[105] Onko syklobensapriinista hyötyä kipuun?

Syklobensapriini on vuonna 1956 löydetty trisyklinen molekyyli, joka on rakenteellisesti sukua amitriptyliinille ja imipramiinille. Sitä arvioitiin ensin mahdollisena rauhoittavana aineena, ja sillä todettiin olevan atropiinin kaltaisia ominaisuuksia eläimillä.1 Kanadassa Merck Frosst Research Laboratories kaavaili syklobensapriinia sentraalisesti vaikuttavaksi luurankolihasten relaksantiksi.2 Pian kävi kuitenkin ilmi, että huolimatta siitä, että syklobensapriini oli sedatiivinen ja antimuskariininen, siitä ei ollut hyötyä spastisuuteen3 eikä Parkinsonin taudin jäykkyyteen4.

Health Canada hyväksyi syklobensapriinin lyhytaikaiseen käyttöön (< 3 viikkoa) levon ja fysioterapian lisänä akuutteihin, kivuliaisiin tuki- ja liikuntaelimistön sairauksiin liittyvien lihasspasmin lievittämiseksi.5 Se löysi lopulta laajat Pohjois-Amerikan markkinat6 , mutta sitä ei ollut luvitettu suurimmassa osassa Euroopan maita. Tässä kirjeessä tarkastellaan näyttöä syklobensapriinin hyödyistä ja haitoista yleisimmissä kipuindikaatioissa lumelääkkeeseen verrattuna.

Käyttö BC:ssä

Vuonna 2016 yli 118 000 brittiläistä kolumbialaista lunasti vähintään yhden reseptin syklobensapriinia varten. Yli 71 000 oli ensikäyttäjiä (365 päivän sisällä). Reseptejä täytettiin yhteensä lähes 300 000, joiden keskimääräinen annos oli 17 mg/vrk ja alkuperäinen kesto 15 päivää. Täydennettyjen reseptien keskimääräinen kesto oli 60 päivää, ja yli 8 600 henkilöä käytti lääkettä jatkuvasti.7 Syklobensapriinin vuotuiset kustannukset BC:ssä vuonna 2016 olivat 3,9 miljoonaa dollaria, josta PharmaCare maksoi 1,5 miljoonaa dollaria. Yhden 10 mg:n tabletin ainesosakustannus on 0,40 dollaria.

Farmakologia ja farmakokinetiikka

Syklobensapriinin keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika terveillä vapaaehtoisilla on vähintään 18 tuntia (vaihteluväli 8-37 tuntia)8 , mutta se voi olla jopa 30 tuntia5. Plasmapitoisuus voi suurentua jopa kaksinkertaiseksi iäkkäillä tai lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä, joille monografia suosittelee annoksen pienentämistä5.

Todisteet RCT-tutkimuksista

Havaitsimme 46 lumekontrolloitua RCT-tutkimusta, jotka koskivat syklobensapriinin käyttöä niska- tai selkälihaksen lihaskouristuksissa/-kivussa tai fibromyalgian hoidossa, ja pystyimme hakemaan ja arvioimaan tiedot 40:stä.9-28 Lukuun ottamatta yhtä tutkimusta, jonka kesto oli > 18 päivää, kaikki tutkimukset koskivat vain 7-14 päivän hoitojaksoja.9 Kaikissa RCT-tutkimuksissa oli arvioimme olevan suuri harhan riski, joka johtui mahdollisesta sokeutuksen menetyksestä. Useimmissa tutkimuksissa käytettiin subjektiivisia, validoimattomia, lääkärin arvioimia kivun ja toimintakyvyn arviointeja. Kaikkia tutkimuksia rahoittivat syklobensapriinin valmistajat. Tämän harhaisuuden riskin vuoksi emme voi arvioida luotettavasti kipuun tai toimintakykyyn kohdistuvien vaikutusten todellista suuruutta.

Vähemmistö potilaista ei hyödy, mutta jotkut kokevat pikaista helpotusta

Akuutti kipu (< 30 vuorokautta)

Kahdeksassa 46:sta haettavissa olleesta RCT:stä oli mukana potilaita, joilla oli akuuttia lihaskouristusta ja niska- ja/tai selkäkipua. Saatavilla olevan näytön perusteella optimistisin arviomme hyödystä on, että hoitoa vaativa määrä (NNT) on 4-7 10-14 päivän aikana, jotta lääkärin arvioima ”kohtalainen tai huomattava parannus” saavutettaisiin.10,13,17,19,21,24 Syklobensapriinin vaikutus alkaa neljän ensimmäisen hoitopäivän aikana, mutta mahdolliset hyödyt lumelääkkeeseen verrattuna vähenevät ensimmäisen viikon loppuun mennessä, mikä on sopusoinnussa luonnollisen toipumisen kanssa.

