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GENETIK, WIRTSCHAFT UND ÖFFENTLICHE GESUNDHEIT

Wir sehen keinen grundsätzlichen Grund, warum dieser Ansatz nicht auch in anderen Bereichen angewandt werden kann (siehe Kasten auf dieser Seite). Die Kosten für die Genotypisierung sinken rasch, und die Industrie wird bald das „1000-Dollar-Genom“ liefern, das weniger kostet als viele Routinediagnosetests und wesentlich weniger als ein neuer Rollstuhl.34 Laut einer kürzlich veröffentlichten Leitlinie35 kostet die Standarddiagnose eines Kindes mit unspezifischer globaler Entwicklungsverzögerung zwischen 10 000 und 20 000 Dollar (Tabelle als Anhang zur Online-Version dieses Artikels unter http://www.ajph.org). Jedes Jahr investieren wir das Äquivalent von nur zwei solchen Untersuchungen – etwa 35 000 $ – in molekulare Studien, die zur Kartierung und Entwicklung von Tests für 5 bis 16 neue pathogene Allele dienen. Durch die Anpassung der kostengünstigen Schmelzkurvenanalyse (50 $ pro Durchlauf, Durchlaufzeit 4 Stunden)32 zur Erkennung dieser Erkrankungen können wir jährlich etwa 700 000 $ an unnötigen diagnostischen Tests einsparen.

Obwohl Genotypisierungsdienste die Betriebskosten in der Primärversorgung erhöhen, sind die Kosten der Unwissenheit noch höher. Säuglinge mit unerkannten genetischen Erkrankungen verschwinden nicht aus dem medizinischen System; sie entwickeln später Behinderungen und chronische Krankheiten und benötigen erhebliche medizinische Ressourcen. Die Gesamtkosteneinsparung hängt davon ab, dass mehr in einige Leistungen (z. B. molekulare Diagnostik und Infrastruktur der Primärversorgung) investiert wird, um den Bedarf an anderen Leistungen (Krankenhausaufenthalte und chronische Erkrankungen) zu verringern.

In Lancaster County, Pennsylvania, hat die präventive Genomikmedizin einen messbaren Effekt auf die öffentliche Gesundheit: Von 110 genetischen Störungen, die in der Klinik behandelt werden, können nun 41 % entscheidend behandelt werden. Bei weiteren 36 % können die Kinder dank einer fundierten medizinischen Versorgung weniger leiden und unabhängiger leben. Unsere Betriebskosten in Höhe von 1,5 Mio. $ ersparen der Gemeinde Plain jährlich zwischen 20 und 25 Mio. $ an medizinischen Gesamtkosten (etwa 12 000 $ pro Patient und Jahr). Unter Berücksichtigung einer gewissen Unsicherheit bei solchen Schätzungen ist die Schlussfolgerung eindeutig: Genomische Wissenschaft kann in der Gemeinschaft eingesetzt werden, um eine bessere Gesundheitsversorgung zu geringeren Kosten zu gewährleisten, aber dies erfordert ein Gleichgewicht zwischen der Wissenschaft der Entdeckung und der Wissenschaft der Umsetzung.36-38

Systeme der medizinischen Versorgung, die es Klinikern und Molekularbiologen ermöglichen, in angemessenem Umfang Seite an Seite zu arbeiten, und die sich in erster Linie um die Versorgung der Patienten kümmern,39 sind ein Mittel, um sicherzustellen, dass erschwingliche genbasierte Methoden eine nachhaltige Kraft in der medizinischen Praxis werden.16,40-42 Kritiker, die argumentieren, dass soziale und kulturelle Faktoren diktieren, was in einem bestimmten Umfeld eine „angemessene Technologie“ darstellt43,44, sollten bedenken, dass Menschen, die mit schweren genetischen Schäden geboren werden, Opfer des Zufalls sind und einen bevorzugten Anspruch auf die praktischen Vorteile des wissenschaftlichen Fortschritts haben sollten (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Die Bevölkerung der Old Order Amish und der Mennoniten (Plain) in Pennsylvania stammt von täuferischen Einwanderern aus der Schweiz ab, die Anfang des 18. Jahrhunderts auf der Flucht vor zwei Jahrhunderten gewaltsamer religiöser Verfolgung in die Neue Welt kamen. Sie verstreuten sich in viele kleine endogame Bauernsiedlungen in ganz Nordamerika und haben sich den modernen Möglichkeiten, einschließlich der Krankenversicherung, verweigert. Ihre Gesundheitsrisiken sind tief in dieser Geschichte verwurzelt: Bevölkerungsengpässe und genetische Drift führten zu einer besonderen Verteilung pathogener Allele in den nordamerikanischen Siedlungen, die in den letzten zwei Jahrhunderten viel individuelles und gemeinschaftliches Leid verursacht haben, das durch den schlechten Zugang zum marktwirtschaftlichen US-Gesundheitssystem noch verschlimmert wurde.

