Adenosiinideaminaasi (ADA) on keskeinen entsyymi puriinien pelastusreiteillä, ja ADA-geenin mutaatioiden aiheuttama puutos on yksi yleisimmistä autosomaalisen resessiivisen vaikean yhdistelmäimmuunipuutoksen (SCID) syistä, ja sen osuus on noin 10 – 15 % tautitapauksista rotupopulaatioissa . ADA:n toiminnan puuttuminen tai heikentyminen johtaa myrkyllisten metaboliittien adenosiinin, 2′-deoksiadenosiinin ja deoksiadenosiinitrifosfaatin (dATP) kertymiseen. ADA-puutteelliselle SCID:lle on ominaista vakava lymfosytopenia, joka vaikuttaa T- ja B-lymfosyytteihin ja NK-soluihin, mutta entsyymin ubiquitäärisen luonteen vuoksi myös muita kuin immunologisia ilmenemismuotoja, kuten neurologisia kehityshäiriöitä, sensorineuraalista kuuroutta ja luuston poikkeavuuksia, esiintyy. ADA-puutoksen esiintyvyyden Euroopassa arvioidaan olevan 1:375 000-1:660 000 elävänä syntynyttä lasta. ADA-puutteisen SCID:n varhainen diagnosointi ja hoidon aloittaminen on olennaisen tärkeää tässä muuten kuolemaan johtavassa tilassa. Nykyisiä hoitovaihtoehtoja ovat entsyymikorvaushoito (ERT), allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) ja autologinen geeniterapia (GT).
Biokemia
ADA on ubiikkisesti ilmentyvä metabolinen entsyymi, vaikka entsyymiaktiivisuuden taso vaihtelee, ja korkeimmat pitoisuudet havaitaan imukudoksissa, erityisesti kateenkorvassa, aivoissa ja ruoansulatuskanavassa , ja se ilmentyy sekä solunsisäisesti että solujen pinnalla CD26:n kanssa kompleksissa. Yhdessä puriininukleosidifosforylaasin kanssa se on olennainen osa puriinien pelastusreittiä, joka vastaa adenosiinin ja 2′-deoksiadenosiinin irreversiibelistä deaminaatiosta inosiiniksi ja 2′-deoksiinosiiniksi. Toiminnan puuttuminen tai heikentyminen johtaa näiden substraattien kertymiseen sekä solunsisäisesti että solunulkoisesti. Adenosiini on peräisin pääasiassa adenosiinitrifosfaatin (ATP) ja RNA:n hajoamisesta ja 2’deoksiadenosiini DNA:n hajoamisesta. 2’deoksiadenosiini estää peruuttamattomasti S-adenosyylihomokysteiini-entsyymin (SAH) hydrolaasia, mikä aiheuttaa SAH:n kertymistä, mikä estää S-adenosyylimetioniinivälitteiset metylaatioprosessit, joita tarvitaan kymosyyttien normaaliin erilaistumiseen, ja tämä todennäköisesti vaikuttaa T-lymfosyyttien kehittymisen heikkenemiseen, joka on ilmeinen ADA:n puutoksessa. Lisääntynyt 2′-deoksiadenosiinin solunsisäinen saanti, jota seuraa deoksisytidiinikinaasin suorittama fosforylaatio, johtaa deoksiadenosiinitrifosfaatin (dATP) kertymiseen, joka estää ribonukleotidireduktaasia, mikä estää normaalin DNA-synteesin ja korjauksen . Adenosiini on tärkeä solunulkoinen signaalimolekyyli; näiden signaalireittien häiriöiden uskotaan häiritsevän normaaleja immuunivasteita . Adenosiinireseptorit kuuluvat G-proteiinikytkentäisten reseptorien perheeseen, josta on neljä alatyyppiä (A1, A2A, A2B ja A3), joilla on eri rooleja normaalin solufysiologian säätelyssä useissa kudoksissa, kuten aivoissa, sydän- ja verisuonijärjestelmässä ja keuhkoissa .
