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DISKUSSION

Die erworbene Form des LQTS ist eine potenziell tödliche Erkrankung, die durch eine Vielzahl von Medikamenten, sowohl kardialer als auch nicht-kardialer Art, verschlimmert werden kann. Daher sollten Ärzte aller Fachrichtungen über LQTS Bescheid wissen und mit den Medikamenten vertraut sein, die die Krankheit verschlimmern. Mehr als 50 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Medikamente können das QT-Intervall beeinflussen. Die stärksten QT-verlängernden Medikamente sind Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, Dofetilid, Chinidin und Sotalol, wobei Chinidin möglicherweise das größte torsadogene Potenzial aufweist. Beispiele für nicht kardiale Medikamente (Tabelle22) sind Antibiotika (Makrolide und Chinolone), Antidepressiva (Trizyklika und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Antipsychotika (Haloperidol und Phenothiazine) und Antiemetika wie Ondansetron. Das Arizona Center for Research and Education on Therapeutics unterhält eine aktuelle Online-Referenz für Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können (4). Die Aufnahme von Medikamenten in die Liste erfolgt auf der Grundlage von Informationen aus der medizinischen Fachliteratur, der FDA-zugelassenen Arzneimittelkennzeichnung und von Berichten, die an die FDA-Datenbank Adverse Events Reporting System übermittelt wurden.

Der Mechanismus der meisten potenziell QT-verlängernden Medikamente ist die Hemmung des KCNH2-kodierten HERG-Kaliumkanals (human ether-à-go-go related gene) (5). Der HERG-Kanal vermittelt IKr (schnelle Komponente des verzögerten Gleichrichter-Kaliumstroms), der für die Phase 3 der Repolarisation des Herzaktionspotenzials wichtig ist (Abbildung 55). Die Hemmung dieses Stroms führt zu einer Verlängerung der Dauer des Aktionspotenzials und einem verlängerten QT-Intervall.

Interessanterweise sind Mutationen im KCNH2-kodierten IKr-Kanal auch für kongenitales LQTS vom Typ 2 (LQT2) verantwortlich. Eine Unterdrückung der IKr-Funktion, entweder durch genetische Defekte oder durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen, kann zu LQTS führen. Somit sind medikamenteninduziertes LQTS und LQT2 teilweise Phänomene, die entweder auf pharmakologisch oder genetisch vermittelte Störungen des IKr-Kaliumkanals zurückzuführen sind. Tatsächlich besitzen schätzungsweise 10 % der Patienten mit arzneimittelinduziertem LQTS ruhende LQTS-Anfälligkeitsmutationen, und eine unerwünschte Arzneimittelwirkung könnte das Sentinel-Ereignis sein, das das Vorhandensein einer zugrunde liegenden angeborenen LQT2 offenbart (6). Die „Repolarisationsreserve“ beschreibt die Redundanz der repolarisierenden Ströme, die es einer LQTS-Mutation ermöglicht, klinisch stumm zu bleiben und erst dann klinische Manifestationen hervorzurufen, wenn ein anderer Insult wie eine Medikamenten- oder Elektrolytstörung hinzukommt (6). Bei einem unserer Patienten blieb die QTc-Verlängerung bestehen, obwohl die auslösenden Medikamente vermieden und die Elektrolyte korrigiert wurden, was möglicherweise auf eine latente angeborene LQT2 zurückzuführen ist.

Alle vier Patienten hatten zusätzlich zu dem auslösenden Medikament mindestens einen Risikofaktor für LQTS und TdP. Die meisten Patienten mit medikamenteninduzierter TdP haben einen oder mehrere Risikofaktoren wie fortgeschrittenes Alter (>65 Jahre), Bradykardie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, okkultes oder latentes angeborenes LQTS und weibliches Geschlecht (7). Medikamente sind eher als Mitverursacher des Gesamtrisikos denn als Ursache eines idiosynkratischen Ereignisses zu betrachten. Obwohl Fälle von arzneimittelbedingter QT-Verlängerung und TdP auch ohne prädisponierende Faktoren berichtet wurden, sollten Ärzte bei Vorliegen solcher Risikofaktoren besonders vorsichtig sein und ein erhöhtes Bewusstsein haben.

Drei unserer Patienten waren Frauen. Das weibliche Geschlecht ist der am häufigsten assoziierte Risikofaktor für TdP (8). Im Vergleich zu Männern haben Frauen einen längeren QTc-Wert und sprechen besser auf Medikamente an, die IKr blockieren (9). Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung ist, dass Sexualhormone die Expression von Ionenkanälen verändern können (9).

Bei drei unserer Patienten wurde eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie festgestellt. Beide Elektrolytstörungen sind mit einem erhöhten Risiko für LQTS und TdP verbunden. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie werden häufig bei Patienten beobachtet, die Antiarrhythmika erhalten. Oft ist dies eine Folge der gleichzeitigen Diuretikatherapie bei kardialen Begleiterkrankungen oder eine Folge von Erbrechen und Durchfall aufgrund einer anderen Erkrankung. Es wird vermutet, dass eine erhöhte IKr-Blockade durch eine Hypokaliämie verursacht wird (10).

