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Review

Methods

Am 06.02.2018 wurde eine umfassende Literaturrecherche nach Artikeln, die nach 2012 veröffentlicht wurden, unter Verwendung von MeSH-Begriffen, Emtree-Begriffen und Schlüsselwörtern in den folgenden fünf Datenbanken durchgeführt (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science und ClinicalTrials.gov). Die Suchergebnisse waren nicht auf ein bestimmtes geografisches Gebiet beschränkt. Bei der Literaturrecherche wurden insgesamt 390 Artikel gefunden.

Eingeschlossen wurden Studien, die die folgenden Kriterien erfüllten: (1) Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib-basierten Therapieschemata bei LCMM-Patienten untersuchten; (2) Studien, die entweder eine Gesamtansprechrate (ORR) oder ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (≥VGPR) aufwiesen; (3) Studien, die sich auf klinische Präsentationsmuster, klinische Seltenheiten und die Krankheitsüberwachung bei LCMM-Patienten konzentrierten. Wir haben nur Studien in englischer Sprache berücksichtigt. Wenn für eine bestimmte Studie mehrere Veröffentlichungen vorlagen, wurde der Artikel mit dem jüngsten Veröffentlichungsdatum berücksichtigt.

Zwei unabhängige Gutachter (AR, MNM) überprüften zunächst alle abgerufenen Titel und Zusammenfassungen auf Relevanz. Das gleiche Protokoll wurde für die Durchsicht des Volltextes der Artikel verwendet. Etwaige Konflikte wurden in Gesprächen gelöst. Nach einem detaillierten Screening wurden sechs Studien mit insgesamt 1054 LCMM-Patienten eingeschlossen.

Ein Autor (AR) extrahierte die Daten, die anschließend vom zweiten Autor (MNM) geprüft wurden. Wir analysierten die folgenden Variablen: Autor, Jahr, Studiendesign, Anzahl der Probanden (Interventionsgruppe), mittleres Alter, Bortezomib-Schema, Dosierung, ORR, komplettes Ansprechen (CR), VGPR, partielles Ansprechen (PR), OS, PFS, ≥ Grad 3, 4 unerwünschte Wirkungen, Anzeichen und Symptome bei der Erstvorstellung, Anzeichen und Symptome beim Fortschreiten der Erkrankung, Krankheitsüberwachung durch Urinproteinelektrophorese (UPEP), Spiegel der freien Leichtketten (sFLC) und sFLC-Verhältnis. Wenn die gewünschten Daten in einer Studie nicht angegeben wurden, dokumentierten wir sie als nicht spezifiziert (NS). Die numerischen und kategorischen Daten wurden mit Hilfe der statistischen Analyse zusammengefasst.

Ergebnisse

In einer ähnlichen Studie von Bradwell et al. mit 224 Patienten wurden 82 Patienten bei der Nachuntersuchung nach einer Chemotherapie mit Vincristin, Doxorubicin und hochdosiertem Melphalan untersucht. CR wurde bei 26 (31,7 %) Patienten festgestellt, die normale uFLC-Werte aufwiesen, während nur neun (10,9 %) Patienten normale sFLC-Werte aufwiesen, was auf falsch negative Ergebnisse bei uFLC im Vergleich zu sFLC hinweist.

Diskussion

Das Leichtkettenmyelom ist die dritthäufigste Form des MM und hat eine düstere Prognose. Plasmazellen in LCMM variieren in ihrer morphologischen Präsentation von einem Reifegrad bis zu einem Grad der Anaplasie . In seltenen Fällen wird auch eine siegelringartige Morphologie beobachtet, die durch eine einzelne große zytoplasmatische Vakuole mit einem exzentrischen abgeflachten Kern gekennzeichnet ist. Es wurde auch über Auer-Stäbchen-ähnliche Einschlüsse in Plasmazellen, insbesondere bei LCMM, berichtet.

Bei den Patienten, bei denen LCMM diagnostiziert wurde, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome bei Krankheitsbeginn Knochenschmerzen, Schwäche und Nierenversagen. Lytische Knochenläsionen, Pleuraerguss, EMD, Anämie und Hyperkalzämie waren die Komplikationen, die beim Fortschreiten der Krankheit beobachtet wurden. Ein Patient entwickelte außerdem ein POEMS-Syndrom (Tabelle 1). Diese Befunde ähneln denen, die bei anderen Arten von MM beobachtet werden, wie von Rajikumar et al. (2016) beschrieben. Eine Nierenbeteiligung wird jedoch bei LCMM häufiger beobachtet als bei anderen MM-Arten (Tabelle 1).