Diagnostiikka
ADA-puutos todetaan biokemiallisin ja molekyyligeneettisin testein . Biokemiallisissa testeissä osoitetaan ADA-aktiivisuuden puuttuminen tai voimakas väheneminen (< 1 % normaalista) ja aineenvaihduntatuotteen dATP:n tai dAdo-nukleotidien kokonaismäärän (dAMP:n, dADP:n ja dATP:n summa) selvä kohoaminen erytrosyyteissä. Tyypillistä on myös SAH-hydrolaasin alentunut aktiivisuus erytrosyyteissä (< 5 % normaalista) . Jos potilaalle, jolla epäillään ADA-puutosta, on äskettäin tehty verensiirto, ADA:n aktiivisuus voidaan mitata vanhemmilta, jolloin heterotsygoottisilla kantajilla havaitaan alentunut aktiivisuus, tai se voidaan tehdä muista kuin erytroidisoluista, kuten leukosyyteistä. Myös fibroblasteja voidaan käyttää, mutta fibroblastiviljelmiä ei yleensä ole helposti saatavilla, mikä voi viivästyttää diagnoosia. Molekyyligeneettinen diagnoosi perustuu bi-allelisten patogeenisten mutaatioiden tunnistamiseen ADA-geenissä, joka sijaitsee kromosomissa 20q12-q13.11 ja jossa on tunnistettu yli 70 aiheuttavaa mutaatiota.
Laboratoriolöydöksiä tukevia löydöksiä ovat lymfosytopenia, T- ja B-lymfosyyttien ja NK-solujen puuttuminen, ja matalat seerumin immunoglobuliinipitoisuudet, vaikkakin varhaistyypin lapsuusiän IgG-arvot voivat olla normaalit materno-plasentaalisensiirron vuoksi. T-lymfosyyttien proliferatiiviset vasteet ovat vähäisiä tai puuttuvat, samoin kuin spesifiset vasta-ainevasteet. Metabolisten substraattien määrän ja genotyypin on osoitettu korreloivan kliinisen fenotyypin vakavuuden kanssa.
Kliiniset ilmenemismuodot
Immuunijärjestelmä – vaikutukset solutasolla
ADA:n puutoksen hallitsevat seuraukset kohdistuvat immuunijärjestelmään aiheuttaen T- ja B-lymfosyyttien ja NK-solujen voimakasta köyhtymistä ja heikentäen soluvälitteistä ja humoraalista immuniteettia. ADA:ta ilmentyy runsaasti imukudoksissa, koska solujen vaihtuvuus on suurta, erityisesti kateenkorvassa, mikä todennäköisesti selittää puutoksen aiheuttamat vakavat lymfosytotoksiset vaikutukset. Immuunijärjestelmään kohdistuvien haitallisten vaikutusten taustalla olevia mekanismeja on selvitetty ADA:n puutosta aiheuttavien kokeellisten mallien avulla. Vaikutukset kymosyyttien kehitykseen ovat selvät, vaikka tarkkaa vaihetta, jossa tämä tapahtuu, ei tunneta. Apasov ym. osoittivat laajamittaista apoptoosia ADA(-/-)-hiirimallien kateenkorvissa mutta ei perifeerisissä imusolmukkeissa ja pernassa, mikä osoittaa haitallisen vaikutuksen kehittyviin kateenkorvasoluihin. Apoptoosi näkyi kateenkorvassa pääasiassa kortiko-medullaarisessa liitoskohdassa ja vaikutti erityisesti kaksoispositiivisiin kateenkorvasoluihin. Perifeeriset T-lymfosyytit olivat myös epänormaaleja, ja niiden jakautuminen sekundaarisiin imukudoksiin ja solumarkkereiden ilmentyminen oli poikkeavaa, ja T-lymfosyyttien signalointi TCR:n kautta oli puutteellista. Uskotaan, että sekä toksisten substraattien solunsisäisen kertymisen että T-lymfosyyttien puutteellisen signaloinnin yhdistelmä vaikuttaa osaltaan kehittyvien kymosyyttien köyhtymiseen.
