Gill debütierte 1979 auf der nationalen Bühne mit der Country-Rock-Band Pure Prairie League, auf deren Album Can’t Hold Back er mitwirkte. Er ist der Leadsänger bei ihrem Song „Let Me Love You Tonight“. Mark Knopfler lud ihn einmal ein, sich den Dire Straits anzuschließen, aber er lehnte das Angebot ab (obwohl er auf dem Album On Every Street der Dire Straits als Backgroundsänger auftrat).
Gill verließ 1981 Pure Prairie League, um sich den Cherry Bombs anzuschließen, der Bühnenband, die Rodney Crowell unterstützte. Dort arbeitete er mit Tony Brown und Emory Gordy Jr. zusammen, die beide später viele seiner Alben produzieren sollten. Mit David Grisman und Freunden nahm er das Bluegrass-Album Here Today auf, bevor er einen Solovertrag bei RCA unterschrieb, mit dem er einige Erfolge erzielte, darunter die Singles „Victim of Life’s Circumstance“ (U.S. Country Top 40) und Country Top Ten mit „If It Weren’t for Him“, „Oklahoma Borderline“ und „Cinderella“. Seine Alben verkauften sich jedoch nur mäßig und 1989 verließ Gill RCA und unterschrieb bei MCA Records. Hier arbeitete er wieder mit Tony Brown als Produzent zusammen und verkaufte über eine Million Exemplare seines Debütalbums When I Call Your Name (1989), von dem mehrere Songs, darunter der Titelsong, die Top Ten / Top Twenty der US-Country-Charts erreichten. Es folgten die ähnlich erfolgreichen Alben Pocket Full of Gold (1991) und I Still Believe in You, dessen Titelsong auf Platz 1 der US-Country-Charts landete.
Durch die 1990er und bis in die 2000er Jahre hinein veröffentlichte Gill weiterhin sehr erfolgreiche Alben, die von der virtuosen Qualität seines elektrischen und akustischen Gitarrenspiels, seiner reinen, hohen und gefühlvollen Tenorstimme und der hervorragenden Qualität seines Songwritings profitierten. Laut seiner Biografie auf AllMusic hat Gill mehr CMA-Awards gewonnen als jeder andere Künstler in der Geschichte, und seit 2018 hat er auch 21 Grammy-Awards gewonnen, was die meisten jemals von einem Country-Künstler gewonnenen Preise sind.
Gill ist seit dem 10. August 1991 Mitglied der Grand Ole Opry. Sein 25-jähriges Opry-Jubiläum feierte er mit einer Tribute-Show am 13. August 2016.
Im Jahr 1997 erhielt er den Golden Plate Award der American Academy of Achievement.
Im Jahr 2010 schloss sich Gill offiziell der Country-Swing-Gruppe The Time Jumpers an.
Im Juli 2011 trat Gill als Gast in der NPR-Nachrichtenquizsendung Wait, Wait…Don’t Tell Me auf. Ebenfalls 2011 erschien er auf dem zweiten von zwei Bluegrass-Tribute-Alben für die britische Rockband The Moody Blues: Moody Bluegrass TWO… Much Love (2011). Im Mai 2011 war Carrie Underwood eine der sieben Frauen, die von der Academy of Country Music bei der Girls‘ Night Out geehrt wurden: Superstar Women of Country Special. Bei der Zeremonie stellte Gill Underwood vor und überreichte ihr den Sonderpreis. Er sang einen ihrer Hits, „Jesus, Take The Wheel“, und sang gemeinsam mit Underwood „How Great Thou Art“. Das Video des Auftritts ging innerhalb von zwei Tagen viral.
Im Februar 2012 verkündete Gill: „Zum ersten Mal in 30 Jahren habe ich keinen Plattenvertrag. Ich weiß nicht, ob ich einen will.“
Im März 2012 trat er im Southern Kentucky Performing Arts Center in Bowling Green, Kentucky, bei dessen Eröffnungsabend auf. Er wurde in letzter Minute für die Show rekrutiert, als die Sängerin LeAnn Rimes am Tag vor der Eröffnung absagte. Gill fuhr an diesem Abend nur mit seiner Gitarre aus Nashville heran und spielte zu wiederholten Standing Ovations vor einem ausverkauften Haus.
Im April 2012 wurde bestätigt, dass Gill mit Bonnie Tyler an ihrem kommenden Album gearbeitet hatte und ein Duett mit ihr mit dem Titel „What You Need from Me“ aufführte.
Im Juni 2012 ging er auf Tournee und sang ausschließlich Bluegrass-Songs.
Am 6. September 2012 erhielt Gill den 2.478. Stern auf dem Hollywood Walk of Fame.
Am 15. Oktober 2012 wurde bekannt gegeben, dass Gill in einem Song von Kelly Clarkson mit dem Titel „Don’t Rush“ zu hören ist, der auf Clarksons erstem Greatest Hits Album erscheint. Das Album wurde von der RIAA mit Gold ausgezeichnet und hat sich bis zum 13. Oktober 2013 509.093 Mal verkauft.
Am 5. November 2014 erhielt Gill bei den 48. jährlichen CMA Awards den Irving Waugh Award für herausragende Leistungen in der Country-Musik. Es war erst das vierte Mal, dass der Preis seit seiner Einführung im Jahr 1983 verliehen wurde. Der vorherige Country-Musikkünstler, der den Preis erhielt, war Johnny Cash.
Im Jahr 2016 wurde Gill als einer von 30 Künstlern ausgewählt, um bei Forever Country aufzutreten, das 50 Jahre CMA Awards feiert.
In seiner Karriere hat Gill mehr als 26 Millionen Alben verkauft und mehr als 50 Top-40-Hits gesammelt.
Gill schloss sich nach dem Tod von Glenn Frey den Eagles an, neben Deacon Frey. Gill fungiert als Co-Lead-Gitarrist, liefert Rhythmusgitarren, singt im Hintergrund und teilt sich gelegentlich den Leadgesang mit Deacon anstelle von Glenn Freys Rolle. Er begann 2017 mit der Band zu touren und ist weiterhin Mitglied der Band.
Gill spielt die E-Gitarre als Gastmusiker auf Aaron Lewis‘ Song „Love Me“, der auf dem 2019er Album erscheint: State I’m In.