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Einführung

Das Wachstumshormon (GH) und der insulinähnliche Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) spielen mit Sicherheit eine wesentliche Rolle für das Wachstum in der Kindheit und haben auch im Erwachsenenalter wichtige metabolische Wirkungen. Es ist bekannt, dass ein Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter (Adult Growth Hormone Deficiency, AGHD) durch erhöhte viszerale Adipositas, abnorme Lipidprofile, vorzeitige Atherosklerose, verminderte Lebensqualität und erhöhte Sterblichkeit gekennzeichnet ist. Es wird allgemein angenommen, dass GH eine insulinhemmende Wirkung hat, während IGF-1 insulinähnliche Eigenschaften besitzt. Interessanterweise sind sowohl Erwachsene mit GH-Mangel als auch solche mit Akromegalie für eine Insulinresistenz prädisponiert. Eine hochdosierte GH-Behandlung hat erhebliche Auswirkungen auf die Lipolyse, die eine entscheidende Rolle bei der Förderung der insulinhemmenden Wirkung spielt, während IGF-1 als Insulinsensibilisator wirkt, der keine direkten Auswirkungen auf die Lipolyse oder Lipogenese hat. Darüber hinaus ist der Wachstumshormonmangel (GHD) die häufigste Hypophysenhormonstörung, die bei etwa 20 % der Patienten auftritt, wenn mehrere GHD-Tests verwendet werden.

Einer der verheerendsten Gründe für den Tod von Jugendlichen und jungen Erwachsenen sind akute Hirnverletzungen aufgrund von Traumata. In den Vereinigten Staaten ereignen sich jährlich 1,5 bis 2,0 Millionen traumatische Hirnverletzungen (TBI), deren Kosten sich auf über 10 Milliarden Dollar belaufen. Traumatische Hirnverletzungen sind die häufigste Ursache für Tod und Behinderung bei jungen Erwachsenen unter 35 Jahren. Die Folgen von Schädel-Hirn-Traumata können schwerwiegend sein und Behinderungen in den Bereichen Motorik, Sprache, Kognition sowie psychosoziale und emotionale Fähigkeiten nach sich ziehen. Viele Studien haben durchweg gezeigt, dass nach einer mittelschweren bis schweren Schädel-Hirn-Trauma in 30-40 % der Fälle eine Hypophysenfunktionsstörung auftritt, die mindestens ein Hypophysenvorderlappenhormon betrifft. In Bezug auf CMD gibt es eine Reihe von Studien, die den Zusammenhang zwischen GH und insbesondere der Knochendichte aufgezeigt haben. Laut Amelio et al. produziert der Knochen verschiedene Hormone, wie Osteocalcin (OC), das den Energieverbrauch beim Menschen beeinflusst. Die untercarboxylierte Form von OC hat eine geringere Affinität zu Hydroxylapatit; daher gelangt es leichter in den systemischen Kreislauf und übt seine metabolischen Funktionen für die Proliferation der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulinsekretion, die Insulinempfindlichkeit und die Glukosetoleranz aus. Leptin, ein Hormon, das von Adipozyten synthetisiert wird, wirkt sich ebenfalls sowohl auf den Knochenumbau als auch auf den Energieverbrauch aus; es hemmt nämlich den Appetit durch den Einfluss des Hypothalamus und stimuliert im Knochen die osteoblastische Differenzierung und hemmt die Apoptose. Amylin (AMY) schließlich wirkt als Hormon, das die physiologischen Reaktionen im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme verändert, und spielt eine Rolle als Wachstumsfaktor im Knochen. Interessanterweise haben Elbornsson et al. kürzlich gezeigt, dass eine GH-Ersatztherapie über einen Zeitraum von 15 Jahren zu einer Erhöhung der BMD bei Erwachsenen mit GHD im Erwachsenenalter führt.