B-lymfosyyttikompartimentti kärsii myös ADA:n puutoksesta, ja potilailla esiintyy vakavaa B-lymfosyyttiopeniaa ja hypogammaglobulinemiaa, vaikkakin toisin kuin T-lymfosyytit, B-lymfosyyttien varhainen kehittyminen ei näyttäisi häiriintyvän . Pernan itukeskusarkkitehtuurin havaittiin olevan epänormaali, mikä viittaa heikentyneeseen antigeeniriippuvaiseen B-lymfosyyttien kypsymiseen, ja B-lymfosyytit osoittivat myös vähentynyttä proliferatiivista kykyä, lisääntynyttä apoptoosia ja heikentynyttä signaalinvälitystä aktivaation yhteydessä . Tämä viittaa siihen, että B-lymfosyyttivirhe liittyy todennäköisemmin sisäisestä viasta johtuvaan heikentyneeseen erilaistumiseen kuin pelkästään asianmukaisen CD4+ T-lymfosyyttiavun puuttumiseen. Lisääntyneistä dATP-tasoista johtuva heikentynyt V(D)J-rekombinaatio voi myös vaikuttaa negatiivisesti B-lymfosyyttien monimuotoisuuteen ja toimintaan .
Immuunijärjestelmä – kliiniset oireet
Soluvälitteisen ja humoraalisen immuniteetin vakavan vian seurauksena ADA-puutoksen tyypillinen ilmenemismuoto on varhaisessa elämänvaiheessa ilmenevä vakava infektio ja kyvyttömyys menestyä, ja sairastuneet yksilöt menehtyvät tavallisesti ensimmäisellä tai toisella elinvuodella, jos niihin ei voida puuttua. ADA-puutteisen SCID:n kliininen kuva on samanlainen kuin muiden SCID:n geneettisten muotojen, ja tyypillisiä ovat jatkuva ripuli, ihottuma ja vakavat infektiot, joita aiheuttavat usein opportunistiset patogeenit, kuten Pneumocystis jiroveci. Fyysisiin löydöksiin kuuluu kateenkorvan röntgenkuvassa kateenkorvan rauhasen puuttuminen ja imukudosten puuttuminen.
Muut kuin immunologiset ilmenemismuodot
ADA:n ubiikki luonne tarkoittaa myös sitä, että puutoksen seuraukset eivät rajoitu vain lymfosyytteihin, vaan havaitaan myös monia muita systeemisiä ei-immunologisia piirteitä, joilla on tunnetusti vaikutusta hermostoon, kuulo-, luusto-, keuhko-, maksa- ja munuaisjärjestelmään sekä tiedetään olevan kognitiivisia ja käyttäytymishäiriöitä. Ei-immunologiset ilmenemismuodot ovat viime vuosina tulleet selvemmin esiin, kun eloonjääminen ja immuunirekonstituutio paranevat kantasolusiirron jälkeen, ja useiden elinjärjestelmien osallisuuden tiedostaminen ja tunnistaminen on olennaista, jotta hoitoa voidaan optimoida ajoissa.
ADA-puutosta sairastavilla lapsilla on osoitettu esiintyvän erilaisia käyttäytymispoikkeavuuksia, mukaan lukien tarkkaavaisuushäiriöt, ylivilkkaus, aggressiivisuus ja sosiaaliset ongelmat, jotka näyttäisivät kehittyvän itsenäisesti HSCT:hen liittyvistä vaikutuksista riippumatta. Älykkyysosamäärä on alhaisempi lapsilla, joilla on ADA-puutos SCID, verrattuna väestön keskiarvoon ja verrattuna lapsiin, joilla on muita SCID:n muotoja . Aivoissa havaitut korkeat ADA-ekspressiotasot ja havainto, että älykkyysosamäärän kokonaispisteet korreloivat dATP:n tason kanssa diagnoosin tekohetkellä, tukevat edelleen teoriaa, jonka mukaan kognitiivinen heikkeneminen on sekä seurausta ADA-puutoksessa esiintyvästä aineenvaihduntahäiriöstä että riippuvainen puutoksen asteesta.