Die Nierenerkrankung bei MM ist häufig auf zirkulierende Immunglobuline und FLCs zurückzuführen, die zu einer tubulären Nephropathie führen, die als Myelomkastennephropathie (MCN) bekannt ist. MCN ist durch eine kristalline Ablagerung und anschließende Ausfällung von monoklonalen FLCs entweder κ oder λ innerhalb der distalen Tubuli gekennzeichnet. Meistens tritt MCN auf, wenn die FLC-Konzentrationen im Serum über 100 mg/dL steigen; FLC-Konzentrationen unter 70 mg/dL sind sehr selten. Hohe FLC-Konzentrationen im proximalen Tubulus der Niere übersteigen die Rückresorptionskapazität, wodurch FLCs in die Henle-Schleife gelangen, wo sie sich mit dem Tamm-Horsfall-Protein verbinden und anschließend zur Bildung von Gipsen in den distalen Tubuli führen. Histologisch sind intra-tubuläre Leichtkettenabdrücke mit hartem und zerbrochenem Aussehen intrazellulär in den distalen Tubuli und Sammelkanälen zu sehen. Mononukleäre Zellen werden rekrutiert, um diese Leichtkettenabdrücke zu entfernen, was zu einer Riesenzellreaktion um die Abdrücke herum führt. Sehr selten kommt es zur Ablagerung und Kristallisation von FLC in den proximalen Tubuli, was als proximale Leichtkettentubulopathie (LCPT) bezeichnet wird. Gelegentlich kommt es zu FLC-Ablagerungen in interstitiellen Histiozyten, was zu einer kristallspeichernden Histiozytose (CSH) führt. Bei LCPT und CSH sind FLCs typischerweise vom κ-Typ und besitzen bestimmte angeborene chemische Eigenschaften, die sie vor proteolytischer Degeneration schützen und dadurch die Aggregation und Kristallisation fördern. Kürzlich wurde eine nichtkristalline Morphologie in das histologische Spektrum der LCPT aufgenommen. Bei der nichtkristallinen Morphologie sind Vakuolen oder Granula im Zytoplasma der proximalen Tubuluszellen zu sehen. Ab dem Zeitpunkt der Nierenbiopsie ist das mediane Nierenüberleben bei nichtkristalliner Morphologie kürzer (64 Monate ± 17,8) als bei kristalliner Morphologie der LCPT (135 Monate ± 5,5), während die Prognose bei CSH unklar bleibt. Das gleichzeitige Auftreten aller drei histologischen Erscheinungsformen (MCN, LCPT und CSH) bei MM-Patienten ist eine klinische Seltenheit.

Eine seltene, aber sehr schwerwiegende Komorbidität von LCMM ist die systemische Leichtketten-AL-Amyloidose. Sie wird nur in 5-10 % der Fälle von LCMM beobachtet. Große Mengen von monoklonalen Leichtketten, die von Plasmazellen produziert werden, lagern sich im Gewebe in Form von unlöslichen Fibrillen ab, die Amyloid bilden. Unter einem Lichtmikroskop mit Kongorot-Färbung sind in der Regel homogene rote Ablagerungen zu sehen, die unter polarisiertem Licht eine apfelgrüne Doppelbrechung aufweisen. Bei Patienten mit AL-Amyloidose kann jedes Organ außer dem Gehirn betroffen sein, wobei Herz und Niere am häufigsten betroffen sind. Eine Beteiligung der Haut, insbesondere schmerzhafte sklerotische Hautveränderungen an den Extremitäten, tritt nur bei 25 % der Patienten auf. Die Anzahl der betroffenen Organe bestimmt in der Regel die Prognose dieser Patienten. Eine Beteiligung von mehr als zwei Organen bedeutet in der Regel eine schlechte Prognose. Ohne Behandlung beträgt die mittlere Überlebenszeit schätzungsweise 13 Monate.

