Einführung
Ulcerative Colitis (UC) ist eine Unterkategorie der entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), die rektale Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Tenesmen und Fieber verursacht.1,2 Sie betrifft am häufigsten Menschen zwischen 15 und 30 Jahren, kann aber in jeder Altersgruppe und bei beiden Geschlechtern auftreten.3 Die Ätiologie und Pathophysiologie der UC sind noch unklar und hängen von einer Reihe von Faktoren wie Umweltfaktoren, genetischen Faktoren, reaktiven Sauerstoffspezies und gastrointestinalen Infektionen ab.4
Mesalazin-Formulierungen (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) sind das Mittel der Wahl zur Einleitung und Aufrechterhaltung der Remission bei Colitis ulcerosa.5 Die derzeitige Behandlung der UC mit Mesalazin-Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung umfasst pH-sensitive Polymere, die sich bei einem bestimmten pH-Wert auflösen.6 Asacol ist eine Sulfa-freie Mesalazin-Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die aus einem Kern aus 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) innerhalb einer Acrylharzhülle (Eudragit-S) besteht. Die Auflösung des Mantels erfolgt bei einem pH-Wert von 7 oder höher, im Allgemeinen im distalen Dünn- und Dickdarm.7
Der intrakolonische pH-Wert kann bei Patienten mit aktiver UC auf saure pH-Werte sinken, was die Möglichkeit einer unvollständigen Auflösung der Tabletten mit pH-abhängiger Freisetzung mit sich bringt und ihre Wirksamkeit verringert.2,8 Eine geringe Resorption und Resistenz gegenüber Mesalamin bei UC-Patienten wird mit einem fünffach erhöhten Risiko für Darmkrebs und einer verminderten Lebensqualität in Verbindung gebracht.4,9 Daher ist es notwendig, nach wirksamen Co-Therapien zu suchen, um die Freisetzung von 5-ASA bei UC-Patienten zu erhöhen, die intakte Asacol-Tabletten mit dem Stuhl ausscheiden.
Kürzlich wurde berichtet, dass eine Kombination von Mesalamin und Omeprazol als Protonenpumpenhemmer (PPI) die Schleimhautheilung bei UC-Patienten beschleunigt.10 Pantoprazol gehört ebenfalls zur Familie der Protonenpumpenhemmer, die die Aktivität des H + – K + – ATP-Enzyms hemmen, um die Magensäuresekretion zu blockieren und den pH-Wert der Magensäure deutlich zu erhöhen. Es ist von der FDA als verschreibungspflichtiges Medikament zugelassen und wird häufig zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux und peptischer Ulkuskrankheit eingesetzt.11
Vor diesem Hintergrund bestand das Hauptziel unserer Pilotstudie, die zum ersten Mal durchgeführt wurde, darin, die mögliche Wirksamkeit von Pantoprazol in Kombination mit Asacol zur Symptomkontrolle bei UC-Patienten zu bewerten, die intakte Asacol-Tabletten mit dem Stuhl ausscheiden.
Materialien und Methoden
Diese klinische Studie wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer UC durchgeführt, die von März 2017 bis Dezember 2017 an das Imam Reza Hospital (ein mit der Kermanshah University of Medical Sciences verbundenes Referenzzentrum) in Kermanshah im Westen des Iran überwiesen wurden. Die Einschlusskriterien waren eine eindeutige Diagnose von leichter bis mittelschwerer UC und ein Mayo-Score von 4-10 bei der Einschreibung, das Vorhandensein von intakten Asacol-Tabletten im Stuhl und ein Alter von 18-60 Jahren. Ausschlusskriterien waren die Einnahme von Blutdruckmedikamenten, systemische Grunderkrankungen, Schwangerschaft, unerwünschte Reaktionen auf Asacol und Patienten mit schwerer UC (Mayo-Score >10). Alle Teilnehmer gaben vor Beginn der Studie eine schriftliche Einwilligung, und das Protokoll wurde von der Ethikkommission der Kermanshah University of Medical Sciences genehmigt (IRCT2017012227761N3).
Basierend auf der früheren Studie, dass ein erhöhter PH-Wert von 1 bis 7 die Freisetzung von 5-ASA aus den Asacol-Tabletten von 70 % auf 100 % steigern konnte,12 mit einem Konfidenzniveau von 95 % und einer Potenz von 90 %, betrug die erforderliche Mindeststichprobengröße 25 Probanden, die auf 30 erhöht wurde, um Ausfälle zu ermöglichen.
