Das epidemiologische Bild der chronischen Nierenerkrankung (CKD) hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten dramatisch verändert. Ursprünglich auf Erkrankungen mit geringer Inzidenz wie klassische Nephropathien (Glomerulopathien, zystische Erkrankungen, interstitielle Nephropathien) und auf ein spezialisiertes medizinisches Fachgebiet (Nephrologie) beschränkt, betrifft die heute vorherrschende CKD einen erheblichen Prozentsatz der Bevölkerung aufgrund des Alterns und dreier weit verbreiteter Erkrankungen wie essentielle Hypertonie (HT), Diabetes und Gefäßerkrankungen. Viele Patienten, die von verschiedenen Fachrichtungen, insbesondere von der Primärversorgung, behandelt werden, haben eine CKD. Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die auf Nierenersatztherapien mittels Dialyse und Transplantation angewiesen sind, gelten als die Spitze des Eisbergs des Problems der öffentlichen Gesundheit, das die CKD in der Bevölkerung darstellt.
Die Begriffe Nephrosklerose oder hypertensive Nephropathie werden gewöhnlich auf die CKD in Verbindung mit HT angewandt. In der Praxis ist die Nephrosklerose eine Entität mit einem unspezifischen klinischen Bild, die hypertensive Patienten mit CKD mit solchen zusammenfasst, bei denen keine anderen erkennbaren Ursachen für die Pathologie festgestellt werden können.1-3
Bei der Nephrosklerose ist die charakteristischste mikroskopische Läsion die Hyalinose der afferenten Arteriolen. Die vaskulären Veränderungen führen zu Vasokonstriktion, glomerulärer Ischämie (Retraktion des glomerulären Büschels mit fokaler oder globaler Sklerose) und in einigen Bereichen zu interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie. Andere Autoren weisen darauf hin, dass die Hyalinisierung der afferenten Arteriolen zunächst eine Gefäßerweiterung, eine glomeruläre Hypertrophie und langfristig glomerulosklerotische Läsionen verursacht, die die Entwicklung einer Proteinurie und das Fortschreiten der Krankheit begünstigen. Diese Anomalien treten bei schwarzen Patienten häufiger auf.4-7
Der kausale Zusammenhang mit der HT wird noch diskutiert. Es ist keineswegs klar, dass eine behandelte Hypertonie zu einer terminalen Niereninsuffizienz führen kann.8-10 Daher haben einige Autoren postuliert, dass strukturelle Nierenanomalien dem Bluthochdruck vorausgehen können und dass die Nephrosklerose ein intrinsischer Prozess der präglomerulären Nierenmikrovaskulatur mit Verlust der Selbstregulierungsfähigkeit ist. Diese Anomalie würde zu einer übermäßigen präglomerulären Vasokonstriktion3,7 oder einer anhaltenden Vasodilatation der afferenten Arteriole führen.5,6 Ein chronisch beeinträchtigter renaler Plasmafluss würde langfristig zu Bluthochdruck und Nierenversagen führen.