Der Mechanismus, durch den eine Hypomagnesiämie die TdP fördert, ist nicht so gut bekannt. Die Wirkung der Hypomagnesiämie wird durch den Nutzen der Infusion von intravenösem Magnesium bei der Behandlung von TdP trotz normaler Magnesiumspiegel und ohne Verkürzung des QT-Intervalls unterstützt (11). Niedrige Magnesiumspiegel können die phasische Bewegung von Kalzium verstärken und hohe Magnesiumspiegel können die phasische Bewegung von Kalzium blockieren, die für die verzögerte Nachdepolarisation verantwortlich ist, eine Form der getriggerten Aktivität, die eine VT auslösen kann (12). Die positive Wirkung der intravenösen Magnesiumtherapie bei TdP könnte daher in der Unterdrückung der transienten Ströme liegen, die die Nachdepolarisation verursachen (13).

Beide Patienten mit Bradykardie im Zusammenhang mit LQTS hatten TdP. Ein Patient benötigte wegen einer Sinusknoten-Dysfunktion und einer anhaltenden QTc-Verlängerung einen permanenten Herzschrittmacher. Die Erkennung einer Bradykardie bei einem Patienten mit LQTS ist aus zwei Gründen von größter Bedeutung.

Erstens geht einer TdP-Episode häufig eine Bradykardie oder eine Pause voraus, die als pausenabhängige polymorphe VT bekannt ist. Das Absetzen von Medikamenten, die eine Bradykardie verursachen können, wie z. B. Betablocker und Kalziumkanalblocker, ist von entscheidender Bedeutung. Im Falle eines Sick-Sinus-Syndroms oder einer Erkrankung des AV-Leitungssystems ist jedoch häufig Isoproterenol oder eine (vorübergehende und manchmal auch dauerhafte) Stimulation erforderlich, um eine wiederkehrende TdP zu verhindern. Demgegenüber ist zu beachten, dass Betablocker bei einigen angeborenen, nicht aber bei erworbenen Formen von LQTS angezeigt sind. Bei diesen angeborenen LQTS-Fällen wird die TdP häufig durch einen plötzlichen Anstieg des adrenergen Tonus ausgelöst, der durch die Verabreichung von Betablockern gemildert werden kann.

Zweitens haben Medikamente, die eine TdP auslösen können, oft eine Eigenschaft, die als „reverse-use dependence“ (14) bekannt ist. Medikamente, die von der umgekehrten Verwendung abhängig sind, binden vorwiegend im Ruhezustand des Kanals und zeigen daher die größte Wirkung bei langsamerer Herzfrequenz. Folglich verlängert sich das QT-Intervall, wenn sich die Herzfrequenz verlangsamt. Wenn die Herzfrequenz steigt, verkürzt sich das QT-Intervall. Eine niedrigere Herzfrequenz verschlechtert auch die arzneimittelinduzierte IKr-Hemmung durch eine Verringerung der extrazellulären Kaliumkonzentration. Das Ausmaß der IKr-Blockade steht in umgekehrter Beziehung zur extrazellulären Kaliumkonzentration (10). Niedrigere Herzfrequenzen führen zu weniger Repolarisationen, wodurch weniger Kalium aus der Zelle austritt und folglich die extrazelluläre Kaliumkonzentration sinkt und die IKr-Hemmung verstärkt wird.

TdP (polymorphe VT bei verlängertem QTc) trat bei drei unserer Patienten auf und verursachte wahrscheinlich eine Synkope bei dem vierten Patienten, obwohl sie nicht aufgezeichnet wurde. Das Risiko für eine TdP nimmt mit steigendem QTc-Wert allmählich zu. Jede QTc-Erhöhung um 10 Sekunden führt zu einem exponentiellen Anstieg des TdP-Risikos um etwa 5 bis 7 % (15). Es gibt keinen Schwellenwert für eine QTc-Verlängerung, bei dem das Auftreten einer TdP sicher ist. Fallberichte und kleine Serien von Patienten mit medikamenteninduzierter TdP zeigen jedoch ein erhöhtes Risiko, wenn der Schwellenwert von QTc >500 msec überschritten wird (15). Der kürzeste QTc-Wert bei unseren 4 Patienten betrug 550 msec.

Einer unserer Patienten hatte eine TdP, die anfänglich fälschlicherweise mit Amiodaron behandelt wurde. Es ist gängige Praxis, bei VT Amiodaron zu verabreichen, in der Regel nach erfolgreicher Defibrillation. Amiodaron eignet sich zwar zur Behandlung monomorpher VT, ist aber ein Antiarrhythmikum der Klasse III, das die QTc verlängert und bei LQTS und TdP kontraindiziert ist. Vor der Verabreichung eines Antiarrhythmikums sollte der Arzt die verfügbaren EKG-Aufzeichnungen besonders sorgfältig untersuchen, um monomorphe von polymorphen VT zu unterscheiden und eine signifikante QTc-Verlängerung auszuschließen. Darüber hinaus sollte das Vorhandensein mehrerer Risikofaktoren für eine TdP den Verdacht des Arztes auf eine TdP und nicht auf eine monomorphe VT verstärken.