Sind alle Carbapeneme gleich?

Issue: November 2008

ADD TOPIC TO EMAIL ALERTS

Receive a email when new articles are posted on

Please provide your email address to receive a email when new articles are posted on .

Abonnieren

EMAIL-ALERTS HINZUGEFÜGT

Sie haben sich erfolgreich für Ihre Alerts eingetragen. Sie erhalten eine E-Mail, wenn neue Inhalte veröffentlicht werden.
Klicken Sie hier, um E-Mail-Benachrichtigungen zu verwalten

Sie haben sich erfolgreich Ihren Benachrichtigungen hinzugefügt. Sie erhalten eine E-Mail, wenn neue Inhalte veröffentlicht werden.
Klicken Sie hier, um E-Mail-Benachrichtigungen zu verwalten
Zurück zu Healio

Wir konnten Ihre Anfrage nicht bearbeiten. Bitte versuchen Sie es später noch einmal. Wenn Sie dieses Problem weiterhin haben, wenden Sie sich bitte an [email protected].
Zurück zu Healio

Die wachsende Besorgnis über multiresistente Organismen wurde in früheren Pharmacology Consult-Kolumnen behandelt. Eine Übersicht über das neueste Carbapenem, Doripenem, wurde im Juli 2008 besprochen.

Einige Ärzte sind der Meinung, dass ein Carbapenem ein Carbapenem ist und ein Carbapenem ein Carbapenem. Auf dem US-Markt gibt es vier Carbapeneme, aber sind sie alle gleich? Aus klinischer und pharmakologischer Sicht hat jedes Medikament seine eigene Nische, was die Wahl eines bestimmten Carbapenems in der klinischen Praxis schwierig macht.

Imipenem/Cilastatin (Primaxin, Merck), Meropenem (Merrem, AstraZeneca), Ertapenem (Invanz, Merck) und Doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) sind die vier Betalaktam-Antibiotika der Carbapenem-Klasse. Imipenem/Cilastatin wurde 1987 als erstes zugelassen, gefolgt von Meropenem im Jahr 1996, Ertapenem im Jahr 2001 und zuletzt Doripenem im Jahr 2007. Diese Wirkstoffe sind für ihr extrem breites Wirkungsspektrum bekannt, das auch grampositive, gramnegative und anaerobe Erreger abdeckt.

Carbapeneme wurden klinisch zur Behandlung vieler Infektionen eingesetzt. In der klinischen Praxis sind sie die Mittel der Wahl, wenn multiresistente Organismen ein Problem darstellen oder eine Infektion als polymikrobiell angesehen wird. Doch was unterscheidet die einzelnen Wirkstoffe voneinander: die pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Eigenschaften, ihre Wirkungsspektren, Indikationen, Resistenzmechanismen oder unerwünschten Wirkungen?

Wirkmechanismus

Carbapeneme entfalten ihre bakteriozide Wirkung durch Bindung an die Penicillin-bindenden Proteine (PBP) und verhindern so die Verknüpfung der Peptidoglykanstränge und die weitere Synthese der bakteriellen Zellwand. Imipenem/Cilastatin ist anfällig für den Abbau durch das Enzym Dehydropeptidase-1 (DHP-1) und erfordert daher die gleichzeitige Verabreichung mit dem DHP-1-Inhibitor Cilastatin. Die späteren Carbapeneme weisen eine erhöhte Stabilität gegenüber DHP-1 auf und benötigen keinen DHP-1-Inhibitor. Meropenem und Doripenem gelten als die wirksameren In-vitro-Wirkstoffe gegen gramnegative Organismen. Meropenem hat eine Nische in seinem Wirkungsspektrum. Es deckt Burkholderia cepacia ab. Diese erhöhte In-vitro-Aktivität ist auf die Bindungsfähigkeit der einzelnen Wirkstoffe zurückzuführen.

Im Allgemeinen haben die Carbapeneme die größte bakteriozide Aktivität, wenn sie an die PBPs 1a, 1b und 2 binden. Meropenem und Ertapenem haben zum Beispiel die höchste Affinität zu PBP2, gefolgt von PBP 1a und 1b. Diese beiden Wirkstoffe haben jedoch eine einzigartige Affinität für PBP3. PBP3 ist artspezifisch für Pseudomonas aeruginosa. Die Cephalosporine der dritten Generation wirken auf PBP3. Doripenem hat eine starke Affinität zu PBP3 sowie zu PBP 2 (auf S. aureus) und PBP 4 (auf E. coli) gezeigt. Imipenem/Cilastatin bindet bevorzugt an PBP2, gefolgt von 1a und 1b, und hat die geringste Affinität für PBP3. Die Nische in den Wirkmechanismen wird in vitro beobachtet, aber die tatsächliche Auswirkung in vivo ist schwer zu interpretieren.

