioksi ja joka on seurausta soluvälitteisestä infiltraatista, aktivoituneiden makrofagien kertymästä. Positiivinen tuberkuliinikoe tarkoittaa, että potilas on altistunut bakteerille ja että hänellä on soluvälitteinen immuunivaste sitä kohtaan.

Toinen viivästyneen yliherkkyyden tyyppi on kosketusyliherkkyys, jossa aineet, kuten metalli nikkeli, aiheuttavat punaisen ja turvonneen alueen joutuessaan kosketuksiin ihon kanssa. Henkilön on täytynyt olla aiemmin herkistynyt kyseiselle metallille. Paljon vakavampi tapaus kosketusyliherkkyyttä on myrkkymuratti, mutta monet reaktion rajuimmista oireista liittyvät sen öljyjen myrkyllisyyteen eivätkä ole T-soluvälitteisiä.

Autoimmuunireaktiot

Pahimpia tapauksia immuunijärjestelmän ylireagoinnista ovat autoimmuunisairaudet. Jotenkin toleranssi katkeaa ja näitä sairauksia sairastavien henkilöiden immuunijärjestelmä alkaa hyökätä omaa kehoaan vastaan aiheuttaen huomattavaa vahinkoa. Näiden sairauksien laukaisevaa tekijää ei useimmiten tunneta, ja hoidot perustuvat yleensä oireiden poistamiseen immunosuppressiivisten ja tulehdusta ehkäisevien lääkkeiden, kuten steroidien, avulla. Nämä sairaudet voivat olla paikallisia ja rampauttavia, kuten nivelreumassa, tai elimistössä levinneitä, jolloin oireet ovat moninaisia ja vaihtelevat eri yksilöillä, kuten systeemisessä lupus erythematosuksessa.

Ympäristön laukaisevilla tekijöillä näyttää olevan suuri merkitys autoimmuunivasteissa. Yksi selitys toleranssin hajoamiselle on, että tiettyjen bakteeri-infektioiden jälkeen immuunivaste bakteerin jollekin komponentille reagoi ristiin itseantigeenin kanssa. Tämä mekanismi on nähtävissä reumakuumeessa, joka on seurausta streptokokkibakteerin aiheuttamasta kurkkukipua aiheuttavasta infektiosta. Tämän taudinaiheuttajan M-proteiinin vasta-aineet reagoivat ristiin sydämen myosiinin antigeenisen komponentin kanssa, joka on sydämen tärkein supistumiskykyinen proteiini, joka on kriittinen sen normaalin toiminnan kannalta. Vasta-aine sitoutuu näihin molekyyleihin ja aktivoi komplementtiproteiinit aiheuttaen vahinkoa sydämelle, erityisesti sydänläpille. Toisaalta joissakin teorioissa ehdotetaan, että useiden yleisten tartuntatautien sairastaminen itse asiassa ehkäisee autoimmuunivasteiden syntymistä. Tätä ajatusta tukee se, että autoimmuunisairaudet ovat harvinaisia maissa, joissa esiintyy paljon tartuntatauteja, mikä on toinen esimerkki aiemmin tässä luvussa käsitellystä hygieniahypoteesista.

Autoimmuunisairauksiin liittyy myös geneettisiä tekijöitä. Jotkin sairaudet liittyvät yksilön ilmentämiin MHC-geeneihin. Syy tähän yhteyteen on todennäköisesti se, että jos yksilön MHC-molekyylit eivät pysty esittämään tiettyä itseisantigeenia, kyseistä autoimmuunisairautta ei voi esiintyä. Kaiken kaikkiaan on olemassa yli 80 erilaista autoimmuunisairautta, jotka ovat merkittävä terveysongelma ikääntyneillä. Alla olevassa taulukossa on lueteltu useita yleisimpiä autoimmuunisairauksia, kohteena olevat antigeenit ja vaurioita aiheuttava adaptiivisen immuunivasteen osa-alue.

Taulukko 2. Taulukko 2. Autoimmuunisairaudet. Autoimmuunisairaudet
Tauti	Autoantigeeni	Oireet
Keliakia	Kudoksen transglutaminaasi	Hienosuolen vaurio
Diabetes mellitus tyyppi I	Haiman beetasolut	Vähäinen insuliinin tuotanto; kyvyttömyys säädellä seerumin glukoosia
Gravesin tauti	Kilpirauhasta stimuloivan hormonin reseptori (vasta-aine estää reseptorin)	Kilpirauhasen liikatoiminta
Hashimoton kilpirauhastulehdus	Kilpirauhas-stimuloivan hormonin reseptori (vasta-aine jäljittelee hormonia ja stimuloi reseptoria)	Hypotyreoosi
Lupus erythematosus	Ydin-DNA ja proteiinit	Monien elimistön järjestelmien vauriot
Myasthenia gravis	Asetyylikoliini reseptori neuromuskulaarisissa liitoksissa	Debilatoiva lihasheikkous
Rheumaattinen niveltulehdus	Nivelkapselin antigeenit	Krooninen niveltulehdus

Luvun katsaus

Immunivaste voi olla al-reaktiivinen tai ylireaktiivinen. Tukahdutettu immuniteetti voi johtua perinnöllisistä geenivirheistä tai virusten hankkimisesta. Ylireaktiivisiin immuunivasteisiin kuuluvat yliherkkyydet: B- ja T-solujen välittämät immuunivasteet, joiden tarkoituksena on torjua taudinaiheuttajia, mutta jotka johtavat oireisiin tai lääketieteellisiin komplikaatioihin. Pahimpia tapauksia ylireagoivista immuunivasteista ovat autoimmuunisairaudet, joissa yksilön immuunijärjestelmä hyökkää omaa kehoaan vastaan immunologisen toleranssin hajoamisen vuoksi. Nämä sairaudet ovat yleisempiä ikääntyneillä, joten niiden hoitaminen on tulevaisuudessa haasteellista, kun maailman ikääntynyt väestö lisääntyy.

Self Check

Vastaamalla alla olevaan kysymykseen (kysymyksiin) näet, kuinka hyvin ymmärrät edellisessä jaksossa käsitellyt aiheet.