Die am Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel beteiligten Gene liefern jeweils Anweisungen für die Herstellung eines Proteins, das Bestandteil einer Gruppe von Proteinen ist, die als Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex bezeichnet wird. Dieser Komplex spielt eine wichtige Rolle in den Stoffwechselwegen, die die Energie aus der Nahrung in eine für die Zellen verwertbare Form umwandeln. Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wandelt ein Molekül namens Pyruvat, das beim Abbau von Kohlenhydraten entsteht, in ein anderes Molekül namens Acetyl-CoA um. Diese Umwandlung ist unerlässlich, um eine Reihe chemischer Reaktionen einzuleiten, die Energie für die Zellen erzeugen.
Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex besteht aus mehreren Kopien mehrerer Enzyme namens E1, E2 und E3, von denen jedes einen Teil der chemischen Reaktion ausführt, die Pyruvat in Acetyl-CoA umwandelt. Darüber hinaus sorgen andere Proteine in diesem Komplex für seine ordnungsgemäße Funktion. Eines dieser Proteine, das E3-Bindungsprotein, bindet E3 an den Komplex und sorgt für die richtige Struktur, damit der Komplex seine Funktion erfüllen kann. Andere assoziierte Proteine kontrollieren die Aktivität des Komplexes: Pyruvat-Dehydrogenase-Phosphatase schaltet den Komplex ein (aktiviert), während Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase den Komplex ausschaltet (hemmt).
Das E1-Enzym, auch Pyruvat-Dehydrogenase genannt, besteht aus vier Teilen (Untereinheiten): zwei Alpha-Untereinheiten (genannt E1 alpha) und zwei Beta-Untereinheiten (genannt E1 beta). Mutationen in dem Gen, das die Anweisungen für die Herstellung von E1 alpha liefert, dem PDHA1-Gen, sind die häufigste Ursache für einen Pyruvatdehydrogenasemangel und machen etwa 80 Prozent der Fälle aus. Diese Mutationen führen zu einem Mangel an E1-Alpha-Protein oder haben ein abnormales Protein zur Folge, das nicht richtig funktionieren kann. Eine Abnahme des funktionsfähigen E1-alpha-Proteins führt zu einer verminderten Aktivität des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes.
Auch andere Komponenten des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes sind am Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel beteiligt. Mutationen in den Genen, die Anweisungen für E1 beta (das PDHB-Gen), das E2-Enzym (das DLAT-Gen), das E3-Bindungsprotein (das PDHX-Gen) und die Pyruvat-Dehydrogenase-Phosphatase (das PDP1-Gen) liefern, wurden bei Menschen mit dieser Erkrankung identifiziert. Obwohl unklar ist, wie sich Mutationen in jedem dieser Gene auf den Komplex auswirken, scheint eine verminderte Funktion einer Komponente des Komplexes die Aktivität des gesamten Komplexes zu beeinträchtigen. Wie bei den PDHA1-Genmutationen führen Veränderungen in diesen anderen Genen zu einer Verringerung der Aktivität des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes.
Bei einer verminderten Funktion dieses Komplexes sammelt sich Pyruvat an und wird in einer weiteren chemischen Reaktion in Milchsäure umgewandelt. Die überschüssige Milchsäure verursacht bei den Betroffenen eine Laktatazidose. Darüber hinaus wird die Produktion von Zellenergie vermindert. Das Gehirn, das besonders viel Energie benötigt, ist stark betroffen, was zu den neurologischen Problemen führt, die mit einem Pyruvatdehydrogenasemangel einhergehen.