Die Studienteilnehmer wurden anhand klinischer, histologischer, radiologischer und koloskopischer Kriterien mit Colitis ulcerosa diagnostiziert. Die Patienten hatten in der Vergangenheit intakte Asacol-Tabletten im Stuhlgang. Die Teilnehmer erhielten eine zweiwöchige Behandlung mit dreimal täglich Asacol (0,4-0,8 g/d) plus einmal täglich Pantoprazol 40 g/d. Die demografischen Merkmale der Patienten wurden durch Befragungen erhoben. Außerdem wurde der Body-Mass-Index (BMI) berechnet, indem das Körpergewicht (in Kilogramm) durch das Quadrat der Körpergröße (in Metern) dividiert wurde. Alle Patienten wurden gebeten, ihre Stuhlhäufigkeit, sichtbares Blut und intakte Asacol-Tabletten im Stuhl zu notieren.
Die statistische Analyse wurde mit der SPSS-Software v.16 durchgeführt. Für kontinuierliche Variablen wurden Mittelwert und Standardabweichung berechnet. Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt. Zum Vergleich kontinuierlicher Variablen bei Patienten vor und nach der Behandlung mit Pantoprazol wurde der Wilcoxon-Test verwendet, und Vergleiche zwischen kategorischen Variablen wurden mit dem McNemar-Test durchgeführt. Ein P-Wert < 0,005 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Ergebnisse
Von 30 Patienten waren 11 (36,7%) männlich und 19 (63,3%) weiblich. Die Teilnehmer waren zwischen 18 und 59 Jahre alt mit einem Durchschnittsalter von 40,9±11,04 Jahren. Der BMI der Patienten reichte von 19,48 bis 29,34 (Mittelwert ± sd; 25,46 ± 2,55). Ein BMI im Bereich von 18,5-24,9 und über 25 gilt als gesund bzw. fettleibig oder übergewichtig. Es gab einen signifikanten Unterschied in der Stuhlhäufigkeit vor und nach der Pantoprazol-Behandlung (Mittelwert ± sd, 6,06 ± 1,04 vs. 1,5± 0,5; P<0,001). Die gleichzeitige Verabreichung von Pantoprazol reduzierte das sichtbare Blut im Stuhl signifikant (100 %; P<0,001). Es gab einen signifikanten Unterschied in der Stuhlfrequenz (Anzahl der täglichen Stühle) vor und nach der Pantoprazol-Behandlung (Mittelwert ± sd, 6,06 ± 1,04 vs. 1,5± 0,5; P<0,001). Die Verabreichung von Pantoprazol reduzierte auch statistisch gesehen das sichtbare Blut im Stuhl (100 %; P<0,001). Es gab einen signifikanten Unterschied in der Stuhlhäufigkeit vor und nach der Pantoprazol-Behandlung bei UC-Patienten mit normalem BMI sowie bei fettleibigen oder übergewichtigen Personen, Mittelwert ± sd, 6± 1,11 vs. 1,66± 0,5 bzw. 6,09± 1,04 vs. 1,42± 0,5. Keiner der Patienten berichtete über das Vorhandensein von intakten Asacol-Tabletten in seinem Stuhl nach der Behandlung mit Pantoprazol. Die demografischen und klinischen Merkmale von 30 UC-Patienten vor und nach der Pantoprazol-Behandlung sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
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Tabelle 1 Demografische und klinische Merkmale von 30 Patienten mit UC nach der Behandlung mit Pantoprazol |
Diskussion
Mehr als 1,5 Millionen bzw. 2 Millionen Menschen in Nordamerika und Europa leiden an UC. Im Iran wurden zwischen 1990 und 2016 etwa 4,98-7,71 neue UC-Fälle pro 100.000 Einwohner festgestellt.13-15 In unserer Studie war die Verabreichung von Pantoprazol hinsichtlich der klinischen Merkmale der Patienten mit einer Verbesserung der rektalen Blutung, der Stuhlfrequenz und des allgemeinen Wohlbefindens verbunden. Diese Ergebnisse sprechen für die angenommene schützende Wirkung von Asacol in Kombination mit Pantoprazol auf die Symptome von UC-Patienten. In-vivo-Studien haben gezeigt, dass PPI entzündungshemmende, antioxidative und antimutagene Wirkungen haben und eine krebsvorbeugende Rolle bei der Colitis-induzierten Karzinogenese spielen.16,17 Die therapeutische Wirksamkeit von Pantoprazol ist jedoch möglicherweise nicht allein auf seine entzündungshemmenden Eigenschaften zurückzuführen.
