Mefoxin

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Klinische Pharmakologie

Nach einer intravenösen Dosis von 1 Gramm lagen die Serumkonzentrationen nach 5 Minuten bei 110 mcg/ml und sanken nach 4 Stunden auf weniger als 1 mcg/ml. Die Halbwertszeit nach einer intravenösen Dosis beträgt 41 bis 59 Minuten. Ungefähr 85 Prozent des Cefoxitins werden innerhalb von 6 Stunden unverändert über die Nieren ausgeschieden, was zu hohen Konzentrationen im Urin führt. Probenecid verlangsamt die tubuläre Ausscheidung und führt zu höheren Serumspiegeln und verlängert die Dauer der messbaren Serumkonzentrationen.

Cefoxitin geht in Pleura- und Gelenkflüssigkeiten über und ist in antibakteriellen Konzentrationen in der Galle nachweisbar.

In einer veröffentlichten Studie an geriatrischen Patienten im Alter von 64 bis 88 Jahren mit einer für ihr Alter normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 31,5 und 174,0 ml/min) lag die Halbwertszeit für Cefoxitin zwischen 51 und 90 Minuten, was zu höheren Plasmakonzentrationen als bei jüngeren Erwachsenen führte. Diese Veränderungen wurden auf die mit dem Alterungsprozess verbundene verminderte Nierenfunktion zurückgeführt.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Cefoxitin ist ein bakterizides Mittel, das durch Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese wirkt. Cefoxitin wirkt in Gegenwart einiger Betalaktamasen, sowohl Penicillinasen als auch Cephalosporinasen, von Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien.

Mechanismus der Resistenz

Resistenz gegen Cefoxitin entsteht in erster Linie durch Hydrolyse durch Betalaktamase, Veränderung von Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) und verminderte Permeabilität.

Cefoxitin hat sich als wirksam gegen die meisten Isolate der folgenden Bakterien erwiesen, sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen, wie im Abschnitt INDIKATIONEN UND ANWENDUNG beschrieben:

Gramm-positive Bakterien

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate)
Staphylococcus epidermidis (nur Methicillin-empfindliche Isolate)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Gramm-negative Bakterien

Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Anaerobische Bakterien
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.

Die folgenden In-vitro-Daten sind verfügbar, aber ihre klinische Bedeutung ist unbekannt. Mindestens 90 Prozent der folgenden Mikroorganismen weisen eine minimale In-vitro-Hemmkonzentration (MHK) auf, die kleiner oder gleich dem empfindlichen Bruchpunkt für Cefoxitin ist. Die Wirksamkeit von Cefoxitin bei der Behandlung klinischer Infektionen durch diese Mikroorganismen wurde jedoch nicht in angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.

Gramm-negative Bakterien

Eikenella corrodens (Nicht-β-Lactamase-Produzenten)

Anaerobe Bakterien

Clostridium perfringens
Prevotella bivia

Empfindlichkeitstestmethoden

Wenn verfügbar, sollte das klinisch-mikrobiologische Labor dem Arzt die Ergebnisse der In-vitro-Empfindlichkeitstests für antimikrobielle Arzneimittel, die in den Krankenhäusern verwendet werden, in Form regelmäßiger Berichte zur Verfügung stellen, in denen das Empfindlichkeitsprofil nosokomialer und in der Gemeinschaft erworbener Krankheitserreger beschrieben wird. Diese Berichte sollten dem Arzt bei der Auswahl eines antibakteriellen Arzneimittels für die Behandlung helfen.

Verdünnungstechniken

Quantitative Methoden werden zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von antimikrobiellen Mitteln verwendet. Diese MHKs liefern Schätzwerte für die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die MHKs sollten mit einer standardisierten Testmethode bestimmt werden1,3. Die MHK-Werte sollten gemäß den in Tabelle 1 aufgeführten Kriterien interpretiert werden.

Diffusionstechniken

Quantitative Methoden, die eine Messung der Zonendurchmesser erfordern, liefern ebenfalls reproduzierbare Schätzwerte für die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die Zonengröße liefert einen Schätzwert für die Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die Zonengröße sollte mit einer standardisierten Testmethode2,3 bestimmt werden. Bei diesem Verfahren werden Papierscheiben verwendet, die mit 30 mcg Cefoxitin imprägniert sind, um die Empfindlichkeit der Mikroorganismen gegenüber Cefoxitin zu testen. Die Interpretationskriterien für die Scheibendiffusion sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfindlichkeitstest Interpretationskriterien für Cefoxitin2,4

	Minimum Inhibitory Concentrations (mcg/mL)5,6			Scheibendiffusionsdurchmesser (mm)
Pathogen	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤4	8	≥16	Nicht anwendbar
Neisseria gonorrhoeaea	≤2	4	≥8	≥28	24 bis 27	≤23
anaerobe Bakteriab	≤4	8	≥16	Nicht anwendbar
Basierend auf einem Dosierungsschema von 2 g alle 6 Stunden a Die klinische Wirksamkeit von Cefoxitin zur Behandlung von Organismen, die Zwischenergebnisse liefern, ist nicht bekannt2. b Werte, die entweder mit Brucella-Blut oder Wilkins-Chalgren-Agar ermittelt wurden, gelten als gleichwertig. Werte für Agar- und Brühe-Mikrodilution werden als gleichwertig angesehen4.