Die vaskuläre Nephropathie ist in den Vereinigten Staaten, aber auch in Europa und Spanien, die zweithäufigste Ursache für terminales Nierenversagen. Diese Beobachtung wurde jedoch nur in sehr wenigen Fällen histologisch bestätigt. Die Diagnose der Nephrosklerose wird in der Regel durch Ausschluss gestellt, wenn keine Anzeichen vorliegen, die auf eine andere Art von Nephropathie oder eine andere mögliche klinische Situation hindeuten (fortgeschrittenes Alter, langjähriger Bluthochdruck, linksventrikuläre Hypertrophie, ursprünglich leichte Niereninsuffizienz und Proteinurie unter 0,5-1 g/Tag). Wie bei der diabetischen Nephropathie wird fast nie eine Nierenbiopsie zur Bestätigung der Diagnose durchgeführt. Diese Haltung mag in vielen Fällen vernünftig sein, ist aber zweifellos eine Quelle für Fehldiagnosen.11,12 Im Vergleich zu primären glomerulären Nephropathien oder diabetischer Nephropathie schreitet die Niereninsuffizienz in den meisten Fällen nur langsam voran, insbesondere bei Kaukasiern. Die Nierenfunktion kann über lange Zeiträume hinweg stabil bleiben, wenn die HT angemessen kontrolliert wird. In einem nicht genau definierten, aber wahrscheinlich kleinen Teil der Fälle schreitet die Krankheit jedoch bis zur terminalen Niereninsuffizienz fort.12,13 Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die vaskuläre Nephropathie die häufigste Indikation für Krankenhauskonsultationen bei nephrologischen Diensten in unserem Land. Bis zu 39 % der CKD-Fälle haben diese Ursache, noch vor der diabetischen Nephropathie (20 %) und der glomerulären Nephropathie (14 %).14 Trotz des geringen Prozentsatzes von Patienten mit Krankheitsprogression rechtfertigt die hohe Prävalenz der vaskulären Nephropathie ihren Platz als zweithäufigste Ursache der terminalen Niereninsuffizienz.
Es gibt keine anerkannten Faktoren für das Fortschreiten der Krankheit, was die Durchführung von Präventionsmaßnahmen erschwert. Einige häufig genannte Risikofaktoren sind die afrikanische Rasse, der Grad der Niereninsuffizienz bei der Diagnose, der systolische Blutdruck (SBP) und der Grad der Proteinurie.15-17 In der AASK-Studie zeigten Patienten mit einer Proteinurie unter 0,3 g/Tag, die einen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-I), Ramipril, erhalten hatten, ein langsameres Fortschreiten der Krankheit. In dieser Studie war das Alter von über 70 Jahren ein Faktor, der umgekehrt mit dem Fortschreiten der Niereninsuffizienz korreliert war.18,19
Unter den Weißen gibt es nur wenige Fälle von Patienten mit einem ungünstigen klinischen Verlauf, vielleicht bei denen, die genetisch prädisponiert sind. Das Fortschreiten der Krankheit kann durch das gleichzeitige Vorhandensein von atherosklerotischen Läsionen in der Aorta und den Hauptnierenarterien sowie durch Prozesse wie Typ-2-Diabetes, Hyperurikämie und Dyslipidämie begünstigt werden. Das Erkrankungsalter für ESRD liegt bei Afroamerikanern zwischen 45 und 64 Jahren, während es bei kaukasischen Amerikanern über 65 Jahre beträgt.2,3
In den letzten zehn Jahren wird die Krankheit bei Patienten im Alter von über 65-70 Jahren mit Gefäßerkrankungen an anderen Stellen diagnostiziert. In diesen Fällen könnte die Nephrosklerose die Manifestation einer diffusen Atherosklerose in den Nierenarteriolen sein.20 Es wurde auch festgestellt, dass das Vorhandensein einer kardiovaskulären Begleiterkrankung ein Risikofaktor für das Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist. Elsayed et al. fanden in einer Studie mit 13 826 Probanden, die an der Atherosclerosis Risk in Communities Study und der Cardiovascular Health Study teilnahmen, heraus, dass eine kardiovaskuläre Erkrankung bei Studienbeginn die Entwicklung einer CKD vorhersagte (HR = 1,75, p 21