Bilateraalinen sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen raportoitiin ensimmäisen kerran kahdella ADA-puutosta sairastavalla potilaalla, jotka oli hoidettu menestyksekkäästi hysterosomaalisella solunsalpaajahoidolla. Rakenteelliset ja infektiosyyt suljettiin pois, ja kumpikaan potilas ei ollut saanut mitään hoitoa ennen HSCT:tä, mikä sulkee pois sen mahdollisena syynä ja viittaa taustalla olevaan aineenvaihduntahäiriöön . Kahdenvälisen sensorineuraalisen kuulonaleneman suuri esiintyvyys (58 %) raportoitiin 12 ADA-puutospotilaan kohortissa, jotka oli hoidettu HSCT:llä . Tässä tutkimuksessa kuurouden ja dATP-tasojen välillä ei havaittu yhteyttä.
Adenosiinideaminaasin metabolinen rooli ja toksisen substraatin kertymisen seuraukset keuhkoihin on osoitettu kokeellisissa malleissa, joissa ADA(-/-)-hiirillä esiintyi vakavaa keuhkotulehdusta, johon liittyi aktivoituneiden makrofagien ja eosinofiilien kertymistä ja hengitysteiden uudelleenmuodostusta, joka oli palautettavissa ERT:n aloittamisen jälkeen . Hiirimallit ovat myös osoittaneet, että pitkäaikainen altistuminen korkeille adenosiinipitoisuuksille keuhkoissa matala-annoksisen ERT-hoidon seurauksena johtaa keuhkofibroosin kehittymiseen, mutta nämä muutokset kumoutuivat, kun keuhkojen adenosiinipitoisuuksia vähennettiin . ADA-puutteisilla potilailla esiintyy samankaltaisia keuhko-oireita, ja muita kuin infektioperäisiä keuhkosairauksia, kuten pneumoniittia ja keuhkojen alveolaarista proteinoosia (PAP), esiintyy useammin kuin muissa SCID:n geneettisissä muodoissa . Eräässä tutkimuksessa 43,8 prosentilla ADA-puutteellista SCID:tä sairastavista potilaista oli PAP, joka korjaantui nopeasti (yhtä potilasta lukuun ottamatta) ERT-hoidon aloittamisen jälkeen.
Luuston poikkeavuuksia, kuten costokondraalisia niveliä koskevia poikkeavuuksia, on raportoitu laajalti, ja ne liittyvät mahdollisesti ydintekijä-κB:n ligandin (RANKL) ja osteoprotegerinin (OPG) väliseen epätasapainoon, joka häiritsee osteoblastien ja osteoklastien välistä vuorovaikutusta ja sen jälkeistä luunmuodostusta, vaikkakin poikkeavuudet näkyvät pääasiassa vain radiologisissa kuvantamismenetelmissä, joilla ei ole dysmorfisia seurauksia . Toksisten aineenvaihduntatuotteiden vaikutuksella luuytimeen voi olla merkitystä ADA-puutteisessa SCID:ssä ilmenevässä ”autokuntoutuksessa”, jossa luodaan kantasolurakenteita, jotka helpottavat luovuttajan hematopoieettisten kantasolujen siirtymistä. Luuston poikkeavuuksia on kuitenkin raportoitu myös muissa immuunipuutoksissa, eikä täydellistä korjaantumista hoidon jälkeen ole havaittu, mikä viittaa muihin patogeneesiin vaikuttaviin tekijöihin.
