KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkungsmechanismus
Dextromethorphan (DM) ist ein Sigma-1-Rezeptor-Agonist und ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist. Chinidin erhöht die Plasmaspiegel von Dextromethorphan durch kompetitive Hemmung von Cytochrom P450 2D6, das einen wichtigen Biotransformationsweg für Dextromethorphan katalysiert. Der Mechanismus, durch den Dextromethorphan therapeutische Wirkungen bei Patienten mit pseudobulbärem Affekt entfaltet, ist unbekannt.
Pharmakodynamik
Herz-Elektrophysiologie
Die Wirkung von Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 10 mg (für 7 Dosen) auf die QTc-Verlängerung wurde in einer randomisierten, randomisierten, doppelblinden (außer für Moxifloxacin), placebo- und positiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Crossover-Studie zur QT-Verlängerung bei 50 nüchternen, gesunden Männern und Frauen mit CYP2D6-Genotyp eines extensiven Metabolisierers (EM) untersucht. Die mittleren Veränderungen der QTcF betrugen 6,8 ms für Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 10 mg und 9,1 ms für die positive Referenzkontrolle (Moxifloxacin). Der maximale mittlere Unterschied (95 % oberes Konfidenzintervall) zu Placebo nach Korrektur der Basislinie betrug 10,2 (12,6) ms. Diese Testdosis ist geeignet, die Steady-State-Exposition bei Patienten mit extensivem CYP2D6-Metabolisierer-Phänotyp zu repräsentieren.
Die Auswirkungen supratherapeutischer Dosen von Dextromethorphan/Chinidin (30 mg/30mg und 60mg/60mg, für 7 Dosen) auf die QTc-Verlängerung wurden in einem randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Crossover-Design mit einer zusätzlichen offenen Positivkontrolle (400-mg-Moxifloxacin) an 36 gesunden Freiwilligen untersucht. Die maximalen mittleren (95 % oberes Konfidenzintervall) Unterschiede zu Placebo nach Baseline-Korrektur betrugen 10,2 (14,6) und 18,4 (22,7) ms nach Dextromethorphan/Chinidin-Dosen von 30 mg/30 mg bzw. 60/60 mg. Die supratherapeutischen Dosen sind angemessen, um Expositionserhöhungen aufgrund von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Organdysfunktionen darzustellen.
Pharmakokinetik
NUEDEXTA enthält Dextromethorphan und Chinidin, die beide hauptsächlich durch Leberenzyme metabolisiert werden. Die primäre pharmakologische Wirkung von Chinidin in NUEDEXTA besteht in der kompetitiven Hemmung des durch CYP2D6 katalysierten Stoffwechsels von Dextromethorphan, um die Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan zu erhöhen und zu verlängern. Es wurden Studien mit den einzelnen Bestandteilen von NUEDEXTA an gesunden Probanden durchgeführt, um die Kinetik von oral verabreichtem Dextromethorphan in Kombination mit Chinidin bei Einzeldosen und Mehrfachdosen zu bestimmen. Der Anstieg des Dextromethorphan-Spiegels erschien annähernd dosisproportional, als die Dextromethorphan-Dosis von 20 mg auf 30 mg in Gegenwart von 10 mg Chinidin erhöht wurde.
Absorption
Nach einmaligen und wiederholten Kombinationsdosen von Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 10 mg hatten mit Dextromethorphan/Chinidin behandelte Probanden eine etwa 20-fach erhöhte Dextromethorphan-Exposition im Vergleich zu Dextromethorphan ohne Chinidin.
Nach wiederholter Verabreichung von Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 10 mg und Dextromethorphan 20 mg/Chinidin 10 mg (NUEDEXTA) werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dextromethorphan etwa 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung und maximale Plasmakonzentrationen von Chinidin etwa 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht.
Bei extensiven Metabolisierern stiegen die mittleren Cmax- und AUC0-12-Werte von Dextromethorphan und Dextrorphan mit der Erhöhung der Dextromethorphan-Dosis von 20 auf 30 mg; die mittleren Cmax- und AUC0-12-Werte von Chinidin waren ähnlich.