Die Veröffentlichung einer Originalstudie zur Nephrosklerose in dieser Ausgabe von NEFROLOGIA ist zu begrüßen, da es nur wenige Veröffentlichungen zu diesem Thema gibt, das trotz seiner hohen Prävalenz das Aschenputtel der Nierenerkrankungen ist.22 Robles et al.23 führten eine retrospektive Analyse von 479 hypertensiven Patienten mit Nierenerkrankungen durch, die in einer nephrologischen Ambulanz in 17 aufeinanderfolgenden Jahren (1991-2007) behandelt wurden. Diese Klinik versorgte ein Gebiet mit etwa 650.000 Einwohnern, und in diesem Zeitraum wurden 5.071 Patienten wegen nicht näher spezifizierter Erkrankungen behandelt, so dass es nicht möglich ist, die Gesamtprävalenz der Krankheit zu bestimmen. Die Diagnose wurde anhand klinischer Kriterien gestellt, mit Ausnahme von 60 Patienten (12,5 %), bei denen aufgrund einer Proteinurie von mehr als 1 g/Tag eine Biopsie durchgeführt wurde. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 66 Jahren, und 57 % von ihnen waren Männer. Dem Artikel zufolge hatten 34 % einen Diabetes mellitus. Das Hauptziel der Studie bestand darin, die Entwicklung der Krankheit in drei aufeinander folgenden 5-Jahres-Zeiträumen zu untersuchen. Die Autoren stellen fest, dass die durchschnittliche Inzidenz der Nephrosklerose 44 Fälle pro Million Einwohner (PMP) betrug und ein progressiver Anstieg von 31,8 PMP im Zeitraum 1991-1995 auf 32,1 PMP im Zeitraum 1996-2000 und 54,4 PMP im Zeitraum 2001-2006 zu verzeichnen war. Das Durchschnittsalter der Patienten wies eine J-Kurve auf (69, 65 bzw. 67 Jahre). Insgesamt 53 Patienten (11,1 %) begannen eine Nierenersatztherapie. Die Sterblichkeitsrate vor Beginn einer solchen Behandlung betrug 4, 16 bzw. 19 %. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Inzidenz der Krankheit in den letzten Jahren zugenommen hat, obwohl die präventiven therapeutischen Maßnahmen in der jüngsten Zeit theoretisch besser waren.
In den letzten zwei Jahrzehnten haben der kontinuierliche Anstieg der Lebenserwartung und die zunehmende Erlaubnis, Patienten mit CKD im Stadium 5 in Dialyseprogramme aufzunehmen, dazu geführt, dass Patienten über 65 Jahre die größte Gruppe in diesen Programmen darstellen. Vaskuläre Nephropathie, Diabetes und CKD unbekannter Ätiologie, die bei Patienten über 65 Jahren vorherrscht, sind die Hauptursachen für terminales Nierenversagen.24 Es ist wahrscheinlich, dass ein erheblicher Prozentsatz der Fälle unbekannter Ursache einer hypertensiven Nephropathie entspricht. Daher ist die tatsächliche Prävalenz dieses Prozesses nicht bekannt. Wie bei der oben genannten Studie erfolgt die Aufnahme von Patienten in der Regel ausschließlich nach klinischen Kriterien, die zudem in den einzelnen Studien nicht einheitlich sind. Die klinisch-pathologische Korrelation ist weniger offensichtlich als bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
Bei der Nephrosklerose sind die klinischen Marker weniger konsistent als bei Diabetikern mit etablierter Nephropathie (diabetische Retinopathie, Proteinurie von mehr als 1 g/Tag und Nierenversagen) (Tabelle 1).25 Es ist jedoch möglich, dass ein großer Teil der Patienten mit CKD im Stadium 3-4 und im Alter von über 70-75 Jahren, die in nephrologischen Ambulanzen behandelt werden, Fälle von Nephrosklerose darstellen.14