Maksan osallistuminen ADA-puutoksessa näyttää eroavan hiirien ja ihmisten välillä. Hiirten ADA(-/-)-malleissa esiintyy vakavaa hepatosellulaarista rappeutumista, joka on kohtalokasta perinataalikaudella . Sitä vastoin ADA-puutospotilailla ei tavallisesti esiinny vakavaa maksan vajaatoimintaa, vaikka ADA-puutospuutospotilaasta, jolla oli ADA-puutos SCID ja jolle kehittyi nopeasti kuolemaan johtanut maksan vajaatoiminta, jota ei voitu yhdistää infektioon, on raportoitu tapaus, ja ADA-puutospuutospotilaasta, jolla oli vastasyntyneenä hepatiitti ja hyperbilirubinemia, joka korjaantui ERT:llä . ADA-puutoksessa esiintyvistä munuaisvaurioista on raportoitu muun muassa mesangiaaliskleroosia, jota todettiin 7/8 ADA-puutospotilaan ruumiinavauksessa, ja 6/8:lla todettiin myös lisämunuaisten kortikaalinen skleroosi . Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä raportoitiin neljällä ADA:n puutosta sairastavalla potilaalla, joista kahdella munuaisten vajaatoiminta oli lievää tai sitä ei esiintynyt lainkaan tukihoidon ja ERT:n aloittamisen jälkeen . Dermatofibrosarcoma protuberans on harvinainen pahanlaatuinen ihokasvain, jonka on raportoitu esiintyvän useammin potilailla, joilla on ADA-puutos, mutta tämän taustalla oleva mekanismi on epäselvä .
Vaikka ADA-puutos on laajalti hyväksytty systeemiseksi aineenvaihduntasairaudeksi, on tärkeää huomioida, että tiettyjä systeemisiä ilmenemismuotoja on raportoitu vain pienellä määrällä potilaita. Muilla tekijöillä, kuten infektiotekijöillä, voi olla osuutta asiaan, ja näiden ilmenemismuotojen taustalla olevan patogeneesin lisätutkimukset ovat tarpeen. Tietoisuus monielinvaurioista on kuitenkin olennaista potilaan optimaalisen hoidon kannalta.
Partial and late onset ADA-deficiency
ADA-deficiencen fenotyyppi on heterogeeninen, ja noin 15-20 %:lla potilaista esiintyy ”viivästynyttä kliinistä ilmenemismuotoa”, jossa yhdistetty immuunipuutos on vähemmän vakava mutta asteittain paheneva ja ilmenee myöhemmin elämässä, tavallisesti ensimmäisellä vuosikymmenellä, mutta joskus myös vasta aikuisiässä . Tämän ”myöhään alkavan” ryhmän kliinisiin oireisiin kuuluvat toistuvat, mutta vähemmän vakavat infektiot, jotka vaikuttavat erityisesti sinopulmonaalisiin infektioihin. Myös papilloomaviruksen aiheuttamia virusinfektioita esiintyy. Myös autoimmuniteettia, allergiaa ja kohonneita IgE-pitoisuuksia voi esiintyä. Tämän kliinisten fenotyyppien kirjon vuoksi on tärkeää harkita ADA-puutosdiagnoosia iäkkäillä henkilöillä, koska tunnistamisen viivästyminen johtaa immunologisen toiminnan heikkenemiseen ja toistuvien ja kroonisten infektioiden peruuttamattomien seurausten kehittymiseen. Seulonnassa on tunnistettu myös oireettomia henkilöitä, joiden ADA-aktiivisuus on hyvin vähäistä tai puuttuu kokonaan erytrosyyteistä, mutta joiden ADA-aktiivisuus on suurempaa (2-50 % normaalista) tuman soluissa, jolloin kyseessä on niin sanottu ”osittainen ADA-puutos”. Näillä potilailla on näennäisesti normaali immuunitoiminta ja elinajanodote, vaikka pitkäaikaisia seurantatietoja tämän vahvistamiseksi ei tällä hetkellä olekaan.
Hoito
Toisin kuin muissa SCID:n muodoissa, ADA-puutoksen hoidossa on useita vaihtoehtoja: ERT, allogeeninen HSCT ja autologinen GT, joista vain kaksi jälkimmäistä ovat parantavia.