Ei akuutti kipu (> 30 vrk)

Kolmeen RCT:hen osallistui potilaita, joilla oli ollut lihaskouristuksia ja niska- ja/tai selkäkipuja, jotka olivat kestäneet vähintään 30 päivää.6,9,12 20 tutkimuksessa (raportoitu yhdessä julkaisussa) käytettiin sekapopulaatiota, jonka kipu oli kestänyt 13-350 päivää.18 Optimistisin arviomme hyödystä on NNT 3-4 14 päivän aikana lääkärin arvioiman ”kohtalaisen tai huomattavan parannuksen” saavuttamiseksi. Kaikissa 23:ssa ei-akuuttia kipua käsitelleessä RCT:ssä potilaita hoidettiin vain 2 viikon ajan6,9,12,18 , mutta vain yhdessä RCT:ssä raportoitiin lääkkeen vaikutuksista ennen tutkimuksen päättymistä. Verrattuna lumelääkkeeseen syklobensapriinin hyötyjä havaittiin objektiivisesti mitattujen parametrien (esim. lihaskouristus, paikallinen kipu, palpaatioarkuus, liikerajoitukset) osalta jo 7 vuorokauden kuluttua, ja nämä hyödyt säilyivät 14 vuorokauden kuluttua tutkimuksen päättymisestä12 .

Fibromyalgia

Kuudessa lumekontrolloidussa RCT-tutkimuksessa tutkittiin syklobensapriinia fibromyalgian hoidossa käyttäen erilaisia tilan määritelmiä.11,14,15,20,22,23 Tutkimusten kesto vaihteli 4 viikosta 6 kuukauteen, ja niissä arvioitiin syklobensapriinin vaikutuksia aikaisintaan viikon kuluttua. Yhdessä kolmen kuukauden mittaisessa tutkimuksessa syklobensapriini näytti parantavan oireita enemmän kuin lumelääke yhden viikon kuluessa useiden tulosten osalta, kuten potilaan itsearvioinnit unesta, kivusta sekä kivun ja jäykkyyden kestosta aamulla.11 11 Optimistisin arviomme syklobensapriinista saatavasta hyödystä on 7-8 NNT:n suuruinen, jotta saavutettaisiin kohtalainen tai huomattava tai ”merkittävä” lääkärin arvioima parannus kolmen kuukauden kuluttua.

ANNOSVASTAANOTTO

Olemme tunnistaneet kuusi lumelääkekontrolloitua annosvertailevaa RCT-tutkimusta, jotka koskivat potilaita, joilla oli kipua.13,16,17,23 Kahdessa RCT:ssä syklobensapriinin annos 5 mg:aa annosteltuna tiettynä vuorokautena (5 mg TID:nä) vaikutti yhtä hyvin kuin annos 10 mg:aa annosteltuna tiettynä vuorokautena annosteltuna (10 mg:aa TID:nä), mutta alhaisemman annostelun aiheuttama sedaatioaste oli vähäisempi. NNT merkittävälle kivunlievitykselle oli noin 6-7 päivään 4 mennessä.13 Yhdessä fibromyalgiassa tehdyssä kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin syklobensapriinia 10 mg vuorokaudessa nukkumaan mennessä 10 mg:aan kolme kertaa vuorokaudessa.23 Suurempi annos ja tiheämpi annosteluväli aiheuttivat paljon enemmän haittavaikutuksia, mutta kivunlievitystä ei saatu lisättyä.23 Eräässä RCT:ssä tutkittiin neljää ryhmää: kerran vuorokaudessa annosteltua pitkävaikutteista (ER) 15 mg, kerran vuorokaudessa annosteltua (ER) 30 mg:aa, kerran päivässä annettavaa (ER) 30 mg:aa, kerran kolmessa päivässä annettavaa (ER) 10 mg:aa, kolmessa päivässä annettavaa 10 mg:aa, tai lumelääkettä. Niiden potilaiden osuus, jotka ilmoittivat ”hyvät tai erinomaiset” vastaukset lääkityksen hyödyllisyydestä, oli samanlainen 15 mg ER, 30 mg ER ja 10 mg kolme kertaa päivässä -hoitoryhmissä.17

Syklobensapriinin aiheuttamat haitat

Haitoista johtuvat peruuntumiset haittavaikutusten vuoksi olivat johdonmukaisesti suurempia syklobensapriinilla kuin lumelääkkeellä. Yleisimmin raportoituja haittoja olivat keskushermostoa lamaavat vaikutukset, kuten uneliaisuus/väsymys ja huimaus, sekä antimuskariiniset vaikutukset, kuten suun kuivuminen. Arvioimme, että vähintään yhden haittatapahtuman aiheuttamiseen tarvittava määrä (NNH) on 4-5 14 päivän aikana, mikä on odotettavissa ensimmäisen annoksen jälkeen. Tämä todennäköisesti aliarvioi todellisia haittoja, koska RCT-tutkimuksista jätettiin pois henkilöt, joilla oli suurempi riski saada haittavaikutuksia. Tämän seurauksena antimuskariinivaikutukset, kuten näön akkommodaation heikkeneminen, hampaiden karieksen tai iensairauksien lisääntyminen, virtsarakon tyhjenemisen heikkeneminen tai ummetus, ovat todennäköisesti jääneet vähemmälle huomiolle näissä lyhytkestoisissa tutkimuksissa. Kliininen kokemus, tietokantatutkimukset ja muut todisteet herättävät huolta siitä, että muskariinilääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa pysyviä haittoja aivoille, kuten myöhemmän dementian suuremman esiintyvyyden.28,29,30

Syklobensapriinin lopettaminen

Syklobensapriinin pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi annoksen pienentämisen ei pitäisi olla tarpeellista lyhytaikaisen lääkekäytön jälkeen.5,8 Emme löytäneet yhtään tapausselostusta vieroitusvaikutuksista.