Der Prozentsatz der Patienten, die zu einer terminalen Niereninsuffizienz fortschreiten, ist ebenfalls unbekannt. Da die Krankheit nur selten fortschreitet, werden in vielen Fällen die Patienten, die sich in einem besseren klinischen Zustand befinden, entlassen und gehen somit für eine Nachuntersuchung verloren. Dies könnte den Unterschied in der Progression zwischen der Studie von Robles et al. (11,6 %) und einer multizentrischen prospektiven Studie erklären, die in unserem Land durchgeführt wurde und bei der die Ausgangsfälle einer „historischen“ Nephrosklerose ausgeschlossen und nur die im Laufe eines Jahres aufgetretenen Fälle (n = 430) erfasst wurden. Vorläufige Ergebnisse nach zwei Jahren Beobachtung zeigen, dass nur bei 3,9 % der Patienten ein Fortschreiten der Krankheit beobachtet wurde, wobei die wichtigsten Marker für ein Fortschreiten das Vorhandensein eines höheren Ausgangs-SBP und eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen sind.26
Zwei neuere Studien haben einen neuen Ansatz für die Pathogenese der Krankheit geliefert, zumindest bei der afroamerikanischen Rasse. Die Studie von Kao et al. mit 1.372 Patienten ergab einen engen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von ESRD als Folge von hypertensiver Nephrosklerose bei Patienten ohne Diabetes und einigen Polymorphismen des MYH9-Gens auf Chromosom 22, das für die schwere Kette des Nicht-Muskelproteins Myosin IIA kodiert.27 In der Studie von Kopp et al. wurde genau derselbe Zusammenhang zwischen diesen Polymorphismen dieses Gens und dem Vorhandensein einer idiopathischen fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) oder einer sekundären HIV-Infektion festgestellt.28 In einer anderen Studie bestätigten Freedman et al. das Vorhandensein von MYH9-Gen-Polymorphismen bei 696 afroamerikanischen Probanden mit hypertensiver Nephropathie und terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu 948 Kontrollpersonen ohne CKD.29 Die oben erwähnten MYH9-Gen-Polymorphismen sind bei Kaukasiern weniger häufig, aber sie wurden untersucht, und es ist nicht möglich zu bestimmen, ob sie auch Marker für die Krankheit sein könnten. Es scheint, dass Myosin IIA in frühen Stadien hauptsächlich in den Podozyten vorhanden ist und strukturelle Anomalien verursacht. Kürzlich wurde die Rolle des Podozytenverlusts und der Podozytendysfunktion in der Pathogenese der Krankheit beschrieben.29-31
Auf der Grundlage dieser Studien wurde in einigen Leitartikeln erklärt, dass die Nephrosklerose nicht länger als eine Erkrankung angesehen werden sollte, die sekundär zur HT auftritt. Zumindest bei Patienten afrikanischer Abstammung scheint es sich um eine genetisch bedingte Krankheit zu handeln. Polymorphismen dieses Gens können Marker für verschiedene Nierenerkrankungen sein, die in der gleichen histologischen Gruppe zusammengefasst werden können, zu der auch FSGS gehört. Zu dieser Entität könnte neben der idiopathischen Form und der kollabierenden Form, wie sie bei HIV-Infektionen beobachtet wird, auch die hypertensive Nephropathie gehören, die eine primitive Nierenerkrankung darstellen würde. Man könnte spekulieren, dass die Behandlung mit neuen Perspektiven angegangen werden könnte und mehr als die Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems und eine strenge Kontrolle des Blutdrucks umfassen könnte.32-35
Diese Ergebnisse sind jedoch noch mit vielen Unbekannten behaftet. Die erwähnten Studien wurden an Patienten mit Nephrosklerose durchgeführt, die nicht durch Nierenbiopsien bestätigt wurde. Hinter der klinischen Diagnose der Nephrosklerose können sich Fälle von maligner Hypertonie, ischämischer Nephropathie, atheroembolischer Nephropathie und einige Arten von primärer glomerulärer Nephropathie verbergen. Dies ist die Gelegenheit, die Fälle in der AASK-Studie, der einzigen Studie mit einer hohen Anzahl von Patienten, die sich einer Nierenbiopsie unterzogen haben,15,17 neu zu bewerten, und auch die Notwendigkeit, prospektive Studien zu konzipieren, um die Beziehung zwischen diesem genetischen Polymorphismus und dem Fortschreiten der Krankheit weiter zu bewerten.