Die mittlere Plasma-Cmax von Chinidin nach zweimal täglicher gleichzeitiger Verabreichung von Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 10 mg bei Patienten mit PBA lag innerhalb von 1 bis 3 % der für die antiarrhythmische Wirksamkeit erforderlichen Konzentrationen (2 bis 5 mcg/ml).
NUEDEXTA kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Nahrung die Exposition von Dextromethorphan und Chinidin nicht wesentlich beeinflusst.
Verteilung
Nach der Verabreichung von NUEDEXTA bleibt die Proteinbindung im Wesentlichen die gleiche wie nach der Verabreichung der einzelnen Komponenten; Dextromethorphan ist zu etwa 60-70 % und Chinidin zu etwa 80-89 % an Proteine gebunden.
Metabolismus und Ausscheidung
NUEDEXTA ist ein Kombinationsprodukt, das Dextromethorphan und Chinidin enthält. Dextromethorphan wird durch CYP2D6 und Chinidin durch CYP3A4 metabolisiert. Nach Verabreichung von Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg bei extensiven Metabolisierern betrug die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan etwa 13 Stunden und die Eliminationshalbwertszeit von Chinidin etwa 7 Stunden.
Es gibt mehrere hydroxylierte Metaboliten von Chinidin. Der wichtigste Metabolit von Chinidin ist 3-Hydroxychinidin. Der 3-Hydroxymetabolit gilt hinsichtlich kardialer Wirkungen wie QT-Verlängerung als mindestens halb so pharmakologisch aktiv wie Chinidin.
Bei einem Urin-pH-Wert von weniger als 7 erscheinen etwa 20 % des verabreichten Chinidins unverändert im Urin, aber dieser Anteil sinkt auf nur 5 %, wenn der Urin alkalischer ist. An der renalen Clearance sind sowohl die glomeruläre Filtration als auch die aktive tubuläre Sekretion beteiligt, die durch die (pH-abhängige) tubuläre Reabsorption gemildert wird.
Spezifische Populationen
Geriatrische Anwendung
Die Pharmakokinetik von Dextromethorphan/Chinidin wurde bei älteren Menschen (im Alter von > 65 Jahren) nicht systematisch untersucht, obwohl solche Personen in das klinische Programm aufgenommen wurden. Eine populationspharmakokinetische Analyse von 170 Probanden (148 Probanden < 65 Jahre alt und 22 Probanden ≥ 65 Jahre alt), denen Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg verabreicht wurde, ergab eine ähnliche Pharmakokinetik bei Probanden < 65 Jahre und solchen ≥ 65 Jahre alt.
Anwendung in der Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von NUEDEXTA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Geschlecht
Eine populationspharmakokinetische Analyse auf der Grundlage der Daten von 109 Probanden (75 männlich; 34 weiblich) zeigte keine offensichtlichen geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von NUEDEXTA.
Rasse
Eine populationspharmakokinetische Analyse der Rasse mit 109 Probanden (20 Kaukasier; 71 Hispanoamerikaner; 18 Schwarze) ergab keine offensichtlichen Rassenunterschiede in der Pharmakokinetik von NUEDEXTA.