ERT polyetyleeniglykolikonjugoidulla adenosiinideaminaasilla (PEG-ADA) on ainoa hoitovaihtoehto, joka ei ole lopullinen taudin korjautumisen kannalta, mutta joka mahdollistaa myrkyllisten aineenvaihduntasubstraattien systeemisen puhdistumisen tai ”detoksifikaation”. ERT on vaihtoehto, jos sopivaa HSCT-luovuttajaa ei löydy tai jos HSCT:lle on vasta-aiheita, mutta pitkäaikaiseen ERT:hen liittyy kuitenkin suboptimaalinen immuunirekonstituutio. Muita ERT:n rajoituksia ovat saatavuuden puute joissakin maissa, korkeat kustannukset ja se, että hoitoa tarvitaan elinikäisesti. Se on myös lyhytaikainen vaihtoehto, jota käytetään vakauttavana siltana HSCT:hen tai GT:hen endogeenisen immuunitoiminnan parantamiseksi ja infektioista toipumisen helpottamiseksi tai keuhkojen alveolaarisen proteinoosin yhteydessä kliinisen tilan optimoimiseksi ennen lopullista hoitoa . ERT:n käyttöä ja lopettamisen ajoitusta ennen allogeenista HSCT:tä on harkittava huolellisesti, sillä vastaanottajan immuniteetin parantaminen saattaa lisätä siirteen hylkimisriskiä, mutta ERT:n lopettaminen lisää merkittävästi potilaan infektioriskiä. Mielenkiintoista on, että Hassan et al. eivät osoittaneet eroa eloonjäämistuloksissa niiden potilaiden välillä, jotka saivat ja jotka eivät saaneet ERT:tä ≥ 3 kuukautta ennen HSCT:tä, mutta suurin osa ERT:tä saaneesta ryhmästä sai sopivan sukulaisluovuttajan/epäsovittavan sukulaisluovuttajan (matched unrelated donor/mismatched unrelated donor, MUD/MMUD) tai haploidenttisen luovuttajan elinsiirron. ERT-hoitoa voidaan jatkaa kuukauden ajan GT:n jälkeen tai infuusioon asti, jotta toksisten aineenvaihduntatuotteiden pitoisuudet pysyisivät alhaisina ja geenikorjattujen solujen siirtyminen helpottuisi.
Traditionaalisesti HSCT on ollut ADA-puutteisen SCID:n ensisijainen hoitomuoto, ja se on tavallisesti suoritettu mahdollisimman pian diagnoosin toteamisen jälkeen, jotta voidaan minimoida aika, jonka aikana altistutaan korkeille toksisten aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksille, ja ennen kuin infektioita ilmenee. Tähän mennessä suurimmassa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin 106 ADA-puutteellista SCID-potilasta HSCT:n jälkeen, varhaisempi HSCT oli yhteydessä parempaan kokonaiseloonjäämiseen, mutta tämä ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä, mikä johtui mahdollisesti pienemmistä potilasmääristä vanhemmissa ryhmissä. HSCT:n jälkeen, jossa käytettiin yhteensopivia sisarus- ja perheluovuttajia (MSD/MFD), kokonaiselossaoloaika oli parempi kuin MUD-luovuttajien ja haploidenttisten luovuttajien jälkeen (86 % ja 81 % verrattuna 66 %:iin ja 43 %:iin). Tämä saattaa liittyä siihen, että sisarus- tai sukulaisluovuttajat ovat nopeammin saatavilla, mikä todennäköisesti johtaa parempaan kliiniseen tilaan HSCT:tä tehtäessä. MSD- ja MFD HSCT:t tehdään yleensä myös ilman seroterapiaa, mikä vaikuttaa myönteisesti T-lymfosyyttien palautumisasteeseen ja virusinfektioiden häviämiseen näillä potilailla. Tulokset ovat myös huomattavasti paremmat, kun HSCT:tä ei ole ehdollistettu verrattuna myeloablatiiviseen ehdollistamiseen, vaikka ehdollistamisen puuttuminen voi myös heikentää verensiirtoa, erityisesti haploidenttisten luovuttajien