Im Jahr 1989 gründeten wir die gemeinnützige Klinik für besondere Kinder (Abbildung A, verfügbar als Ergänzung zur Online-Version dieses Artikels unter http://www.ajph.org), um Plain-Kinder mit genetischen Störungen zu behandeln. Grundlegende Ziele unserer Praxis waren die Identifizierung der regionalen genetischen Ursachen von Behinderungen und Krankheiten bei Kindern, die Nutzung von Technologien auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung sowie die Bereitstellung einer zugänglichen und erschwinglichen Versorgung. Die Klinik wurde von den örtlichen Täufergemeinden unterstützt, die sie als wertvolle Investition in ihre Kinder ansahen. Sie übernahmen die Führung und die finanzielle Unterstützung einer gemeinnützigen regionalen Gesundheitsinitiative, die sich grundlegend vom profitorientierten US-Gesundheitsmarkt unterscheidet. Von unseren Patienten sind 95 % nicht versichert, und die Klinik erhält keine staatlichen oder bundesstaatlichen Gelder. Im Jahr 2010 gaben wir 1,5 Millionen Dollar für die umfassende medizinische Versorgung von 1877 Patienten aus (799 Dollar pro Patient) und boten vor Ort molekulare Tests auf 103 verschiedene pathogene Allele an.

Die Gebühren decken ein Drittel des Budgets. Ein weiteres Drittel besteht aus Beiträgen von Einzelspendern, von denen viele anonym bleiben möchten. Ein Drittel des Budgets wird durch vier jährliche Quilt-Auktionen aufgebracht, die von den Plain-Leuten organisiert werden. Bei der größten dieser Auktionen, die in Leola, Pennsylvania, ihr 20-jähriges Bestehen feierte, kamen innerhalb von neun Stunden 310 000 Dollar durch den Verkauf von gespendeten Quilts, Möbeln, selbstgemachten Lebensmitteln und landwirtschaftlichen Erzeugnissen zusammen. Zum Vergleich: 2010 betrugen die medizinischen Ausgaben für die US-Bevölkerung 8344 Dollar pro Person, wovon die Hälfte von den Regierungen der Bundesstaaten und des Bundes bezahlt wurde und der Rest etwa zu gleichen Teilen zwischen Patienten und privaten Versicherern aufgeteilt wurde.

Genetische Engpässe gibt es in arabischen und israelischen Nationen, in nordischen Ländern, in Indien und anderen Teilen Asiens, in bestimmten afrikanischen und lateinamerikanischen Untergruppen sowie bei amerikanischen Ureinwohnern, den First Nations und anderen indigenen Völkern. Jede dieser Populationen weist eine besondere Konstellation genetischer Krankheitsrisiken auf, und das Verständnis dieser Vielfalt ist der Schlüssel zu wirksamen Initiativen im Bereich der öffentlichen Gesundheit. In Mexiko, Indien und Thailand laufen bereits Projekte zur Genotypisierung, die sich auf die öffentliche Gesundheit konzentrieren. Bei diesen vielfältigen Bevölkerungsgruppen muss die Genomik in die medizinische Praxis integriert werden, und zwar inmitten einer dichten Matrix regionaler wirtschaftlicher Details und klinischer Fakten. Vage oder unbestimmte klinische Informationen schränken oft den Nutzen großer genomweiter Assoziationsstudien in der „allgemeinen Bevölkerung“ ein. Dieses Problem stellt sich naturgemäß in einem System, das die Menschen, die klinische Beobachtungen machen und die Pflege leisten, von denen trennt, die genetische Daten produzieren. In einem wichtigen Sinne ist dies der Kern des Problems. Die vielen Ebenen der menschlichen Organisation – genetische Struktur, unmittelbare Umweltbedingungen, Physiologie, Wirtschaft und Kultur – sind untrennbar miteinander verbunden, wenn es darum geht, Krankheiten zu verstehen und zu behandeln.

