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Jeder weiß, dass die bakterielle Resistenz gegen Antibiotika eine schlechte Sache ist, zumindest für Menschen und Tiere, wenn nicht sogar für Bakterien. Medikamente, die bei der Behandlung von Infektionen in der Bevölkerung und in Krankenhäusern wirksam waren, sind nicht mehr wirksam, weil die Zielbakterien gegen ihre Wirkung resistent sind. Sicherlich wird es noch einige Zeit dauern, bis wir wirklich in das vorhergesagte „postantibiotische Zeitalter“ eintreten, in dem häufige Infektionen häufig unbehandelbar sind. Doch schon jetzt lassen sich die Folgen der Resistenz einiger Bakterien in Form einer Zunahme der Dauer und des Ausmaßes der Morbidität, höherer Sterblichkeitsraten und höherer Kosten für Krankenhausaufenthalte bei Patienten, die mit resistenten Bakterien infiziert sind, im Vergleich zu solchen, die mit empfindlichen Stämmen infiziert sind, messen (1). Im letzten halben Jahrhundert wurden in den USA Dutzende neuer antimikrobieller Wirkstoffe zugelassen, aber bei fast allen „neuen Antibiotika“, die in den letzten 40 Jahren eingeführt wurden, handelte es sich um relativ geringfügige chemische Varianten von Wirkstoffen, gegen die Bakterien bereits eine Resistenz entwickelt hatten. Infolgedessen haben die Bakterien die vorhandenen Resistenzmechanismen rasch angepasst, um den neuen Wirkstoffen zu entgehen. In der Tat wurde seit den 1970er Jahren nur eine einzige chemisch neuartige Klasse antibakterieller Wirkstoffe, die Oxazolidinone, in den klinischen Einsatz gebracht.

Es steht außer Frage, dass wir das Resistenzproblem selbst verursacht haben, eine direkte Folge des angemessenen wie auch des unangemessenen Gebrauchs dieser „Wundermittel“ durch den Menschen. Die zahlreichen Rufe nach einem umsichtigeren Einsatz von Antibiotika (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) sind durchaus berechtigt, wenn auch scheinbar unnötig. Wer würde schon zugeben, dass er gegen den umsichtigen Einsatz von irgendetwas ist? Es ist zwar nicht klar, ob wir allein durch eine Verringerung des Einsatzes dieser Medikamente die wachsende Resistenzflut umkehren können (2-5), aber wir können diese Flut sicherlich verlangsamen und vielleicht sogar aufhalten. Aber wie können wir den Antibiotikaeinsatz reduzieren? Obwohl viele Entscheidungen über die Verschreibung von Antibiotika in der Humanmedizin schwarz oder weiß sind (eindeutig medizinisch notwendig oder eindeutig nicht indiziert), gibt es eine große Grauzone, in der sie einen kleinen, aber signifikanten klinischen Nutzen für den Einzelnen (z. B. schnellere Heilung einer akuten Mittelohrentzündung) oder einen psychologischen Nutzen für den Patienten (z. B. einen Placebo-Effekt) und/oder den Arzt (z. B. zur Erleichterung des Abschlusses einer Konsultation) bieten. Diese Grauzonenanwendungen von Antibiotika müssen gegen den zusätzlichen Schaden für die Gesamtbevölkerung abgewogen werden, der durch den zusätzlichen Selektionsdruck für antimikrobielle Resistenz entsteht. In solchen Kontexten ist die Entscheidung, was ein angemessener Einsatz eines Antibiotikums ist, eine Ermessensentscheidung, bei der kulturelle, soziale, psychologische und wirtschaftliche Faktoren eine mindestens ebenso große Rolle spielen wie klinische und epidemiologische Überlegungen.