kohdalla. Konditionoimattomaan HSCT:hen, jossa käytetään MSD:tä tai MFD:tä, liittyy onnistunut solu- ja humoraalinen immuunirekonstituutio, vaikka immuunistatuksen pitkän aikavälin tuloksia ei tunneta ja lisäseuranta on tarpeen . Tämä on ristiriidassa muiden SCID:n muotojen kanssa, ja saattaa olla, että ADA:n puutteen paikalliset toksiset vaikutukset luuytimeen toimivat ”autokonditiona” ja mahdollistavat luovuttajan kantasolujen siirtymisen ilman kemoterapiaa. HSCT:stä hengissä selvinneet potilaat näyttävät pärjäävän hyvin immuunirekonstituutiossa riippumatta siitä, minkä tyyppistä luovuttajaa käytettiin, ja useimmat potilaat toipuvat solujen ja humoraalisten solujen osalta täydellisesti, pystyvät saamaan rokotevasteet eivätkä tarvitse immunoglobuliinikorvausta. Sitä vastoin vain noin 50 % pitkäaikaista ERT:tä saavista potilaista pystyy lopettamaan immunoglobuliinikorvaushoidon.
Vähemmän kuin 25 %:lla ADA-puutteellista SCID:tä sairastavista potilaista on käytettävissä MSD tai MFD, ja tällaisissa tilanteissa GT on vakiintunut hyväksytyksi hoitovaihtoehdoksi. Sen jälkeen, kun GT:tä alun perin kehitettiin yli 20 vuotta sitten, siitä on tullut virstanpylväs lääketieteen kehityksessä, sillä se on ensimmäinen Euroopan unionissa (EU) lisensoitu ex vivo -kantasolujen retrovirusvektori GT (Strimvelis™) . Alkuperäisissä lähestymistavoissa ennen Strimvelis™:n kehittämistä käytettiin luuydintä tai napanuoraverta ilman valmistelevaa ilmastointia, mutta ADA-tuotanto oli riittämätöntä ja potilaat tarvitsivat jatkuvaa ERT-hoitoa. Geeninsiirtomenetelmien parantaminen ja ei-myeloablatiivinen ilmastointi, jossa ennen infuusiota käytetään matala-annoksista busulfaania, jotta transfektoiduille soluille saataisiin tilaa, johti tehokkaaseen immuunipuolustuksen palautumiseen, eikä tähän mennessä ole raportoitu genotoksisesta insertionaalisesta mutageenisyydestä, toisin kuin muissa primaarisissa immuunipuutoksissa, joita hoidetaan geeniterapialla retrovirusvektoreiden avulla. Tähän mennessä laajimmassa Cicalesen ym. raportissa, joka koski 18:aa GT:llä hoidettua ADA-SCID-potilasta ja jonka mediaaniseuranta oli 6,9 vuotta, raportoitiin 100 prosentin eloonjäämisestä ilman leukeemisia muutoksia, infektioiden vähentyneestä määrästä ja vankasta T-lymfosyyttien ja myöhemmin B-lymfosyyttien rekonstituutiosta, vaikka geenikorjattujen myelooisten solujen prosenttiosuus olikin paljon pienempi. GT:n etuja ovat muun muassa se, ettei siirteen ja isännän vastaisen taudin riskiä ole, ja se, että hoito voidaan aloittaa nopeammin kuin luovuttajan etsimisessä, kun MSD- tai MFD-luovuttajaa ei ole saatavilla. Pitkän aikavälin tuloksia ei kuitenkaan vielä tunneta, ja tarvitaan lisäseurantaa, jotta voidaan paremmin ymmärtää GT:hen liittyvät riskit verrattuna allogeeniseen HSCT:hen tai pitkäaikaiseen ERT:hen. Vaikka gammaretroviraalisia vektoreita käyttävä GT on tähän mennessä osoittanut erinomaista turvallisuusprofiilia, on hiljattain raportoitu uusista kehitysaskeleista, joissa on käytetty linssivirusvektorivälitteistä GT:tä, jonka avulla voidaan siirtää sekä ei-jakautuvia että jakautuvia soluja, ja jotka ovat antaneet lupaavia tuloksia sekä kliinisen tehokkuuden että turvallisuuden osalta.