Regionale oder bevölkerungsbezogene Initiativen zur Kontrolle genetisch bedingter Krankheiten sollten die Genomforschung im weiteren Sinne beeinflussen. In den letzten zehn Jahren hat unser Ansatz die Aufmerksamkeit von Forschern in anderen Ländern auf sich gezogen. Viele Kliniker und Wissenschaftler, die mit uns zusammenarbeiten, sind daran interessiert, wie die „kleine“ Wissenschaft grundlegende Probleme der Biologie erforschen und die „große“ Genomforschung in klinisch nützliche Bahnen lenken kann. Die Geschichte von CNTNAP2 ist ein solches Beispiel. Im Jahr 2006 arbeiteten wir mit dem Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) zusammen, um bei einer Gruppe eng verwandter amischer Kinder mit komplexer partieller Epilepsie und Autismus einen homozygoten 3709delG Frameshift im Exon 22 von CNTNAP2 zu identifizieren. In nachfolgenden Studien wurden CNTNAP2-Varianten bei nicht-amischen Patienten in der ganzen Welt identifiziert, die verschiedene klinische Erscheinungsbilder aufwiesen, darunter idiopathischer Autismus, Epilepsie, Sprachstörungen und Schizophrenie. Diese Entdeckungen gaben den Anstoß zur Erforschung der Funktion von CNTNAP2 während der Entwicklung des menschlichen Gehirns und identifizierten seine Rolle bei der Konnektivität der Frontallappen und der Modulation von FOXP2, einem entscheidenden Protein bei der Evolution der Sprache.

Die Untersuchung vieler anderer mendelscher und „komplexer“ Krankheiten (z. B. Depression, Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes) wird wahrscheinlich durch gezielte regionale Studien bereichert werden. Diese häufigen Erkrankungen entstehen durch Wechselwirkungen zwischen mehreren Genvarianten in Verbindung mit epigenetischen, umweltbedingten und stochastischen Faktoren. Die Entdeckung seltener, hoch penetranter Allele in kleinen sozialen Gruppen könnte der Schlüssel zur Aufdeckung ihrer genetischen Grundlagen sein. Wir haben vor kurzem gemeinsame genetische Studien zu bipolaren Erkrankungen, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen und schweren Depressionen in den Plain-Populationen von Pennsylvania eingeleitet und haben uns mit dem Broad Institute (http://www.broadinstitute.org) zusammengetan, um zu ermitteln, wie Deep-Sequencing-Technologien in der Primärversorgung effektiv eingesetzt werden können.

Vor der Gründung der Clinic for Special Children hatten Kinder aus Plain mit Ahornsirup-Urin-Krankheit, Glutarsäureanämie Typ 1 und anderen komplexen genetischen Störungen eine fragmentierte Versorgung, die kostspielig und ineffektiv war; die Eltern waren nicht über das häusliche Management aufgeklärt, reisten bei medizinischen Notfällen 100 Meilen oder mehr und zahlten für Dienstleistungen das Drei- bis Vierfache der normalen Medicaid-Erstattung. Die Kindersterblichkeit aufgrund der Ahornsirup-Urin-Krankheit lag bei 39 %, und 94 % der Amish-Kinder mit Glutarsäureanämie Typ 1 waren durch metabolische Schlaganfälle vor dem zweiten Lebensjahr vollständig behindert. Vor 1989 wurden Mennoniten, die mit der Ahornsirup-Urin-Krankheit geboren wurden, schwerkrank in regionale pädiatrische Zentren eingeliefert, wo sie durchschnittlich 12 Wochen blieben. Diese Krankenhausaufenthalte kosteten 50 000 Dollar oder mehr. Von den 61 % der Patienten, die die Kindheit überlebten, waren die meisten mäßig oder schwer behindert. Nach dem Säuglingsalter wurde jeder Patient etwa einmal pro Jahr für 7 Tage ins Krankenhaus eingewiesen, was heute durchschnittlich 8000 Dollar pro Tag kosten würde (Spanne = 1000- 38 000 Dollar pro Tag).