Nierenbeeinträchtigung
In einer Studie mit einer Kombinationsdosis von Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg ZWEIMAL TÄGLICH bei 12 Probanden mit leichter (CLCR 50-80 mL/min) oder mäßiger (CLCR 30-50 mL/min) Nierenbeeinträchtigung (jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (abgestimmt in Geschlecht, Die Pharmakokinetik von Chinidin oder Dextromethorphan unterschied sich bei den Probanden im Vergleich zu den gesunden Probanden kaum. Eine Dosisanpassung ist daher bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. NUEDEXTA wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Hepatische Beeinträchtigung
In einer Studie mit einer Kombinationsdosis von Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg ZWEIMAL TÄGLICH bei 12 Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (gemäß Child-Pugh-Methode; jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit den beeinträchtigten Probanden übereinstimmten) zeigten Probanden mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung eine ähnliche Dextromethorphan AUC und Cmax sowie eine ähnliche Clearance wie gesunde Probanden. Leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen hatten kaum Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Chinidin. Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung traten häufiger unerwünschte Ereignisse auf. Daher ist bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich, obwohl eine zusätzliche Überwachung auf unerwünschte Wirkungen in Betracht gezogen werden sollte. Die Chinidin-Clearance wird durch eine Leberzirrhose nicht beeinträchtigt, obwohl es zu einem erhöhten Verteilungsvolumen kommt, das zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt. Weder Dextromethorphan allein noch NUEDEXTA wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Arzneimittel-Wechselwirkungen
Das Potenzial von Dextromethorphan und Chinidin, Cytochrom P450 in vitro zu hemmen oder zu induzieren, wurde in menschlichen Mikrosomen untersucht. Dextromethorphan hemmte keins der getesteten Isoenzyme (< 20%ige Hemmung): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 in menschlichen Lebermikrosomen bei Konzentrationen von bis zu 5 microM. Chinidin hemmte CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4 in menschlichen Mikrosomen bei Konzentrationen bis zu 5 mikroM nicht (< 30% Hemmung). Chinidin hemmte CYP2D6 mit einer halben maximalen Hemmkonzentration (IC50) von weniger als 0,05 mikroM. Weder Dextromethorphan noch Chinidin induzierten CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in menschlichen Hepatozyten bei Konzentrationen bis zu 4,8 mikroM.
Desipramin (CYP2D6-Substrat)
Die gleichzeitige Verabreichung von Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg mit dem trizyklischen Antidepressivum Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, führte bei 13 gesunden Probanden, die Desipramin in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erhielten, zu einer etwa 8-fachen Erhöhung der Steady-State-Desipramin-Exposition (Cmin) im Vergleich zu Desipramin allein. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von NUEDEXTA und Arzneimitteln, die dem CYP2D6-Stoffwechsel unterliegen, im Hinblick auf eine angemessene Dosisanpassung oder eine alternative Medikation geprüft werden, wenn das Begleitmedikament in erster Linie vom CYP2D6-Stoffwechsel abhängt und einen engen therapeutischen Index hat oder wenn es für die Umwandlung in eine aktive Spezies auf CYP2D6 angewiesen ist.
Paroxetin (CYP2D6-Inhibitor und -Substrat)
Die gleichzeitige Verabreichung des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Paroxetin und einer höheren Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) wurde an 27 gesunden Freiwilligen untersucht. Gruppe 1 (N = 14) erhielt 12 Tage lang einmal täglich 20 mg Paroxetin, gefolgt von einer zusätzlichen Gabe von 30 mg Dextromethorphan/Chinidin 30 mg zweimal täglich für 8 Tage. Gruppe 2 (N = 13) erhielt Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg zweimal täglich über 8 Tage und anschließend Paroxetin 20 mg einmal täglich über 12 Tage. Die Dextromethorphan-Exposition (AUC0-12) und die Cmax stiegen um das 1,5-fache bzw. 1,4-fache, die Chinidin-Exposition (AUC0-12) und die Cmax um das 1,4-fache bzw. 1.Die Dextrorphan-Exposition (AUC0-12) und die Cmax nahmen um 14 % bzw. 18 % ab, und die Paroxetin-Exposition (AUC0-24) und die Cmax stiegen um das 2,3-fache bzw. 2,0-fache, wenn Paroxetin zu der Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin im Steady-State hinzugefügt wurde (Gruppe 2).
Wenn die Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin zu Paroxetin im Steady-State (Gruppe 1) hinzugefügt wurde, stiegen die Paroxetin-Exposition (AUC0-24) und die Cmax um das 1,7- bzw. 1,5-fache, während sich die Dextromethorphan- und Chinidin-Exposition nicht signifikant veränderte und die Dextrorphan-Exposition (AUC012) und die Cmax um 34 % bzw. 33 % abnahmen.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse sollte bei der Verschreibung von NUEDEXTA zusammen mit Arzneimitteln wie Paroxetin, die CYP2D6 hemmen oder extensiv verstoffwechselt werden, erwogen werden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen. Die Dosis von Paroxetin kann dann je nach klinischem Ansprechen angepasst werden; eine Dosierung von mehr als 35 mg/Tag wird jedoch nicht empfohlen.
