von Victoria Osinski
Was sind PAMPs und DAMPs
Eine Entzündung entsteht durch Reize, die eine Schädigung oder Infektion signalisieren. Je nach Art und Dauer der Stimuli kann die Entzündungsreaktion nützlich oder schädlich sein. Die Quelle, die Struktur und die Häufigkeit dieser Reize sind sehr unterschiedlich. Eine wichtige Kategorie von Entzündungsreizen oder „Signalen 0“ ist die Familie der pathogen-assoziierten molekularen Muster (PAMPs) und der schadensassoziierten molekularen Muster (DAMPs).1,2 Diese Muster finden sich auf bakteriellen Zellwänden, DNA, Lipoproteinen, Kohlenhydraten oder anderen Strukturen. Obwohl viele DAMPs und PAMPs identifiziert wurden, stimulieren sie Entzündungsreaktionen auf kontextspezifische Weise, so dass noch viel Raum für die Erforschung ihrer Signalmechanismen bleibt.
PAMPs vs. DAMPs: Was ist der Unterschied?
PAMPs stammen von Mikroorganismen und lösen daher als Reaktion auf Infektionen Entzündungen aus.2 Ein bekanntes PAMP ist das Lipopolysaccharid (LPS), das sich auf der äußeren Zellwand gramnegativer Bakterien befindet.3 DAMPs stammen von Wirtszellen wie Tumorzellen, toten oder sterbenden Zellen oder Produkten, die von Zellen als Reaktion auf Signale wie Hypoxie freigesetzt werden. Da sie aus Wirtsmaterialien stammen, lösen DAMPs eine so genannte sterile Entzündungsreaktion aus. DAMPs werden häufig in Umgebungen mit Trauma, Ischämie oder Gewebeschäden erzeugt oder freigesetzt und erfordern keine pathogene Infektion.2,4 Diese Umgebungen entstehen beispielsweise bei Myokardinfarkt, Krebs, Autoimmunerkrankungen und Atherosklerose.5
Mustererkennungsrezeptoren: Signalübertragung nach PAMPs und DAMPs
PAMPs und DAMPs binden an Mustererkennungsrezeptoren, zu denen Toll-ähnliche Rezeptoren (TLRs), zytoplasmatische NOD-ähnliche Rezeptoren (NLRs), intrazelluläre Retinsäure-induzierbare Gen-I-ähnliche Rezeptoren (RLR), transmembrane C-Typ-Lektin-Rezeptoren und AIM2-ähnliche Rezeptoren (absent in melanoma 2) gehören.)3,5 Zu den Zelltypen, die Mustererkennungsrezeptoren exprimieren, gehören angeborene Immunzellen wie Makrophagen, Monozyten, dendritische Zellen und Mastzellen, aber auch Nicht-Immunzellen wie Epithelzellen und Fibroblasten.1,2 Die Bindung eines Mustererkennungsrezeptors an einen Liganden und die damit einhergehenden Konformationsänderungen lösen eine Kaskade von nachgeschalteten Signalen aus, die sowohl Transkriptionsänderungen als auch posttranslationale Modifikationen zur Folge haben.3 Generell führt die Bindung eines Mustererkennungsrezeptors zu Signalen, die die Rekrutierung von Leukozyten auslösen.3
TLR4 wurde in der immersionsfixierten RAW 264.7 Maus-Monozyten/Makrophagen-Zelllinie unter Verwendung des monoklonalen Ratten-Anti-Maus-TLR4-Antikörpers (Katalognummer MAB2759) bei 10 µg/mL für 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Die Zellen wurden mit dem NorthernLights™ 557-konjugierten sekundären Anti-Ratten-IgG-Antikörper (rot; Katalognummer NL013) gefärbt und mit DAPI (blau) gegengefärbt. Die spezifische Färbung wurde auf der Zelloberfläche lokalisiert.
Finden Sie TLR-Signalisierungsziele
Mustererkennungsrezeptor-Reaktionen sind kontextabhängig
Mustererkennungsrezeptoren sind in der Lage, eine Vielzahl von molekularen Mustern zu erkennen, die wiederum eine rezeptorabhängige Reaktion hervorrufen. Ein einziger Mustererkennungsrezeptor kann mehrere PAMPs und DAMPs erkennen, und die strukturellen und molekularen Mechanismen, die dies bewirken, werden noch erforscht.5 Darüber hinaus kann die gleichzeitige Signalübertragung innerhalb derselben Zelle die nachgeschalteten Reaktionen auf die Aktivierung des Mustererkennungsrezeptors beeinflussen. So können Zytokine beispielsweise nachgeschaltete Signalwege stimulieren, die die Signalwege der Mustererkennungsrezeptoren ergänzen, verstärken oder hemmen können.1 Solche komplexen Zusammenhänge machen die Untersuchung von PAMP- und DAMP-induzierten Entzündungsreaktionen kompliziert, aber sehr faszinierend.
Victoria Osinski, Doktorandin
Universität von Virginia
Victoria untersucht zelluläre Mechanismen zur Regulierung des Gefäßwachstums bei peripherer Arterienerkrankung und Adipositas.
- Newton K, Dixit VM. Signalisierung in der angeborenen Immunität und Entzündung. Cold Spring Harb Perspect Biol. ;4(3):a006049. Veröffentlicht. doi:10.1101/cshperspect.a006049
- Tang D, Kang R, Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur an autophagy and immunity. Immunol Rev. 2012;249(1):158-175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x
- Mogensen TH. Pathogenerkennung und Entzündungssignalisierung in der angeborenen Immunabwehr. Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):240-273. doi:10.1128/CMR.00046-08
- Bianchi ME. DAMPs, PAMPs und Alarmine: alles, was wir über Gefahr wissen müssen. J Leukoc Biol. 2007 Jan;81(1):1-5.
- Schaefer L. Complexity of Danger: The Diverse Nature of Damage-associated Molecular Patterns. J Biol Chem. 2014;289(51):35237–35245.