Mesalazin-Formulierungen sind das Mittel der Wahl für die Behandlung von UC. Sie werden bei einem alkalischen pH-Wert freigesetzt, um 5-Aminosalicylsäure in den Dickdarm zu bringen.18 Die Vorteile von Systemen zur gezielten Verabreichung von Arzneimitteln in den Dickdarm sind ein nahezu normaler pH-Wert und eine längere Transitzeit.19 Während der pH-Wert im Dickdarmlumen jedoch zwischen 6,8 und 7,2 liegt (proximales bis distales Kolon), kann er bei aktiven UC-Patienten erheblich schwanken, nämlich von 5,5 bis 2,3.20 Raimundo et al. berichteten über einen Rückgang des kolonluminalen pH-Werts auf weniger als 4,7 bei UC-Patienten.21 In einer weiteren aktuellen Studie berichteten Fallingborg et al. über einen niedrigeren kolonluminalen pH-Wert (zwischen pH 2,3 und 3,4) bei drei von sechs Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa.22
In einer Studie von Abinusawa et al. wurde bei einem pH-Wert von 6,0 kein 5-ASA aus Asacol-Formulierungen freigesetzt, während die vollständige Freisetzung von 5-ASA aus den Formulierungen Asacol MR und Asacol HD bei einem pH-Wert von 6,8 nach 4 bzw. 2 Stunden beobachtet wurde.23 Daher können pH-Änderungen die Freisetzung von Wirkstoffen aus pH-abhängigen Freisetzungsbeschichtungen beeinflussen, was dazu führen kann, dass intaktes Asacol im Stuhl passiert. Die Übersäuerung des Dickdarms bei UC ist zum Teil auf eine verminderte Bikarbonatsekretion der Schleimhaut, eine erhöhte mukosale und bakterielle Laktatproduktion sowie eine gestörte Absorption und Verstoffwechselung kurzkettiger Fettsäuren zurückzuführen.8 Aufgrund des verminderten Kolonluminal-pH-Wertes bei UC-Patienten ist es daher notwendig, nach wirksamen Co-Therapien zu suchen, um die Freisetzung von 5-ASA bei Patienten zu erhöhen, die intakte Asacol-Tabletten mit den Fäkalien ausscheiden.
Pantoprazol ist wie andere Protonenpumpeninhibitoren das wirksamste Magensäuresuppressivum aufgrund seiner Fähigkeit, die Protonenpumpe H+-K+- ATPase zu hemmen.11 Daher ist ein wichtiger Mechanismus von Pantoprazol bei der Behandlung von UC wahrscheinlich mit der Säuresuppression verbunden, die zu einem signifikanten Anstieg des Magen-pH-Wertes und der Freisetzung von 5-ASA aus pH-abhängigen Formulierungen in der alkalischen Umgebung des Magens führt.
Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie ergab, dass die gleichzeitige Verabreichung von Mesalazin und Omeprazol bei der Behandlung von Colitis ulcerosa nicht nur die therapeutische Wirkung im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöhte, sondern auch die Zeit des Verschwindens der Colitis-Symptome verringerte und das Wiederauftreten nach der Behandlung reduzierte.10 Die Forscher schlugen vor, dass der mögliche Mechanismus von Omeprazol bei der Behandlung von UC mit den physikochemischen Eigenschaften von Omeprazol zusammenhängen könnte, die denen von Metronidazol ähnlich sind. Wiltink et al. untersuchten jedoch die Wirkung von Famotidin als H2-Antagonist auf die Absorption verschiedener Mesalamin-Formulierungen (Asacol, Salofalk und Pentasa) anhand des Acetylmesalazin-Assays im Urin, und schließlich beobachteten die Autoren unerwartet eine geringere Absorption von Asacol in Kombination mit Famotidin.24
Pantoprazol könnte jedoch bei UC-Patienten wirksamer sein als Omeprazol, da es eine höhere Bioverfügbarkeit und eine längere Plasmaeliminationshalbwertszeit (Stunden) aufweist.25 Pharmakodynamische Studien zu Omeprazol haben eine zunehmende Tendenz zur Reaktivität mit einigen Arzneimitteln gezeigt. Daher kann die Verwendung von Pantoprazol, einem PPI mit geringem Potenzial zur Hemmung von CYP2C19, als sicherere Behandlungsoption angesehen werden.26 Darüber hinaus haben einige Studien über die antimikrobielle Aktivität von PPIs gegen verschiedene Arten von klinischen Krankheitserregern wie Heliobacter pylori und Acinetobacter baumannii durch Beschleunigung der Schleimhautreparatur berichtet.27,28
So weit wir wissen, ist dies die erste Studie über die Verwendung von Pantoprazol, einem Protonenpumpenhemmer, für die Behandlung von UC. Trotz ihrer Stärken hatte unsere Studie auch ihre Grenzen. Die Zahl der UC-Patienten war zu gering, und es gab keine Kontrollgruppe. Außerdem war die Nachbeobachtungszeit nicht lang genug, um die langfristigen Auswirkungen und Komplikationen zu beurteilen. Um die Wirksamkeit von Pantoprazol bei UC-Patienten zu klären, sind größere Studien erforderlich, die mehr Parameter berücksichtigen. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass Pantoprazol in Kombination mit Asacol eine neue therapeutische Strategie sein könnte, die ein Fortschreiten der UC bei Patienten, die intakte Asacol-Tabletten mit dem Stuhl ausscheiden, verhindern könnte.