Pitkän aikavälin tulokset
Transplantaatioon, jossa käytetään MSD:tä tai MFD:tä ilman konditionointia varhain diagnoosin jälkeen, liittyy hyvä tulos eloonjäämisen ja CD3+-arvojen palautumisen suhteen HSCT:n jälkeisenä ensimmäisenä vuotena , mutta ADA-puutteellista SCID:tä sairastavien potilaiden pitkän aikavälin tuloksista ja immuunirekonstituution laadusta tiedetään vain vähän. Vastasyntyneiden seulonnan laajentaminen SCID:n varalta voi tulevaisuudessa parantaa tuloksia entisestään, sillä sen avulla voidaan tunnistaa SCID:tä (kaikista geneettisistä syistä) sairastavat pikkulapset ennen infektioiden ja muiden komplikaatioiden kehittymistä T-solureseptoreiden poistokierrosten (TREC) havaitsemisen avulla. TREC:t ovat T-solureseptorin kehittymisen aikana leikattuja DNA-kappaleita, ja ne ovat kateenkorvan tuotannon tarkka mittari. SCID-potilailla TREC:ien määrä on merkittävästi vähentynyt, ja ne voidaan havaita vastasyntyneiden kuivattujen veripisteiden avulla. Aikaisempi diagnoosi ja komplikaatioiden vähentynyt taakka mahdollistavat nopeamman puuttumisen ja paremman lopputuloksen, sillä tutkimukset osoittavat, että tiedossa olevan sukuhistorian perusteella diagnosoidut sisarukset selviytyvät huomattavasti paremmin. Huolimatta Hassanin ja muiden raportoimista myönteisistä näkymistä HSCT:n jälkeisen immuunirekonstituution suhteen, seuranta-aika tässä tutkimuksessa oli enintään 27,6 vuotta (mediaani 6,5 vuotta), ja tarvitaan pidempiä seurantatietoja T-lymfosyytti-immuniteetin pysyvyyden arvioimiseksi jatkossakin, sillä ensimmäiset tiedot viittaavat siihen, että kateenkorvanmuodostus on rajoittunutta ehdollistamattomissa monitumoriperäisissä MFD:n ja MSD:n HSCT:ssä, mikä voi johtaa T-lymfosyyttirepertuaariin lopulliseen uupumiseen. GT:n näkymät terapeuttisena vaihtoehtona ovat myös lupaavia, erityisesti hienostuneiden vektoreiden ja geenieditointitekniikan kehittymisen myötä, mutta pitkäaikaista seurantaa on jatkettava. Kehitystä tapahtuu myös PEG-ADA:n parantamisessa, ja meneillään on kliininen tutkimus, jossa käytetään rekombinanttilähteestä peräisin olevaa entsyymiä vaihtoehtona nykyisin käytetylle naudan sekvenssille. Vaikka ei ole tehty laajoja prospektiivisia tutkimuksia, joissa olisi tutkittu muiden kuin immunologisten vikojen seurauksia lopullisen hoidon jälkeen, pienet retrospektiiviset raportit viittaavat siihen, että neurologiset, käytös- ja audiologiset viat eivät korjaannu. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, vaikuttavatko tekijät, kuten luovuttajatyyppi ja ilmastointiohjelma tai hoitomuoto, näiden alojen tuloksiin. Tarvitaan myös lisätietämystä muiden kuin immunologisten systeemisten ilmenemismuotojen taustalla olevasta patogeneesistä, jotta voidaan tehdä optimaalisia tutkimuksia ja hoitoa ja jotta voidaan täysin erottaa ADA-puutoksen metaboliset vaikutukset ja tartunnanaiheuttajien aiheuttamat vaikutukset.