Resistenzmechanismus

Die Stabilität der Carbapeneme gegen gramnegative Erreger, die gegen andere Beta-Lactame resistent sind, beruht auf dem Schutz gegen AmpC-Beta-Lactamasen und die Extended-Spectrum-Beta-Lactamasen (ESBL). Diese Enzyme können von einer Vielzahl gramnegativer Organismen produziert werden (z. B. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. und Serratia marcescens). Jones RN und Fritsche TR et al. haben die In-vitro-Aktivität von Imipenem, Meropenem und Doripenem gegen ESBLs untersucht.

Beim Vergleich von Wildtyp- und ESBL-produzierenden Stämmen von E coli oder Klebsiella stellten sie keine Erhöhung oder eine Verdoppelung der MIC90 bei einer Verdünnung fest. Die MHK90 von Ertapenem stieg bei ESBL-produzierenden Isolaten um zwei bis drei Verdoppelungen und bei AmpC-Beta-Laktamase-Isolaten um vier Verdoppelungen. Bei Einhaltung der Grenzwerte des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) blieb die Empfindlichkeit von Ertapenem gegenüber diesen Organismen jedoch erhalten. Ge Y et al. führten eine ähnliche Studie mit AmpC-beta-Laktamase produzierenden Stämmen von Enterobacter spp. und Serratia marcescens durch. Für Imipenem/Cilastatin, Meropenem und Doripenem wurden ähnliche Ergebnisse wie in der vorherigen Studie erzielt. Diese In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ertapenem gegenüber den Beta-Lactamase-Enzymen weniger stabil ist als die anderen Carbapeneme und möglicherweise in vivo schneller eine Resistenz verleiht.

P. aeruginosa ist gegen viele der Beta-Lactam-Antibiotika resistent geworden. Es bleibt relativ empfindlich gegenüber den Carbapenemen, mit Ausnahme von Ertapenem. Ertapenem besitzt keine pseudomonale Aktivität und stellt eine Nische dieses Mittels dar. P. aeruginosa ist mit steigenden MHKs von Imipenem, Meropenem und Doripenem assoziiert, benötigt aber eine AmpC-Beta-Lactamase, um resistent zu werden. Die Mechanismen für den Anstieg der MHKs werden mit dem Verlust des Porins Opr D in Verbindung gebracht, kombiniert mit der Aktivität der chromosomalen Beta-Laktamase (Amp C); außerdem wird davon ausgegangen, dass eine Überexpression von Multi-Drug-Efflux-Pumpen die Resistenz gegen Meropenem und Doripenem verleiht. Es wird angenommen, dass Meropenem und Doripenem aufgrund der multiplen Resistenzmechanismen, die für eine Resistenz gegen P. aeruginosa erforderlich sind, eine stärkere antipseudomonische Wirkung als Imipenem/Cilastatin entfalten. Ein weiterer Aspekt sind die als Carbapenemasen bezeichneten Enzyme, die alle Penicilline und Cephalosporine hydrolysieren, aber auch zu einer schnellen Hydrolyse von Carbapenemen führen können.

Obwohl das Wirkungsspektrum der Carbapeneme breit ist, weisen einige grampositive Organismen eine intrinsische Resistenz auf. Methicillin-resistenter S. aureus (MRSA) und Enterococcus faecium haben eine intrinsische Resistenz gegen Carbapeneme. Alle Carbapeneme haben eine geringe Bindungsaffinität für PBP 2a (bei MRSA) und PBP 5 (bei E. faecium). Imipenem/Cilastatin und Doripenem haben eine stärkere Aktivität gegen grampositive aerobe Bakterien. Imipenem/Cilastatin weist im Vergleich zu den anderen Carbapenemen auch niedrigere MHKs für E. faecalis auf.

In der klinischen Praxis ist es wichtig, die In-vitro-Wirkmechanismen und die Resistenzmechanismen der einzelnen Wirkstoffe zu berücksichtigen. Bei der Behandlung von P. aeurginosa, das eine gewisse Resistenz gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika gezeigt hat, ist es wichtig, die Isolate auf MHK-Anstiege zu überwachen und sich bewusst zu sein, dass einige Isolate eine Resistenz gegen die Carbapeneme entwickeln können. Erreger wie Stenotrophomonas maltophilia und Aeromonas spp. können ebenfalls Carbapenem-resistente Stämme bilden (z. B. aufgrund der Produktion von Metallo-beta-Laktamasen). Bei der Behandlung von polymikrobiellen Infektionen ist es wichtig, die intrinsische Resistenz von MRSA und E. faecium gegen Carbapeneme zu berücksichtigen und für diese Organismen andere grampositive Antibiotika der ersten Wahl zu wählen.