Der Artikel von Smith et al. (6) in dieser Ausgabe konzentriert sich auf den Bereich des Antibiotikaeinsatzes, der seit mehr als drei Jahrzehnten (7) das Hauptziel derjenigen ist, die sich für eine Verringerung des Antibiotikaeinsatzes einsetzen: die Verwendung von Antibiotika zur Wachstumsförderung und Behandlung von Nutztieren. Mehr als die Hälfte der in den USA produzierten Antibiotika wird nach einer aktuellen Schätzung für landwirtschaftliche Zwecke verwendet (8), und es steht außer Frage, dass dieser Einsatz dieser Medikamente zu der allgemein hohen Häufigkeit resistenter Bakterien in der Darmflora von Hühnern, Schweinen und anderen Lebensmitteltieren beigetragen hat. Die Regulierung des Einsatzes von Antibiotika in der Landwirtschaft ist jedoch umstritten, vor allem weil die politischen Entscheidungsträger aufgefordert wurden, die eindeutigen Vorteile für die Tiergesundheit sowie die wirtschaftlichen Vorteile des Antibiotikaeinsatzes für Lebensmittelhersteller, Pharmaunternehmen und möglicherweise auch für die Verbraucher gegen die oft schwer zu quantifizierende Bedrohung der menschlichen Gesundheit abzuwägen. Der Einsatz von Antibiotika bei Tieren hat mindestens vier potenzielle Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit, wobei jede dieser Auswirkungen eine eindeutige Dokumentation und quantitative Messung erschwert.

Die am leichtesten nachweisbare und quantifizierbare Auswirkung des Antibiotikaeinsatzes bei Tieren und der Resistenz in der Tierflora auf die menschliche Gesundheit sind zoonotische Infektionen, die selten von Mensch zu Mensch übertragen werden. Durch den Verzehr von kontaminiertem Fleisch (oder anderen Lebensmitteln, die während der Zubereitung durch Tierdung oder durch im Fleisch enthaltene Bakterien kontaminiert wurden) können sich Menschen mit Bakterien infizieren, die für den Menschen pathogen sein können und gegen eines oder mehrere der Medikamente, die zur Behandlung dieser Infektionen eingesetzt werden könnten, resistent sind. Ein Beispiel, das in letzter Zeit für viel Gesprächsstoff gesorgt hat, ist die Gastroenteritis (Lebensmittelvergiftung) durch Campylobacter jejuni, der gegen Fluorchinolone (Ciprofloxacin und verwandte Verbindungen) resistent ist. Fluorchinolone werden unter anderem zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Hühnern eingesetzt, und in rohem Hühnerfleisch wurden fluorchinolonresistente Campylobacter gefunden. Es scheint also, dass der Verzehr von Hähnchen ein Risikofaktor für den Erwerb einer fluorchinolonresistenten Campylobacter-Infektion ist, und einige Studien, wenn auch nicht alle, haben diese These bestätigt. Eine kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in Auftrag gegebene Risikobewertungsstudie schätzt, dass sich in den USA jedes Jahr etwa 8.000-10.000 Personen mit fluorchinolonresistenten Campylobacter-Infektionen durch Hühnerfleisch infizieren und versuchen, diese Infektionen mit einem Fluorchinolon zu behandeln (9). Molekulare epidemiologische Studien untermauern den kausalen Zusammenhang zwischen Hühnerfleischkonsum und fluorchinolonresistenten Campylobacter-Infektionen. Die im Hühnerfleisch gefundenen Campylobacter-Stämme scheinen mit den für menschliche Infektionen verantwortlichen Stämmen identisch zu sein (10).

Doch selbst in dieser scheinbar einfachen Situation ist die eindeutige Dokumentation und Quantifizierung der Auswirkungen des Antibiotikaeinsatzes bei Lebensmitteltieren auf die menschliche Gesundheit mit Vorbehalten behaftet. Erstens ist das Vorhandensein identischer Stämme fluorchinolonresistenter Campylobacter bei Hühnern und Menschen kein kausaler Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluorchinolonen bei Hühnern und den resistenten Stämmen. Vieles deutet darauf hin, dass Bakterien, einschließlich resistenter Stämme, aus vielen verschiedenen Quellen in die Geflügelumgebung gelangen (11) und dass die Übertragung resistenter Bakterien in einem landwirtschaftlichen Betrieb auch ohne antibiotikagestützte Selektion erfolgen kann (12). Daher können Menschen resistente Infektionen von Lebensmitteltieren erwerben, auch wenn diese Tiere keine Antibiotika verwenden. Zweitens wurden in epidemiologischen Studien weitere Risikofaktoren für Campylobacter-Infektionen beim Menschen ermittelt, darunter der Kontakt mit Haustieren wie Hunden und Katzen. Diese Tiere können mit Fluorchinolonen behandelt werden, werden aber nur selten als potenzielle Infektionsquellen für den Menschen untersucht.

