- Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität oder ADCC ist ein entscheidender Mechanismus, der der klinischen Wirksamkeit von therapeutischen Antikörpern gegen Krebs zugrunde liegt;
- Die Exozytose von Granula ist ein wichtiger Mechanismus der Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität oder ADCC
- Die Stimulierung des Fc-Rezeptors (FcR) von aktivierten menschlichen NK-Zellen stimuliert die Expression des Fas-Liganden auf NK-Zellen und erleichtert die Abtötung von Fas-tragenden Krebszellen.
In den letzten Jahrzehnten wurde die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) als einer der entscheidenden Mechanismen identifiziert, die der klinischen Wirksamkeit therapeutischer Antikörper gegen Krebs zugrunde liegen. ADCC ist eine zellvermittelte angeborene Immunantwort. Sie ist ein zentraler Effektor-Mechanismus, durch den therapeutische Antikörper, die gegen Zelloberflächenziele auf Krebszellen gerichtet sind, ihre klinische Wirkung entfalten.
Der Prozess wird durch die Fc- und iC3b-Rezeptor-tragenden Effektorzellen des Immunsystems vermittelt, darunter natürliche Killer (NK), Monozyten, Makrophagen und Eosinophile.
NK-Zellen sind große lymphatische Zellen, die Zytotoxizität auf Immunglobulin G1 (IgG1) und IgG3 ausüben
Der Perforin/Granulat-Weg (Granulat-Exozytose) ist ein wichtiger Mechanismus, der an diesem Tötungsprozess von Krebszellen beteiligt ist. Dieser Weg ist entscheidend für die Abwehrmechanismen des Wirts, einschließlich der Virusbeseitigung und der Abtötung von Tumorzellen.
Zusätzlich zur Granulusexozytose stimuliert die Ligatur des Fc-Rezeptors (FcR) aktivierter menschlicher NK-Zellen die Expression des Fas-Liganden (FasL oder CD95L, ein Typ-II-Transmembranprotein, das zur Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF) gehört) auf NK-Zellen (dies ist die transkriptionelle Hochregulierung des Fas-Liganden). Dies wiederum erleichtert die Abtötung von Krebszellen, die Fas tragen (CD95/APO-1).
Wenn ruhende NK-Zellen aktiviert werden, werden ihre Fas-Rezeptoren außerdem befähigt, autokrine Selbstmord-Signale abzugeben. Die Interaktion des Fas-Liganden auf den Fc-Rezeptor-stimulierten NK-Zellen mit ihren Fas-Rezeptoren kann zur Apoptose der NK-Zellen führen, was die Fähigkeit dieser Zellen, den parakrinen und autokrinen Zelltod zu vermitteln, entscheidend beeinflusst.
Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität: Der Prozess
- Ein Antikörper, z. B. ein Immunglobulin G (IgG), bindet an eine Zielkrebszelle, die von spezifischen Antikörpern erkannt wurde. Der Fc-Teil dieses Antikörpers wird vom Fc-Rezeptor einer NK-Zelle (oder PBMC) erkannt.
- NK, große lymphoide Zellen, die Zytotoxizität auf mit IgG1 oder IgG3 opsonisierte Zielzellen ausüben, indem sie Perforin (ein zytolytisches Protein, das in den Granula zytotoxischer T-Lymphozyten oder CTLs zu finden ist) und Granzyme (toxische zytoplasmatische Granula) freisetzen
- Bei der Degranulation dringt Perforin in die Plasmamembran der Zielkrebszelle ein.
- Nach dem Eindringen in die Ziel-Krebszelle lysiert dieser Prozess aktiv (löst Apoptose aus)
Beispiel
Bei etwa 30 % aller Brustkrebse weisen die Zellen abnorm hohe Konzentrationen des konstitutiv aktiven Rezeptors, des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 oder HER2, auf ihrer Oberfläche auf. Diese Brustkrebse werden als HER2-positiver Brustkrebs bezeichnet. HER2 kann in diesem Fall als Zielantigen verwendet werden.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) hemmt das Wachstum von HER2-positivem Brustkrebs durch die Aktivierung einer Wirts-Tumorreaktion über ADCC
Klinische Wirksamkeit
Studien haben gezeigt, dass die Entfernung der fucosylierten Antikörperbestandteile aus Antikörpertherapeutika eine hohe ADCC hervorruft, indem die hemmenden Wirkungen von Plasma-IgG auf die FcgammaRIIIa-Bindung (Wechselwirkung auf der Effektorseite) und von fucosylierten Antikörpern auf die Antigenbindung (Wechselwirkung auf der Zielseite) umgangen werden.
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