Fibromyalgie (FM) ist eine weitere CMD, die durch weit verbreitete Schmerzen und Müdigkeit gekennzeichnet ist und als Syndrom mit unterschiedlichen pathogenen Mechanismen angesehen wird. Es wurden kontroverse Daten über Störungen der GH-Achse veröffentlicht. Einige vorläufige Studien haben vielversprechende Auswirkungen einer GH-Therapie auf Tender Points und Lebensqualität bei FM gezeigt. Tatsächlich zeigten Cuatrecasas et al., dass Patienten mit FM einen IGF-1-Wert von 150 µg/l oder weniger hatten. Der mittlere GH-Spitzenwert während eines Insulintoleranztests (ITT) betrug 13,3 ± 9,9 ng/ml bei 127 Patienten, bei denen der Test durchgeführt wurde. Bei 22 der 127 (17,3 %) lag der ITT-Spitzenwert des GH bei 5 ng/ml oder weniger, und bei 8 (6,3 %) betrug der Spitzenwert des GH 3 ng/ml oder weniger. Das mittlere Ausgangs-GH (n=127) betrug 1,47 ± 2,58 ng/dl, und 8 von 120 (6,8 %) zeigten eine unzureichende IGF-1-Antwort (<50 % über dem Ausgangswert) auf den IGF-1-Erzeugungstest.

Die GH-IGF-1-Achse spielt eine Rolle für das normale Wachstum des Gehirns, aber es ist nur wenig über die Auswirkungen des Wachstumshormonmangels auf die Gehirnstruktur bekannt. Webb et al. berichteten jedoch über 15 Kinder (im Durchschnitt 8,8 Jahre alt) mit isoliertem Wachstumshormonmangel und 14 Kontrollkinder (im Durchschnitt 8,4 Jahre alt) mit idiopathischem Kleinwuchs. Im Vergleich zu den Kontrollpersonen wiesen die Kinder mit isoliertem GHD einen niedrigeren Full-Scale IQ (P < 0,01), Verbal Comprehension Index (P < 0,01), Processing Speed Index (P < 0,05) und Movement-Assessment Battery for Children (P < 0,008) auf. Die Werte des Verbal Comprehension Index korrelierten signifikant mit den IGF-1 (P < 0,03) und Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (P < 0,02) Standardabweichungswerten bei isoliertem GHD. Darüber hinaus stellten sie fest, dass bei Patienten mit isoliertem GHD Anomalien der weißen Substanz im Corpus Callosum und im Cortico-Spinal-Trakt sowie reduzierte Volumina im Thalamus und Globus Pallidum mit Defiziten in der kognitiven Funktion und der motorischen Leistung zusammenhängen.

Schließlich untersuchten die polnischen Wissenschaftler Tołwińska et al. mit hochauflösender Echokardiographie ausgewählte Parameter der Endothelfunktion und maßen die mediale Dicke der Arteria carotis communis (IMT) bei Kindern mit GHD vor der Substitutionstherapie. Sie stellten fest, dass die IMT bei Patienten mit GHD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ein fortgeschritteneres Ausmaß an atherosklerotischen Veränderungen aufwies. Darüber hinaus schlagen Tołwińska et al. vor, dass die ultrasonografische Bewertung der vorzeitigen Atherosklerose bei Kindern mit GHD eine Grundlage für die künftige Abschätzung der positiven Auswirkungen einer Substitutionstherapie darstellt.

Im weiteren Sinne ist GHD bei Erwachsenen mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden. Die Diagnose von GHD ist bei Kindern im Allgemeinen einfach, da eine Wachstumsverzögerung vorliegt; bei Erwachsenen ist die Diagnose von GHD jedoch oft schwierig. Daher werden andere Marker benötigt, um Erwachsene mit GHD zu identifizieren, die möglicherweise von einer GH-Ersatztherapie profitieren könnten. Konsensus-Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von GHD bei Erwachsenen empfehlen Provokationstests der GH-Sekretion für Patienten mit Anzeichen einer hypothalamisch-hypophysären Erkrankung, für Patienten mit GHD in der Kindheit und für Patienten, die sich einer Schädelbestrahlung unterzogen haben oder ein Kopftrauma erlitten haben.