Bei den anderen drei Möglichkeiten, wie sich der Einsatz von Antibiotika und die Antibiotikaresistenz bei Lebensmitteltieren auf die menschliche Gesundheit auswirken können, ist es leider noch schwieriger, dies eindeutig zu dokumentieren, geschweige denn zu quantifizieren. Der erste dieser möglichen Beiträge besteht darin, dass sie als Brutstätte für Resistenzgene und Operone dienen, dass sich diese Gene auf Integronen anreichern und auf Plasmide und andere akzessorische Elemente übertragen werden. Das heißt, die Nutzung von Tieren könnte im Prinzip eine selektive Kraft sein, die für den Aufbau von Resistenzgenclustern und die Verlagerung dieser Gene und Cluster von ihren Vorfahren in die kommensalen und pathogenen Bakterien von Säugetieren verantwortlich ist. Zweitens: Sobald die genetische Maschinerie für Resistenz oder Mehrfachresistenz zusammengebaut ist, können kommensale Bakterien, die Nahrungstiere bewohnen, als Reservoir für resistenzkodierende Plasmide und andere akzessorische Elemente dienen, und die Größe dieses Reservoirs wird durch den Einsatz von Antibiotika in der Landwirtschaft noch vergrößert. Wenn der Mensch diese tierischen Kommensalen aufnimmt, können sie ihre Resistenzelemente auf andere Stämme oder Arten übertragen, die für den Menschen pathogen sind. In diesem Fall dienen Bakterien aus zoonotischen Quellen als Vektoren, die Resistenzgene auf die menschliche Bakterienflora übertragen. Schließlich trägt auch der Einsatz von Antibiotika bei Lebensmitteltieren zur Resistenz von Bakterien bei, die von Lebensmitteltieren und Menschen gemeinsam genutzt und durch Infektionen auf den Menschen übertragen werden. Zu den bekanntesten Beispielen gehören die Vancomycin-resistenten Stämme von Enterokokken, die die Intensivstationen von Krankenhäusern plagen. In dieser Situation ist es klar, dass resistente Organismen durch den Kontakt mit Nutztieren in die menschliche Flora gelangen können, aber der Großteil der menschlichen Exposition erfolgt durch die Übertragung von Mensch zu Mensch (größtenteils in Krankenhäusern) und nicht durch die direkte Exposition gegenüber tierischen Quellen und wird durch den umfangreichen Einsatz von Vancomycin in diesen Bereichen noch verstärkt.

Obwohl diese letzten drei Beiträge des Antibiotikaeinsatzes bei Lebensmitteltieren zur menschlichen Gesundheit schwer direkt zu dokumentieren und empirisch zu quantifizieren sind, bietet der Artikel von Smith et al. (6) in dieser Ausgabe von PNAS eine Möglichkeit, den letzten dieser möglichen Beiträge (und in gewissem Maße den vorletzten) quantitativ zu bewerten. Sie befassen sich mit Fragen, die für politische Entscheidungsträger, die Vorschriften für den Einsatz von Antibiotika bei Lebensmitteltieren formulieren, von großem Interesse sein dürften, und geben Antworten darauf: Wenn die Exposition des Menschen gegenüber antibiotikaresistenten Kommensalbakterien von Lebensmitteltieren begrenzt oder verhindert werden könnte, wie stark würde sich dies auf die Auswirkungen dieser Bakterien (und resistenzkodierender akzessorischer Elemente) auf die menschliche Gesundheit auswirken, und welche Faktoren beeinflussen das Ausmaß dieses Unterschieds?

