Millionen von Menschen auf der ganzen Welt verwenden Protonenpumpeninhibitoren gegen Krankheiten wie Sodbrennen, Gastritis und Magengeschwüre. Forscher des Karolinska Institutet in Schweden berichten nun, wie die langfristige Einnahme dieser Medikamente das Risiko für die Entwicklung einer Demenz erhöhen könnte. Ihre Studie „Protonenpumpeninhibitoren wirken mit beispielloser Potenz als Inhibitoren des Acetylcholin-biosynthetisierenden Enzyms – ein plausibles fehlendes Bindeglied für ihren Zusammenhang mit dem Auftreten von Demenz“ erscheint in der Zeitschrift Alzheimer’s & Dementia.
„Mehrere pharmakoepidemiologische Studien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) das Demenzrisiko deutlich erhöhen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Hier berichten wir über die Entdeckung einer noch nie dagewesenen Wirkungsweise von PPIs, die erklärt, wie PPIs das Demenzrisiko erhöhen können“, schreiben die Forscher.
„Fortgeschrittene In-silico-Docking-Analysen und detaillierte enzymologische Bewertungen wurden für PPIs gegen das zentrale cholinerge Enzym Cholin-Acetyltransferase (ChAT) durchgeführt, das für die Biosynthese von Acetylcholin (ACh) verantwortlich ist.“
„Dieser Bericht zeigt überzeugende Beweise dafür, dass PPIs als Inhibitoren von ChAT wirken, mit hoher Selektivität und beispiellosen Potenzen, die weit unter ihren In-vivo-Plasma- und Gehirnkonzentrationen liegen.“
„Wir konnten zeigen, dass Protonenpumpeninhibitoren die Synthese des Neurotransmitters Acetylcholin beeinflussen, der bei Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle spielt“, sagt Taher Darreh-Shori, PhD, leitender Forscher an der Abteilung für Neurobiologie, Pflegewissenschaften und Gesellschaft. „Da es keine wirksame Behandlung für diese Krankheit gibt, ist es wichtig, Risikofaktoren zu vermeiden. Wir wollen deshalb darauf aufmerksam machen, damit die Medikamente nicht unnötig lange eingesetzt werden.“
Protonenpumpenhemmer (PPIs) wirken, indem sie die Pumpen blockieren, die saure Wasserstoffionen aus den Zellen der Schleimhaut transportieren. Wenn die Pumpen außer Betrieb sind, verringert sich der Säuregehalt und damit die ätzenden Schäden, die sie im Gewebe anrichtet. Bevölkerungsstudien haben bereits höhere Demenzraten bei Menschen gezeigt, die PPIs einnehmen, aber in welcher Form ein solcher Zusammenhang bestehen könnte, war bisher unbekannt.
Zunächst untersuchten die Forscher mit Hilfe von 3D-Computersimulationen, wie sechs PPI-Varianten, die auf unterschiedlichen Wirkstoffen basieren, mit einem Enzym namens Cholin-Acetyletransferase interagieren, dessen Aufgabe es ist, den Neurotransmitter Acetylcholin zu synthetisieren. Als Neurotransmitter wird Acetylcholin für die Weiterleitung von Signalen zwischen den Nervenzellen benötigt, was aber nur funktioniert, wenn genügend von der Substanz produziert wird. Die Simulationen zeigten, dass alle getesteten Medikamente in der Lage waren, an das Enzym zu binden.
Die Forscher analysierten dann die Wirkung dieser Bindung. Sie fanden heraus, dass alle Medikamente das Enzym hemmen, was zu einer verminderten Produktion von Acetylcholin führt, wobei die hemmende Wirkung umso stärker ist, je stärker die Bindung ist. Medikamente auf der Basis der Wirkstoffe Omeprazol, Esomeprazol, Tenatoprazol und Rabeprazol hatten die größte Affinität und waren daher die stärksten Hemmstoffe des Enzyms, während die Varianten Pantoprazol und Lansoprazol die schwächsten waren.
Ergänzende Studien sind nun erforderlich, um zu prüfen, ob diese Laborbeobachtungen das Geschehen im Körper widerspiegeln. Darreh-Shori rät jedoch schon jetzt von einem übermäßigen Einsatz von PPIs ab.
„Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten und solchen mit einer bereits diagnostizierten Demenz geboten“, sagt er. „Das Gleiche gilt auch für Patienten mit Muskelschwächeerkrankungen wie ALS, da Acetylcholin ein wichtiger motorischer Neurotransmitter ist. In solchen Fällen sollten die Ärzte die am schwächsten wirkenden Medikamente verwenden und sie in der niedrigsten Dosis und so kurz wie möglich verschreiben. Ich möchte jedoch betonen, dass die korrekte Anwendung der Medikamente auch bei älteren Menschen sicher ist, solange die Medikamente nur für eine begrenzte Zeit und nur dann eingesetzt werden, wenn sie wirklich benötigt werden, da unser Nervensystem ziemlich flexibel ist, wenn es darum geht, kurzfristige Auswirkungen zu tolerieren.“