Viele berichten, dass der Verdacht auf GHD auch bei Vorliegen anderer Hypophysenhormondefizite besteht. Zu den Tests für GHD gehören die Messung des Hormons im Urin oder Serum oder die Messung der stimulierten GH-Spiegel nach Verabreichung verschiedener Provokationsmittel. Die Ergebnisse mehrerer Studien deuten darauf hin, dass nicht stimulierte Serum- oder Urinmessungen des GH-Spiegels keinen zuverlässigen Hinweis auf einen Mangel bei Erwachsenen geben können, insbesondere in Verbindung mit dem Body Mass Index (BMI). Ghigo et al. und Petersenn et al. haben vorgeschlagen, dass der Konsens der GH-Forschungsgesellschaft (RSC) von Port Stevens aus dem Jahr 1997 und seine Konsenserklärungen auf der Grundlage eines Konsenses in der Literatur entsprechend geändert werden sollten. Dementsprechend schlagen sie weiterhin vor, Patienten mit hypothalamischen oder hypophysären Erkrankungen sowie solche mit GHD in der Kindheit zu untersuchen, um ein offensichtliches Risiko für schwere GHD im Erwachsenenalter zu erkennen (Abbildungen 1 und 22).

Bezüglich der Tests für AGHD gab es eine große Kontroverse über die am besten geeignete Maßnahme. Aimaretti et al. berichteten, dass der Gesamt-IGF-1-Spiegel selbst bei Patienten mit totalem anteriorem Hypopituitarismus oft normal ist. Sie schlugen vor, dass dies eine schwere GHD nicht ausschließt und daher durch Provokationstests der GH-Sekretion überprüft werden sollte. Sie sind jedoch der Meinung, dass trotz der geringen diagnostischen Sensitivität dieses Parameters sehr niedrige IGF-1-Werte bei einem bemerkenswerten Prozentsatz von Patienten mit totalem Hypophysenvorderlappen als definitiver Beweis für eine schwere GHD angesehen werden können, so dass diese Patienten auf Provokationstests der GH-Sekretion verzichten könnten.

Feletti et al. führten eine Meta-Analyse durch, die den eindeutigen Zusammenhang zwischen GHD und kognitiver Leistung sowie Verbesserungen durch eine GH-Ersatztherapie zeigte. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Studien, die eine Verbesserung durch eine GH-Substitutionstherapie (Erhöhung des IGF-1-Spiegels) für eine Reihe von Anomalien zeigen, darunter: BMD (von 138,1 auf 279,4); Fibromyalgie (von 98,6 auf 173,3); Verarbeitungsgeschwindigkeit des Gehirns und Gedächtnis (von 150 auf 250); Kopftrauma (von 74 auf 362,6); kognitive Funktion (von 135 auf 213); Dicke der Intima der Halsschlagader (von 51.8 auf 234,4); Insulinsensitivität (von 103,5-231,1); Verringerung der Ansammlung von Bauchfett (von 146 auf 267); und ein Anstieg des IGF-1-Spiegels um 100 Punkte ist mit einem Anstieg des IQ um 7 Punkte verbunden (Tabelle 1).

Abschließend, Viele endokrinologische Studien verbinden niedrige IGF-1-Spiegel mit niedrigen Spiegeln anderer Hypophysenvorderlappenhormone (d. h.e., LH, FSH, TSH), aber im Hinblick auf CMD wurde der Beziehung zwischen GH und diesen anderen Hypophysenvorderlappenhormonen unseres Wissens nach nicht genügend Aufmerksamkeit geschenkt. Daher beschloss unser Labor, die Beziehung zwischen niedrigen IGF-1-Spiegeln und den LH-, FSH- und TSH-Plasmaspiegeln bei Patienten mit CMD zu untersuchen.