Smith et al. (6) verwenden ein einfaches, aber realistisches mathematisches Modell, in dem es einen konstanten Zustrom resistenter Bakterien über die Nahrung in die menschliche Bevölkerung gibt. Auf der Grundlage der Analyse der Eigenschaften dieses Modells kommen sie zu dem Schluss, dass bei Bakterien wie Enterokokken, die häufig von Mensch zu Mensch übertragen werden, der „Input“ resistenter Stämme aus der Nahrungskette nur einen geringen Unterschied bei der letztendlichen Gleichgewichtsprävalenz resistenter Stämme in der menschlichen Bevölkerung ausmacht. Der Grund für diese Schlussfolgerung ist intuitiv einleuchtend: Die Rate des Eintrags resistenter Bakterien aus tierischen Quellen ist im Vergleich zu der durch den menschlichen Gebrauch von Antibiotika und die Übertragung resistenter Stämme unter Menschen erzielten Verstärkung gering. Umgangssprachlich ausgedrückt, bestätigen ihre theoretischen Ergebnisse das Sprichwort, dass es zu spät ist, die Tür zu schließen, wenn das Pferd erst einmal aus dem Stall geflohen ist. Andererseits deuten ihre Ergebnisse auch darauf hin, dass der Einsatz von Antibiotika bei Nutztieren dazu beigetragen haben könnte, diese Tür zu öffnen, wenn auch nicht ganz zu öffnen. Der Einsatz von Antibiotika bei Lebensmitteltieren hat möglicherweise nur geringe Auswirkungen auf die letztendliche Prävalenz von Resistenzen bei menschlichen Kommensalen, aber wenn ein extensiver Einsatz von Antibiotika bei Tieren dem extensiven Einsatz von Medikamenten beim Menschen vorausgeht, kann der Einsatz bei Tieren die Zeit verkürzen, bevor Resistenzen in der menschlichen Flora problematisch werden.

Die Feststellung von Smith et al. (6) legt nahe, dass, sobald Beweise für die medizinischen Auswirkungen der Verwendung antimikrobieller Mittel vorliegen (als messbare Häufigkeit resistenter Infektionen beim Menschen durch Kommensalenbakterien, die gegen klinisch wichtige Medikamente resistent sind), die Regulierung der Verwendung dieser Medikamentenklassen bei Tieren wenig oder gar keine Wirkung hätte. Sollte diese Feststellung zutreffen und allgemein gültig sein, stellt sie die Regulierungsbehörden vor ein Problem. Angesichts des Drucks der Industrie und der Politik, eine „wissenschaftliche Grundlage“ für die Beschränkung der Verwendung antimikrobieller Mittel vorzulegen, könnten die von ihnen erlassenen Vorschriften zu spät kommen, um die Ausbreitung von Resistenzen gegen das betreffende Mittel in den kommensalen und pathogenen Bakterien des Menschen zu verhindern. Dieses Dilemma besteht nicht nur bei der Verwendung von Antibiotika bei Tieren. Bei der Gestaltung politischer Maßnahmen, die sich auf Infektionskrankheiten (14), das globale Klima (15) oder andere Systeme mit ihrer eigenen Dynamik auswirken, kann das Abwarten, bis es Beweise für einen eindeutigen Schaden gibt, dazu führen, dass eine Chance zur Schadensvermeidung verpasst wird, weil die Auswirkungen einer Änderung der Politik, sobald der Schaden eingetreten ist, schwach oder verzögert sind. In solchen Situationen muss der Wunsch nach einer wissenschaftlichen Grundlage für Regulierungsmaßnahmen gegen die potenziellen Risiken der Untätigkeit abgewogen werden. Die Definition dieser potenziellen Risiken, wie es Smith et al. getan haben, wird dann zu einer wichtigen Aufgabe für wissenschaftliche Studien, neben den konventionelleren Bemühungen, bestehende Schäden zu dokumentieren.

Die andere Seite dieser Feststellung von Smith et al. (6) hat ebenfalls das Potenzial, umstritten zu sein. Im Wesentlichen schlagen sie vor, dass die Regulierungsbehörden wenig Bedenken gegen den Einsatz von Medikamenten bei Tieren haben sollten, bei denen resistente Kommensalen beim Menschen bereits problematisch sind. Dieser Vorschlag steht im Gegensatz zu der traditionellen Empfehlung, die Verwendung von Tierarzneimitteln nur für solche Arzneimittel zuzulassen, die in der Humanmedizin selten verwendet werden. Smith et al. kommen zu dem Schluss, dass „die landwirtschaftliche Verwendung von Antibiotika in neuen Resistenzklassen so lange hinausgezögert werden sollte, bis die Zeit des maximalen medizinischen Nutzens vorbei ist“

