In den letzten Monaten wurden Varianten von SARS-CoV-2 entdeckt, die insofern ungewöhnlich sind, als sie viel mehr Genommutationen aufweisen als bisher gefunden. Diese wurden als „besorgniserregende Varianten“ (VOC) bezeichnet, da vermutet wurde, dass die Genommutationen die Übertragung, die Immunkontrolle und die Virulenz beeinflussen könnten. Im Folgenden gehe ich auf jeden dieser Punkte gesondert ein.
Übertragung
Die SARS-CoV-2-Linie mit der Bezeichnung B.1.1.7 trat im September 2020 im Vereinigten Königreich auf und weist 17 Genommutationen auf, von denen einige zu Aminosäureänderungen im Spike-Protein führen (siehe Abbildung). Ähnliche, aber unterschiedliche Varianten wurden auch an anderen Orten entdeckt, darunter in Südafrika (B.1.135) und Brasilien, aber die B.1.1.7-Linie ist am besten untersucht worden. Eine gute Zusammenfassung der Veränderungen ist in diesem Manuskript zu finden. Eine Reihe von Anhaltspunkten hat zu der Schlussfolgerung geführt, dass Viren der B.1.1.7-Linie im Vergleich zu früheren Isolaten möglicherweise eine höhere Übertragbarkeit aufweisen. Dazu gehören die rasche Verdrängung früherer Varianten im Vereinigten Königreich innerhalb eines kurzen Zeitraums, ein offensichtlicher Anstieg des R-Index für solche Varianten und erhöhte Konzentrationen viraler RNA in Nasopharyngealspülungen, die durch PCR oder RNA-Sequenzierung gemessen wurden.
Die virologische Definition von Übertragung ist die Übertragung von Viren von einem Wirt auf einen anderen. Im Fall von SARS-CoV-2 findet eine solche Übertragung statt, wenn infektiöse Viruspartikel in Atemtröpfchen ausgeatmet werden und zu einem anderen Wirt gelangen, wo sie eine Infektion auslösen. Die oben angeführten Beweise für eine verstärkte Übertragung der B.1.1.7-Linie sind alle indirekt und beweisen nicht, dass die Varianten tatsächlich im virologischen Sinne besser zwischen den Wirten übertragen werden. Das Populationswachstum der Variante könnte z. B. eine Folge von Veränderungen im menschlichen Verhalten sein. Der R-Index, ein Maß für die Übertragbarkeit, wird nicht nur durch das Virus, sondern auch durch das menschliche Verhalten beeinflusst. Auch die Feststellung erhöhter RNA-Konzentrationen in Nasopharyngealspülungen ist in Bezug auf die Übertragung nicht schlüssig. Virale RNA ist nicht dasselbe wie infektiöses Virus, und es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Ausscheidung infektiöser Viren von Personen, die mit Varianten der B.1.1.7-Linie infiziert sind, im Vergleich zu anderen Varianten gemessen wurde.
Es besteht kein Zweifel, dass die B.1.1.7-Linie andere Linien im Vereinigten Königreich schnell verdrängt hat. Ob dieses Verhalten auf eine erhöhte Fähigkeit des Virus zurückzuführen ist, von einem Wirt auf einen anderen übertragen zu werden, konnte nicht nachgewiesen werden. Die Variante wurde auch in anderen Ländern nachgewiesen, und ihre Ausbreitung an diesen Orten steht nicht im Einklang mit einer verstärkten Übertragung (wie ich sie oben definiert habe). So wissen wir jetzt, dass die B.1.1.7-Linie in den USA bereits 5-6 Wochen vor ihrer Entdeckung im Vereinigten Königreich vorhanden war, doch im Januar machte sie landesweit nur 0,3 % der Fälle aus. Nach zwei Monaten der Verbreitung in Kalifornien macht die Linie schätzungsweise 0,4 % der Fälle aus, verglichen mit 1,2 % zu einem ähnlichen Zeitpunkt im Vereinigten Königreich. In Florida ist die Linie mit einer höheren Verbreitung (0,7 % der Fälle) assoziiert, was jedoch in anderen US-Bundesstaaten nicht der Fall ist.
Diese Daten unterstreichen, dass wir nicht zu dem Schluss kommen können, dass die B.1.1.7-Linie biologisch besser übertragbar ist. Wahrscheinlich spielen mehrere Faktoren eine Rolle, und deshalb ist es besser, die Varianten der B.1.1.7-Linie und andere im Hinblick auf ihre Fitness – den Reproduktionserfolg des Virus – zu betrachten. Viele Faktoren können die Fitness beeinflussen, nicht nur die Übertragung. Dazu könnten eine erhöhte physikalische Stabilität des Partikels, eine erhöhte Resistenz gegen Immunreaktionen, eine längere Verweildauer des Virus im Nasopharynx, eine erhöhte infektiöse Virusproduktion im Wirt, eine effizientere Etablierung der Infektion in einem Wirt und vieles mehr gehören. Eine geringfügige Zunahme einer dieser Faktoren könnte eine bestimmte Variante in einer Population fördern, aber keine Auswirkungen auf die Übertragung von Mensch zu Mensch haben. Es muss auch berücksichtigt werden, ob solche Mutationen durch den Gründereffekt – zur richtigen Zeit am richtigen Ort zu sein – verbreitet werden.