Seit 1989 haben wir die Mennonitische Ahornsirup-Urin-Krankheit bei 68 Patienten ab der Neugeborenenperiode im Längsschnitt behandelt. Die Hälfte von ihnen wurde aufgrund einer positiven Familienanamnese oder eines Überträgertests ausgewählt und vor Ort zwischen 12 und 24 Stunden nach der Geburt diagnostiziert; alle diese Kinder konnten sicher nach Hause überführt werden. Die übrigen wurden durch ein Neugeborenen-Screening diagnostiziert und für durchschnittlich 5 Tage in ein Krankenhaus eingewiesen.

Die Klinik entwickelte erschwingliche Aminosäuretests vor Ort, Protokolle für den gesunden und den kranken Tag zu Hause sowie eine parenterale Notfalllösung auf Abruf, so dass Mennoniten aus dem Nordosten des Landes, die heute mit der Ahornsirup-Urin-Krankheit geboren werden, ein gesundes Aufwachsen erwarten können (Abbildung B, verfügbar als Ergänzung zur Online-Version dieses Artikels unter http://www.ajph.org).

Wir sehen aus erster Hand, warum die pädiatrische Praxis ein so wichtiger Ort ist, um unser wachsendes Wissen über die Humangenetik zu sammeln und anzuwenden; hier können wir seine präventive Kraft am besten nutzen. Wie die Ahornsirup-Urin-Krankheit und die Glutarsäureanämie Typ 1 kann etwa die Hälfte der von uns behandelten genetischen Störungen zu schweren Behinderungen führen, und viele von ihnen sind behandelbar. Die Klinik für besondere Kinder investiert viel in die Forschung und in Methoden, die darauf abzielen, genetisch gefährdete Säuglinge zu erkennen, bevor sie eine Hirnschädigung entwickeln.

Nur wenige haben versucht, diese Art von Strategie mit einem Geldwert zu versehen, aber im Jahr 2004 schätzten die Zentren für Krankheitskontrolle und -prävention die Lebenszeitkosten, einschließlich der Kosten, die der medizinischen Versorgung, Hilfsmitteln, dem Transport, der Sonderausbildung und dem Produktivitätsverlust behinderter Personen und ihrer Betreuer zuzuschreiben sind, in Verbindung mit den Diagnosen geistige Retardierung, zerebrale Lähmung, Hörverlust und Sehbehinderung. Bereinigt um eine medizinische Inflationsrate von 6,1 % lagen sie zwischen 630 000 $ (Hörverlust) und 1 530 000 $ (geistige Behinderung) pro Leben. Diese Schätzungen zeigen, dass die Verhinderung schwerer neurologischer Behinderungen bei etwa 200 Kindern in der 20-jährigen Geschichte der Klinik den Gemeinden von Plain Kosten in Höhe von etwa 270 Millionen Dollar erspart hat. Die kumulativen Betriebskosten der Klinik beliefen sich im gleichen Zeitraum auf 18,3 Millionen Dollar.

Ein Amish-Junge mit schwerer psychomotorischer Verzögerung und gestörtem Hirnwachstum (Abbildung C, verfügbar als Ergänzung zur Online-Version dieses Artikels unter http://www.ajph.org) blieb nach einer umfassenden Untersuchung in einem tertiären Zentrum ohne Diagnose. In der Folge identifizierten wir eine homozygote Mutation im MTHFR-Gen (c.1129C > T), das für die 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase kodiert, und fanden eine Trägerfrequenz von 30 % für dieses Allel innerhalb der Amish-Siedlung Somerset County. In Zusammenarbeit mit dem Pediatrix Screening Laboratory haben wir eine Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionsmethode zum Nachweis des MTHFR c.1129C > T-Allels in getrockneten Filterpapier-Blutspots entwickelt. Das erste Kind, das mit Hilfe der Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion diagnostiziert wurde, war die Schwester der Probandin (rechts). Sie begann in der zweiten Lebenswoche mit der Therapie und hatte während der vierjährigen Nachbeobachtung ein normales Gehirnwachstum und eine normale Entwicklung.