Johtopäätökset

• Syklobensapriinia määrätään Brasiliassa akuutteihin kiputiloihin suuremmilla annoksilla ja pidemmiksi ajoiksi kuin on tarpeen, ja sitä määrätään usein hyväksymättömään pitkäaikaiseen käyttöön.
• Ei ole pakottavaa näyttöä siitä, että syklobensapriinilla on lihaksia rentouttava vaikutus. Vaikutukset kipuun tai yleiseen toimintakykyyn ovat todennäköisesti seurausta sedaatiosta.
• Mikäli sitä määrätään, on ensin kokeiltava 5 mg:n annosta nukkumaan mennessä. Näyttö ehdottaa titrausta vasteen ja siedettävyyden perusteella maksimiannokseen 15 mg/vrk enintään viikon ajan.

1. Schwartz MM (päätuomari). Merck & Co., Inc. vastaan Danbury Pharmacal, Inc., 694 F. Supp. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; accessed June 8, 2017.
2. Share NN, McFarlane CS. Syklobensapriini: uusi keskushermostoon vaikuttava luurankolihasrelaksantti. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Rao S; Jones RF. Syklobensapriinin arviointi spastisuuden hoidossa. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. Liikehäiriöihin vaikuttavat lääkkeet. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Syklobensapriinin kanadalainen tuotemonografia. April 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine in intractable pain syndromes with muscle spasm. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. BC Pharmacare -tiedot, Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group ja B.C. Ministry of Health (henkilökohtainen tiedonanto).
8. US FDA. Flexeril (syklobensapriini HCl) tabletit. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. Syklobensapriinihydrokloridin vaikutus luurankolihaksen kouristuksiin lannerangan alueella ja kaulalla: kaksi kaksoissokkokontrolloitua kliinistä ja laboratoriotutkimusta. Arch Phys Med Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Akuutti selkäkipu ja kouristukset. Kontrolloitu monikeskustutkimus yhdistetyistä analgeettisista ja antispasmisista aineista. Spine 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. Kaksoissokkokontrolloitu tutkimus. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Syklobensapriini luustolihasspasmin hoidossa kaula- ja lannerangan nivelrikossa. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, ym. amitriptyliinin, syklobensapriinin ja lumelääkkeen vertailu fibromyalgian hoidossa. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R ym. plasman endorfiini-, prostaglandiini- ja katekoliamiiniprofiili fibrolimykiittipotilailla, joita hoidettiin syklobensapriinilla ja lumelääkkeellä: 5 kuukauden tutkimus. J Rheumatol Suppl. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Block G, Raskin S et al. Controlled trial of cyclobenzaprine for acute musculoskeletal spasm. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ ym. syklobensapriini ER matalaan selkä- ja niskakipuun liittyvän lihasspasmin hoitoon: kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua ja rakenteeltaan identtistä tutkimusta. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/03007990902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Syklobensapriini, diatsepaami ja lumelääke paikallista alkuperää olevan luurankolihaskouristuksen hoidossa. Clinical Therapeutics 1978;1(6):409-424. EMBASE Accession Number: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. A double-blind, multicenter trial of methocarbamol (Robaxin(TM)) and cyclobenzaprine (Flexeril) in acute musculoskeletal conditions.Todays Ther Trends. 1984;1(4):1-11. Cochrane Central Accession Number: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. Syklobenatsapriinin satunnaistettu tutkimus fibromyalgian hoidossa. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Monikliininen tutkimus lihasrelaksantista akuuttien tuki- ja liikuntaelinsairauksien hoidossa. Osteopathic Annals 1980;8(10):44-58. EMBASE Accession Number: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. Syklobensapriinin vaikutukset unen fysiologiaan ja oireisiin fibromyalgiapotilailla. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. A double-blind crossover study of two cyclobenzaprine regimens in primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/030006059302100202
24. Baratta RR. Kaksoissokkotutkimus syklobensapriinista ja lumelääkkeestä akuuttien alaselän tuki- ja liikuntaelinsairauksien hoidossa. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1982;32(5):646-52. EMBASE Accession Number: 1983086915
25. Aiken DW. Syklobensapriini paikallista alkuperää olevan akuutin luustolihasspasmin hoidossa. In: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:30-33.
26. Aiken DW. Vertaileva tutkimus syklobensapriinin, diatsepaamin ja lumelääkkeen vaikutuksista akuutin alaselän tuki- ja liikuntaelinsairauden hoidossa. In: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Syklobensapriini paikallisen lihaskouristuksen hoidossa. In: Clinical Evaluation of Flexeril(™) (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. Syklobensapriinin arviointi paikallisen alkuperän luurankolihasspasmin hoidossa. In: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580

.