Ihre Schlussfolgerung könnte als Unterstützung für die fortgesetzte Verwendung von Antibiotika bei Nutztieren gesehen werden und wird es zweifellos auch. Wenn ein Medikament, das zur Behandlung oder zur Förderung des Wachstums von Nutztieren eingesetzt wird, nur geringe oder gar keine Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit hat, der Gesundheit der Tiere zugute kommt und die Kosten der Lebensmittelproduktion senkt, warum sollte man es dann nicht einsetzen? Wie Smith et al. (6) jedoch anmerken, ist diese Interpretation ihrer Ergebnisse mit Vorbehalten verbunden. Zum einen bezieht sich ihre Schlussfolgerung auf die Resistenz von Bakterien, die vom Menschen übertragen werden und bei denen der größte Teil der menschlichen Resistenz auf die Verwendung dieser Medikamente durch den Menschen zurückgeführt werden kann. Ihre Schlussfolgerung gilt nicht für rein zoonotische Infektionen des Menschen, bei denen die Resistenz eine wirksame Behandlung ausschließen könnte, wie z. B. bei den antibiotikaresistenten Campylobacter- oder Salmonelleninfektionen, die durch Fleisch erworben wurden (10, 16). Schließlich wird in ihrem Modell und ihrer Analyse das Problem der damit verbundenen Kopplungsselektion in Bakterienstämmen oder Plasmiden, die mehrere Gene für die Resistenz gegen verschiedene Antibiotikaklassen tragen, nicht berücksichtigt. So hat die Verwendung von Tetracyclin bei Lebensmitteltieren möglicherweise nur geringe oder gar keine Auswirkungen auf den Nutzen von Tetracyclin für den Menschen, da es nur selten zur Behandlung von lebensmittelbedingten Infektionen oder von über Lebensmittel erworbenen Kommensalen eingesetzt wird. Die Verwendung von Tetracyclin bei Tieren könnte jedoch die Häufigkeit von Plasmiden mit multipler Antibiotikaresistenz erhöhen, die neben der Tetracyclinresistenz auch Gene für die Resistenz gegen Antibiotika tragen, für die eine Resistenz bei menschlichen Krankheitserregern und Kommensalen problematischer wäre. Die gleichen Grundsätze gelten für multiresistente Bakterienstämme, unabhängig davon, ob die Resistenz plasmidbasiert oder chromosomal ist.

Die Kontroverse über den Beitrag des landwirtschaftlichen Antibiotikaeinsatzes zu klinisch bedeutsamen Resistenzen in der Humanmedizin wird durch das Problem angeheizt und aufrechterhalten, direkte, quantitative Informationen über das Ausmaß und die Art dieses Beitrags zu erhalten. Der Artikel von Smith et al. (6) bietet einen alternativen Weg zur Bewertung dieses Beitrags durch die Verwendung mathematischer Modelle der Prozesse, die an der Ausbreitung der Resistenz von Lebensmitteltieren auf den Menschen beteiligt sind. Wie Smith et al. betonen, ist ihr Modell nicht als genaue Risikobewertung oder quantitative Vorhersage zu verstehen, sondern eher als Illustration möglicher Mechanismen. Dennoch haben sie sich bemüht, Annahmen zu treffen, die mit den bisherigen Erkenntnissen übereinstimmen und biologisch sinnvoll sind. Es sind sicherlich weitere Untersuchungen erforderlich, um viele dieser biologischen Prozesse zu dokumentieren und zu messen. Unmittelbarer jedoch argumentieren Smith et al. dafür, dass Einschränkungen des Antibiotikaeinsatzes bei Tieren nicht immer auf unbestreitbare Beweise für Schäden warten können und dass solche Verzögerungen in der Tat zu einer verpassten Gelegenheit führen können, den Nutzen von Antibiotikaklassen in der Humanmedizin zu erhalten. Sie weisen auch darauf hin, dass es unter bestimmten Bedingungen wenig oder gar keinen Schaden für die menschliche Gesundheit geben kann, wenn es sich bei den für Tiere verwendeten Antibiotika um solche handelt, gegen die bereits eine Resistenz bei Bakterien besteht, die als Kommensalen und opportunistische Krankheitserreger beim Menschen vorkommen.