NMDA-Rezeptor-Antagonisten (Memantin)
Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde zwischen einer höheren Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) und Memantin 20 mg/Tag durchgeführt, um die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei 52 gesunden Probanden zu untersuchen. Sowohl Dextromethorphan als auch Memantin sind Antagonisten des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors, was theoretisch zu einer additiven Wirkung an den NMDA-Rezeptoren und möglicherweise zu einer erhöhten Inzidenz von unerwünschten Ereignissen führen könnte. Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Dextrorphan vor und nach der Verabreichung von Memantin. Die Plasmakonzentrationen von Chinidin stiegen um 20-30 %, wenn Memantin zu Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg gegeben wurde.
Pharmakogenomik
Die Chinidin-Komponente von NUEDEXTA soll CYP2D6 hemmen, so dass eine höhere Exposition gegenüber Dextromethorphan erreicht werden kann, als wenn Dextromethorphan allein gegeben wird. Etwa 7-10 % der Kaukasier und 3-8 % der Afroamerikaner sind im Allgemeinen nicht in der Lage, CYP2D6-Substrate zu verstoffwechseln, und werden als PMs eingestuft. Es wird nicht erwartet, dass die Chinidin-Komponente von NUEDEXTA zur Wirksamkeit von NUEDEXTA bei PMs beiträgt, aber unerwünschte Ereignisse durch das Chinidin sind dennoch möglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer signifikanten Toxizität aufgrund von Chinidin besteht, sollte eine Genotypisierung in Betracht gezogen werden, um festzustellen, ob es sich um PMs handelt, bevor die Entscheidung für eine Behandlung mit NUEDEXTA getroffen wird.
Klinische Studien
Die Wirksamkeit von NUEDEXTA wurde in einer Studie bei Patienten mit pseudobulbärem Affekt (PBA) nachgewiesen. Diesen Patienten lag eine amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Multiple Sklerose (MS) zugrunde. Andere Studien mit höheren Dosierungen (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) lieferten unterstützende Hinweise.
In der NUEDEXTA-Studie wurden Patienten mit PBA randomisiert und erhielten 12 Wochen lang NUEDEXTA Dextromethorphan 20 mg/Chinidin 10 mg (N=107), Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 10 mg (N=110) oder Placebo (N=109).
Der primäre Endpunkt, die Lach- und Schrei-Episoden (Abbildung 1), war in jedem Dextromethorphan/Chinidin-Arm im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant niedriger, basierend auf einer Analyse der Summen der Episodenzahlen während der Doppelblindphase. Der sekundäre Endpunkt war die Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS), ein sieben Punkte umfassender Selbstauskunftsfragebogen, bei dem drei Punkte das Weinen und vier Punkte das Lachen bewerten. Die CNS-LS wurde auf der Grundlage der Differenz zwischen den Mittelwerten an Tag 84 und dem Ausgangswert analysiert und war in jeder Dextromethorphan/Chinidin-Gruppe im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant niedriger (Abbildung 2). Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen NUEDEXTA und der Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 10 mg-Gruppe.
Abbildung 1: Mittlere PBA-Episodenraten nach Besuch
Abbildung 2: Mittlere CNS-LS-Scores nach Besuch
Zwei weitere Studien, die mit einer höher dosierten Kombination aus Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) durchgeführt wurden, lieferten unterstützende Hinweise auf die Wirksamkeit von NUEDEXTA. Bei der ersten Studie handelte es sich um eine vierwöchige Studie an PBA-Patienten mit einer zugrunde liegenden ALS, bei der zweiten um eine 12-wöchige Studie an Patienten mit einer zugrunde liegenden MS. In beiden Studien wurden der primäre Endpunkt, das ZNS-LS, und der sekundäre Endpunkt, die Lach- und Schrei-Episoden, durch die Dextromethorphan/Chinidin-Kombination statistisch signifikant verringert.