Zu den weiteren seltenen klinischen Erscheinungen bei Patienten mit LCMM gehören ein Leberplasmozytom, das sich als knotige Läsion, Gelbsucht und Schmerzen im rechten Hypochondrium zeigt. Einzelne oder mehrere raumfordernde Läsionen, Hepatomegalie, extrahepatische biliäre Obstruktion und Aszites können bei einer aggressiven Erkrankung auftreten, die selbst bei aggressiver Behandlung mit einem sehr schlechten Ergebnis verbunden ist. Eine weitere seltene Form ist ein epiduraler plasmazytoider Tumor im Rahmen eines LCMM, der sich durch stechende Rückenschmerzen, pathologische Wirbelfrakturen und Gewichtsverlust äußert. Der Befall von mediastinalen Lymphknoten bei dualen LCMM (d. h. sowohl Lambda- als auch Kappa-Leichtketten-positive Zellen) ist ebenfalls eine sehr seltene klinische Erscheinung. Ein subglottisches Plasmozytom, das sich als gutartige knotige Läsion an der Subglottis präsentiert und bei Erwachsenen zu Asthma (Dyspnoe und exspiratorisches Keuchen) führt, ist eine klinische Seltenheit. Sie wird in der Regel lokal mit einer CO2-Laserexzision und einer systemischen Therapie zur Behandlung des zugrunde liegenden MM behandelt. Werner berichtete 1991 über 111 Fälle von laryngealen Plasmozytomen, von denen in 21 Fällen ein LCMM zugrunde lag. Wein (2002) untersuchte 12 Fälle von Plasmozytomen der Subglottis. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose betrug 53 Jahre, wobei das Verhältnis von Männern zu Frauen 2:1 betrug. Sechs der 12 Patienten hatten LCMM. Die ersten Symptome waren Kurzatmigkeit und Heiserkeit. Bei 58 % der Patienten war eine Stabilisierung der Atemwege mittels Tracheostomie erforderlich. Die Patienten wurden hauptsächlich mit einer lokalisierten Strahlentherapie behandelt.

Hautbefall bei Patienten mit MM ist selten und tritt erst im späteren Stadium der Krankheit auf. Sie resultiert in der Regel aus einer direkten Ausbreitung von einer zugrunde liegenden osteolytischen Knochenläsion. Die Läsionen treten als rote oder violette, feste Papeln oder Knötchen mit glatter Oberfläche und einem Durchmesser von 1 bis 5 cm auf, meist an Rumpf und Bauch. Selten werden auch größere plaqueartige Läsionen beobachtet. Histologisch zeigt sich in der Regel eine noduläre oder diffuse interstitielle Infiltration. Aus der Literatur geht hervor, dass MM-Patienten mit Hautbeteiligung in 56 % Immunglobulin (Ig) G, in 24 % IgA, in 12 % FLC, in 4 % IgD und in 4 % IgM aufweisen. Bayer-Garner et al. stellten in ihrer Studie an 284 MM-Patienten fest, dass nur 14 Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose Hautläsionen aufwiesen. Bei 10 dieser 14 Patienten handelte es sich um eine IgG-Variante (4 λ, 6 κ), bei einem Patienten um eine IgA-Variante (κ), bei einem Patienten um eine IgM-Variante (κ), bei einem Patienten um eine nicht-sekretorische Variante und bei einem Patienten um eine κ-Leichtketten-Variante.

Es kann zu einer Progression von LCMM zu einer sekundären Plasmazellleukämie (SPCL) kommen, und diese Progression geht in der Regel mit einer Eosinophilie des peripheren Blutes (PBE) einher. Es wurde vermutet, dass diese Progression von LCMM zu SPCL einige genetische oder funktionelle Veränderungen auslöst, die zu einer PBE führen, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose noch nicht vorhanden war. Interessanterweise ist PBE ein Indikator für eine schlechte Prognose bei soliden Malignomen, was die schlechteren Ergebnisse bei SPCL im Vergleich zu primären PCL erklären könnte. Zur Erklärung der Mechanismen, die die Eosinophilie bei Patienten mit MM auslösen, wurden mehrere Hypothesen aufgestellt. Die Produktion von Eosinophilen kann direkt durch Proteine ausgelöst werden, die von nekrotischen Tumorzellen freigesetzt werden, oder durch Wachstumsfaktoren, die von Leukozyten während der Immunantwort gegen die bösartigen Zellen produziert werden. Die Wachstumsfaktoren, die von Zytokinen freigesetzt werden, die von den Tumorzellen selbst produziert werden, können ebenfalls die Eosinophilopoese auslösen. Außerdem kann die Produktion von Eosinophilen auf eine genetisch bedingte familiäre Reaktion auf bösartige Erkrankungen zurückzuführen sein. Die direkte Stimulierung der Eosinophilen durch die FLCs könnte eine weitere mögliche Erklärung für die Eosinophilie bei Patienten mit LCMM sein. Es werden Daten aus größeren Studienpopulationen benötigt, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen PCL und PBE herzustellen und die verschiedenen Mechanismen der erhöhten Eosinophilenproduktion bei Patienten mit Plasmazelldyskrasien wie LCMM zu bestimmen.

Es wurde vorgeschlagen, dass der LDH-Spiegel ein unabhängiger prognostischer Faktor bei Patienten mit MM ist und mit Arzneimittelresistenz in Verbindung gebracht werden kann. Hohe Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte werden auch mit EMD in Verbindung gebracht. Erhöhte LDH-Werte bei einem Patienten mit MM sollten den Arzt auf die Möglichkeit einer EMD aufmerksam machen, aber es fehlen aussagekräftige Daten.