Parenterale Wirkstoffe

Jedes der Carbapeneme ist als parenteraler Wirkstoff formuliert. Imipenem/Cilastatin und Meropenem werden als 500 mg- oder 1 g-Dosis alle sechs bis acht Stunden intravenös verabreicht und erreichen jeweils recht ähnliche Cmax (mg/L) und AUC (mg-h/L). Ertapenem ist insofern einzigartig, als es einmal täglich in einer 1-g-Dosis verabreicht wird. Ertapenem erreicht mit 154,9 mg/L die höchste Cmax (mg/L) unter den Carbapenemen. Doripenem ist für eine Dosis von 500 mg IV alle sechs bis acht Stunden zugelassen und erreicht ähnliche PK-Parameter wie Imipenem/Cilastatin und Meropenem.

Die Proteinbindung ist für die großen PK-Unterschiede zwischen den einzelnen Arzneimitteln verantwortlich. Ertapenem ist mit 92 % bis 95 % weitgehend proteingebunden, gefolgt von Imipenem/Cilastatin mit 20 %, Doripenem mit 8,1 % und Meropenem mit 2 % plasmaproteingebunden (PPB).

Auch dies ist eine Nische für Ertapenem und macht es für die einmal tägliche Verabreichung günstig. Alle diese Wirkstoffe werden weitgehend renal eliminiert. Bei Niereninsuffizienz sind Dosisanpassungen erforderlich.

Nebenwirkungen

Die Carbapeneme haben insgesamt sichere Nebenwirkungsprofile. Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen gehören lokale Reizungen an der Injektionsstelle, Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen und Pruritus.

Klinische Kontroversen gibt es um die festgestellte unerwünschte Wirkung von Krampfanfällen in dieser Klasse. In einer Überwachungsstudie nach dem Inverkehrbringen lag die Häufigkeit von Imipenem/Cilastatin-Krämpfen bei 1,5 bis 2 %. Patienten, bei denen diese unerwünschte Wirkung auftrat, hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion, eine bekannte ZNS-Erkrankung oder -Infektion, eine Vorgeschichte von Krampfanfällen oder Schlaganfällen sowie eine Verabreichung von 1 g IV alle sechs Stunden. Diese unerwünschte Wirkung wurde inzwischen neu bewertet und eine komplexe Dosierungsstrategie wurde in die Packungsbeilage für Imipenem/Cilastatin aufgenommen.

Der Arzt muss die Art oder den Schweregrad der Infektion des Patienten beurteilen und feststellen, ob der Organismus vollständig oder mäßig empfindlich ist, um die tägliche Gesamtdosis für den Patienten zu bestimmen. Der nächste Schritt ist die Beurteilung des Körpergewichts und der Kreatinin-Clearance des Patienten, um die geeignete Dosis und Häufigkeit der Verabreichung zu bestimmen. Die Nierenanpassung für Meropenem, Ertapenem und Doripenem ist einfach. Die gemeldete Krampfanfallshäufigkeit wird für jedes Carbapenem mit weniger als 1 % angegeben.

Sind alle Carbapeneme gleich? Natürlich hat jeder Wirkstoff seine eigenen Merkmale. Die Klasse der Carbapeneme hat das breiteste Wirkungsspektrum aller auf dem Markt befindlichen Antiinfektiva. Die Wirkstoffe sind bakteriozid und stabil gegenüber verschiedenen Beta-Laktamasen, insbesondere den AmpC- und EBSLs.

Diese umfangreichen In-vitro- und In-vivo-Merkmale führen dazu, dass diese Wirkstoffe bei mäßig bis schwer erkrankten Patienten oder bei Verdacht auf eine polymikrobielle Infektion als Standardmedikament eingesetzt werden. Die Kenntnis der Nischen der einzelnen Wirkstoffe ermöglicht es den Ärzten, den besten Wirkstoff für die Bedürfnisse ihrer Patienten auszuwählen. Für Kliniker ist es wichtig, die Fähigkeit der Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionskrankheiten zu verstehen, aber es ist auch wichtig, diese Wirkstoffe zu erhalten. Gramnegative Wirkstoffe werden nur wenig erforscht; daher ist es für die Behandlung multiresistenter Organismen derzeit und in Zukunft von entscheidender Bedeutung, diese Klasse für den bekannten Nutzen zu reservieren.

Für weitere Informationen:

• Kimberly Boeser, PharmD, ist klinische Pharmakologin für Infektionskrankheiten am University of Minnesota Medical Center, Fairview in Minneapolis, wo sie das antimikrobielle Stewardship-Programm koordiniert.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Vergleichende Aktivität von Doripenem und drei anderen Carbapenemen, die gegen gramnegative Bazillen mit verschiedenen Beta-Lactamase-Resistenzmechanismen getestet wurden. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobial activity of doripenem, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.