Bei Kaukasiern muss noch fast alles getan werden. Es gibt keine Studien, die belegen, dass diese oder andere MYH9-Gen-Polymorphismen an der Krankheit beteiligt sein könnten. Wir wissen nicht, ob die Nephrosklerose, die bei Afroamerikanern mit histologischem Nachweis von FSGS, hoher Proteinurie und einer Anomalie im MYH9-Gen beschrieben wird, der gleichen Art von Prozess entspricht, der bei Kaukasiern häufiger zu beobachten ist: bei älteren Patienten, bei Patienten mit erheblicher vaskulärer Komorbidität, minimaler Proteinurie und bei denen ein Fortschreiten der CKD ungewöhnlich ist. Es ist möglich, dass es sich bei diesem Prozess lediglich um eine Vergrößerung der Nierenalterung handelt.
Schließlich ist anzumerken, dass einige Studien, die vor über einem Jahrzehnt durchgeführt wurden, einen direkten Zusammenhang zwischen Nephrosklerose und dem DD-Genotyp des ACE-Gens bei Kaukasiern nachgewiesen haben. Das D-Allel schien bei Hypertonikern mit Nephrosklerose vorherrschend zu sein und könnte ein Marker für die Progression sein. Obwohl die Zahl der Patienten gering war, umfassten die Studien histologische Untersuchungen und Kontrollgruppen von Hypertonikern ohne Nierenschädigung.36,37
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in Zukunft prospektive Studien mit längeren Nachbeobachtungsintervallen konzipiert werden müssen, die es uns ermöglichen, die wahre Natur der Krankheit zu erkennen und den Anteil der Fälle zu begrenzen, die zu CKD im Stadium 5 fortschreiten. Die Analyse der Marker für das Fortschreiten der Krankheit muss sowohl die klassischen klinischen Marker als auch die oben beschriebenen genetischen Marker umfassen, und es könnte sinnvoll sein, zumindest bei einer nach dem Zufallsprinzip ausgewählten Teilmenge der Bevölkerung eine histologische Bestätigung der Krankheit zu erhalten. Dies wäre die Grundlage, um zu erkennen, ob die bisher verordneten renoprotektiven und kardioprotektiven Behandlungen (in Form von Blockern des Renin-Angiotensin-Systems, Lipidsenkern, Thrombozytenaggregationshemmern usw.) tatsächlich eine präventive Rolle gespielt haben. Darüber hinaus wäre es sinnvoll, zu klären, ob das Ziel einer Blutdrucksenkung auf unter 130/80 mmHg bei dieser Krankheit wirksam ist, und andere mögliche therapeutische Ziele zu untersuchen.
KEY CONCEPTS
1. Nephrosklerose tritt bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und essentiellem Bluthochdruck auf, die keine andere Ursache für eine Nierenerkrankung haben.
2. Nephrosklerose ist die zweithäufigste Ursache für chronische Nierenerkrankungen im Endstadium und die erste Ursache für nephrologische Krankenhausaufenthalte in unserem Land. 3. Der kausale Zusammenhang mit Bluthochdruck ist immer noch umstritten.
4. Bei Kaukasiern ist das Fortschreiten des Nierenversagens in den meisten Fällen selten.
5. Die Faktoren, die ein Fortschreiten der Niereninsuffizienz verursachen, sind nicht genau bekannt. Üblicherweise werden folgende Faktoren genannt: schwarze Rasse, Grad des Nierenversagens bei der Diagnose, systolischer Blutdruck, Grad der Proteinurie und Grad der damit verbundenen kardiovaskulären Komorbidität.
6. Es gibt keinen Beweis dafür, dass ein Zielblutdruck von 300 mg/g). Die nierenschützende Wirkung von Lipidsenkern und Aggregationshemmern muss weiter erforscht werden.
7. Bei Afroamerikanern wurde ein Zusammenhang mit der Krankheit aufgrund von Polymorphismen im MYH9-Gen festgestellt. Bei Kaukasiern wurden keine Studien durchgeführt.
8. Prospektive Studien mit histologischer Unterstützung sind notwendig, um die klinischen und genetischen Marker zu erkennen, die den Verlauf bei nicht afroamerikanischen Patienten bestimmen.
Tabelle 1. Diagnostik der Nephrosklerose. Verdächtige klinische Daten