Die statistischen Modelle, die zur Annäherung an die Übertragung von SARS-CoV-2-Varianten verwendet wurden, können keine biologische Eigenschaft nachweisen, da der Antrieb durch eine Population eine Folge verschiedener Fitnessparameter sein kann. Es sind entweder Experimente an Tiermodellen (in diesem Fall ist die Relevanz für den Menschen unbekannt) oder Messungen des infektiösen Virus beim Menschen erforderlich. Bisher wurde für die aktuellen Varianten keine dieser Untersuchungen durchgeführt.
Immunkontrolle
Ein unmittelbareres Anliegen ist die Frage, ob eine der Veränderungen des Spike-Proteins innerhalb der VOC die Fähigkeit der Immunantwort zur Kontrolle von Infektionen beeinflusst. Diese Frage wurde bei neutralisierenden Antikörpern, die z. B. Infektionen blockieren können, direkt angesprochen. Antikörper erkennen spezifische Proteinsequenzen auf dem Viruspartikel und insbesondere das Spike-Protein bei Personen, die den mRNA-Impfstoff erhalten haben. Einige der bei den Varianten identifizierten Spike-Veränderungen liegen in Regionen, von denen bekannt ist, dass sie Antikörper binden. Eine wichtige Frage ist daher, ob die Impfung eine Infektion mit den Virusvarianten verhindern kann.
Diese Frage wurde sowohl für den mRNA-Impfstoff von Moderna als auch für den von Pfizer untersucht. Seren von Personen, die mit mRNA-1273 immunisiert wurden, neutralisierten effizient pseudotypisierte Viren, die das SARS-CoV-2-Spike-Glykoprotein aus der B.1.1.7-Linie tragen. Diese Seren wiesen einen geringeren (6,4-fachen) Neutralisierungstiter auf, wenn die südafrikanische B.1.351-Linie verwendet wurde. Diese Seren neutralisierten B.1.351 jedoch immer noch vollständig mit einem Titer von 1:290, was ausreichen könnte, um schwere COVID-19 zu verhindern. Dennoch hat Moderna angekündigt, dass es einen modifizierten Impfstoff (mRNA-1273.351) auf den Markt bringen wird, der für die B.1.351 Aminosäureänderungen kodiert.
In einer separaten Studie wurden Seren von Personen, die mit dem Pfizer BNT162b2 mRNA-Impfstoff geimpft worden waren, in Neutralisationstests mit SARS-CoV-2-Viren mit ausgewählten Spike-Aminosäureänderungen der B.1.1.7 (Deletion der Aminosäuren 69/70, N501Y, D614G) oder B.1.351 (E484K + N501Y + D614G) Linien getestet. Diese Veränderungen hatten geringe Auswirkungen auf die Neutralisierung mit den Seren. Die gentechnisch veränderten Viren enthalten jedoch nicht alle Veränderungen, die in den B.1.1.7- und B.1.351-Viren gefunden wurden, was die unterschiedlichen Ergebnisse beim Vergleich von Seren mit Antikörpern, die durch die mRNA-1273 induziert wurden, erklären könnte.
Diese Beobachtungen stimmen zuversichtlich, dass die beiden mRNA-Impfstoffe Schutz gegen COVID-19 bieten, das durch die derzeit zirkulierenden Varianten verursacht wird. Allerdings muss die genomische Überwachung verstärkt werden, um sicherzustellen, dass neue Spike-Veränderungen, die auftreten könnten, schnell erkannt und ihre Auswirkungen auf die Neutralisierung bestimmt werden.
Schweregrad der Erkrankung
Eine frühere Studie ergab keine Hinweise darauf, dass Viren der B.1.1.7-Linie mit einem erhöhten Risiko für Krankenhausaufenthalte oder Todesfälle verbunden sind. Nach Prüfung zusätzlicher Daten aus drei separaten Studien kommt die NERVTAG jedoch zu dem Schluss, dass eine „realistische Möglichkeit besteht, dass eine Infektion mit VOC B.1.1.7 im Vergleich zu einer Infektion mit Nicht-VOC-Viren mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden ist“. Diese Schlussfolgerung wurde durch statistische Analysen der gemeldeten Todesraten bei Personen, die mit VOC B.1.1.7 oder Nicht-VOC-Viren infiziert waren, gezogen. In einer Studie lag das relative Sterberisiko beispielsweise bei 1,35 (mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 1,08-1,68). In einer anderen Studie lag das mittlere Verhältnis der Todesfälle zwischen Fällen, die durch VOC- oder Nicht-VOC-Viren verursacht wurden, bei 1,36 (95 % CI 1,18-1,56). Dies sind geringe Unterschiede mit großen Konfidenzintervallen, die von keinem Effekt bis zu einem größeren Effekt reichen, und die Autoren stellen fest, dass das absolute Sterberisiko gering bleibt. Die Statistiken wurden durch Analyse eines begrenzten Datensatzes aller COVID-19-bedingten Todesfälle (8 %) berechnet und könnten daher fehlerhaft sein. Außerdem scheint es kein erhöhtes Risiko für einen Krankenhausaufenthalt im Zusammenhang mit einer Infektion durch VOC-Viren zu geben. Nach meiner Lesart dient dieser Bericht in erster Linie als Warnung, die genomische Überwachung von Varianten im Hinblick auf das Todesrisiko fortzusetzen, und lässt keine Rückschlüsse auf die Kausalität zu.
Aktualisierung: Novavax hat soeben die ersten Ergebnisse der Phase 3 ihres Impfstoffs gegen COVID-19 auf der Basis von Spike-Protein veröffentlicht. Die Wirksamkeit lag im Vereinigten Königreich bei fast 90 %, in einer kleineren Studie in Südafrika jedoch nur bei 50 % gegen die Variante B.1.135.