Bortezomib und Bendamustin sind von der FDA zugelassene Medikamente für die Behandlung von rezidivierendem refraktärem MM bzw. chronischer lymphatischer Leukämie, und sie haben ausgezeichnete Ergebnisse gezeigt, wenn sie bei Patienten mit LCMM untersucht wurden. In der Studie von Zhang et al. (2014) zeigten Patienten, die mit Bortezomib (V) in Kombination mit Dexamethason (D) behandelt wurden, eine ORR von >95% im Vergleich zu einer ORR von 60% bei Patienten, die mit Nicht-Bortezomib-Schemata behandelt wurden (Tabelle 2) . Das PFS war in der Bortezomib-Gruppe statistisch signifikant besser als in der Non-Bortezomib-Gruppe (25% vs. 9% nach zwei Jahren). Die Patienten in der Bortezomib-Gruppe zeigten auch ein besseres OS im Vergleich zur Non-Bortezomib-Gruppe (24 % vs. 9 % nach fünf Jahren), aber ein statistisch signifikanter Unterschied wurde nicht gefunden.

In der Studie von Mrachacz et al. (2015) und Tessenow et al. (2017) zeigten Patienten, die mit einer Kombination aus Bortezomib, Bendamustin (B) und Prednison (P) behandelt wurden, eine ORR von > 95 % (Tabelle 2) . Allerdings wurde ein besseres PFS beobachtet, wenn Bortezomib in Kombination mit Bendamustin im Vergleich zu Dexamethason verwendet wurde (95% vs. 25% nach zwei Jahren). Ebenso wurde ein besseres OS (90% nach zwei Jahren) mit Bortezomib in Kombination mit Bendamustin beobachtet. Leukopenie, Thrombozytopenie und mäßige Infektionen waren die Nebenwirkungen, die bei einigen wenigen Patienten beobachtet wurden. Darüber hinaus zeigten mehr Patienten eine Verbesserung ihrer Nierenfunktion unter B+P+V im Vergleich zu V+D (68,7 % vs. 41,6 %).

Nach den Richtlinien der International Myeloma Working Group (IMWG) sind UPEP und Serum-iFLC die Messgrößen, die zur Überwachung von Patienten mit LCMM verwendet werden. Dejoie et al. (2016) haben in ihrer Studie verschiedene Instrumente für die Diagnose und Überwachung von Patienten mit LCMM vorgestellt (Tabelle 3). Die Studie zeigte, dass zum Zeitpunkt der Diagnose Serum-iFLC im Vergleich zu UPEP ein empfindlicheres Maß für die Krankheit war, was durch eine 100%ige Erkennungsrate durch Ersteres belegt wurde. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei der Überwachung der Krankheit im ersten und dritten Behandlungszyklus, da mehr Patienten durch Serum-iFLC im Vergleich zu UPEP erkannt wurden. Bei der Bewertung von Urin-FLC (uFLC) und Serum-iFLC im ersten und dritten Behandlungszyklus zeigten die uFLC-Werte ein stärkeres Ansprechen, da sie bei mehr Patienten negativ wurden, während die Serum-iFLC-Werte bei den meisten dieser Patienten weiterhin abnormal waren. Dieses Ergebnis zeigt, dass Urinproben die Produktion von FLC unterschätzen und dadurch das Ansprechen auf die Behandlung falsch vorhersagen, da FLC von den Nieren resorbiert und verstoffwechselt werden und ihr Spiegel durch den Grad der Nierenfunktion beeinflusst werden könnte.

Außerdem zeigte ein abnormaler Serum-iFLC-Spiegel am Ende der Konsolidierungstherapie ein statistisch signifikant kürzeres PFS als Patienten mit normalen iFLC-Spiegeln. Es wurde jedoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Serum-iFLC und OS festgestellt. Das sFLC-Verhältnis erwies sich als noch prognostischer als das Serum-iFLC-Verhältnis, da es sowohl für das PFS als auch für das OS signifikant prädiktiv war. UPEP erreichte keine statistische Signifikanz bei der Bestimmung von PFS oder OS. Ein ähnlicher Befund von Serum-iFLC als empfindlicher Indikator für die Krankheit bei LCMM-Patienten wurde in einer Studie von Bradwell et al. (2003) festgestellt, in der der Serum-iFLC-Spiegel bei den meisten Patienten nach der Behandlung abnormal blieb, während der uFLC-Spiegel ansonsten normal wurde. Haeney et al. (2017) zeigten ähnliche Ergebnisse, da mehr Patienten durch Serum-iFLC im Vergleich zu uFLC erkannt wurden .