Ein Ergebnis „empfänglich“ bedeutet, dass das antimikrobielle Mittel wahrscheinlich das Wachstum des Erregers hemmt, wenn die antimikrobielle Substanz an der Infektionsstelle die Konzentration erreicht, die zur Hemmung des Erregerwachstums erforderlich ist. Ein Bericht der Kategorie „Intermediär“ bedeutet, dass das Ergebnis als zweideutig betrachtet werden sollte und dass der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig für alternative, klinisch anwendbare Arzneimittel empfänglich ist. Diese Kategorie impliziert eine mögliche klinische Anwendbarkeit an Körperstellen, an denen die Droge physiologisch konzentriert ist, oder in Situationen, in denen eine hohe Dosierung der Droge verwendet werden kann. Diese Kategorie bietet auch eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren zu größeren Diskrepanzen bei der Interpretation führen. Ein Resistenzbericht bedeutet, dass das antimikrobielle Mittel das Wachstum des Erregers wahrscheinlich nicht hemmt, wenn die antimikrobielle Substanz die am Infektionsort üblicherweise erreichbaren Konzentrationen erreicht; es sollte eine andere Therapie gewählt werden.

Qualitätskontrolle

Standardisierte Anfälligkeitstestverfahren erfordern den Einsatz von Laborkontrollen, um die Richtigkeit und Präzision der im Test verwendeten Materialien und Reagenzien sowie die Techniken der den Test durchführenden Person zu überwachen und sicherzustellen1,2,3,4. Standard-Cefoxitin-Pulver sollte die folgenden MHK-Werte liefern (siehe Tabelle 2). Bei der Diffusionstechnik mit der 30-mcg-Scheibe sollten die Kriterien in Tabelle 7 erreicht werden.

Tabelle 2. Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für Cefoxitin/

QC-Stamm	Minimale Hemmkonzentrationen (mcg/mL)	Diffusionszone der Scheibe Durchmesser (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	2 bis 8	23 bis 29
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	0.5 bis 2	33 bis 41
Staphylococcus aureus ATCC 25923	–	23 bis 29
Staphylococcus aureus ATCC 29213	1 bis 4	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (Agarmethode)	4 bis 16	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (Brühenmethode)	2 bis 8	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (Agarmethode)	8 bis 32	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (Brühenmethode)	8 bis 64	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (Agar-Methode)	4 bis 16	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (Brühe-Methode)	2 bis 16	–

Klinische Studien

Eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit einer Kurzzeitprophylaxe mit MEFOXIN bei Patientinnen zu untersuchen, die sich einem Kaiserschnitt unterzogen und bei denen ein hohes Risiko für eine nachfolgende Endometritis aufgrund von gerissenen Membranen bestand. Die Patientinnen erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder drei Dosen Placebo (n = 58), eine Einzeldosis MEFOXIN (2 g), gefolgt von zwei Dosen Placebo (n = 64), oder eine Dreifachdosis MEFOXIN (jede Dosis besteht aus 2 g) (n = 60), die intravenös verabreicht wurde, in der Regel beginnend zum Zeitpunkt der Abklemmung der Nabelschnur, wobei die zweite und dritte Dosis 4 und 8 Stunden postoperativ verabreicht wurde. Endometritis trat bei 16/58 (27,6 %) Patientinnen auf, die Placebo erhielten, bei 5/63 (7,9 %) Patientinnen, die eine einzige Dosis MEFOXIN erhielten, und bei 3/58 (5,2 %) Patientinnen, die drei Dosen MEFOXIN erhielten. Die Unterschiede zwischen den beiden mit MEFOXIN und Placebo behandelten Gruppen in Bezug auf Endometritis waren statistisch signifikant (p < 0,01) zugunsten von MEFOXIN. Die Unterschiede zwischen der einmaligen und der dreimaligen Gabe von MEFOXIN waren statistisch nicht signifikant.

Zwei doppelblinde, randomisierte Studien verglichen die Wirksamkeit einer einmaligen intravenösen Dosis von 2 Gramm MEFOXIN mit einer einmaligen intravenösen Dosis von 2 Gramm Cefotetan bei der Vorbeugung von chirurgischen Infektionen (größere Morbidität) und nicht-chirurgischen Infektionen (geringere Morbidität) bei Patientinnen nach einem Kaiserschnitt. In der ersten Studie traten bei 82/98 (83,7 %) der mit MEFOXIN behandelten Patientinnen und bei 71/95 (74,7 %) der mit Cefotetan behandelten Patientinnen keine schwerwiegenden oder geringfügigen Morbiditäten auf. Der Unterschied bei den Ergebnissen in dieser Studie (95% CI: -0,03, +0,21) war statistisch nicht signifikant. In der zweiten Studie traten bei 65/75 (86,7 %) Patienten, die mit MEFOXIN behandelt wurden, und bei 62/76 (81,6 %) Patienten, die mit Cefotetan behandelt wurden, keine schwerwiegenden oder geringfügigen Morbiditäten auf. Der Unterschied in den Ergebnissen dieser Studie (95% CI: -0,08, +0,18) war statistisch nicht signifikant.

In klinischen Studien an Patienten mit intraabdominalen Infektionen durch Mikroorganismen der Gruppe Bacteroides fragilis lagen die Eradikationsraten 1 bis 2 Wochen nach der Behandlung für Isolate im Bereich von 70% bis 80%. Die Eradikationsraten für die einzelnen Arten sind nachstehend aufgeführt:

Bacteroides distasonis	7/10	(70%)
Bacteroides fragilis	26/33	(79%)
Bacteroides ovatus	10/13	(77%)
B. thetaiotaomicron	13/18	(72%)

1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement, CLSI document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard – Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, CLSI document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Carver PL, Nightingale CH und Quintiliani R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of total and unbound cefoxitin and cefotetan in healthy volunteers. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106

6. CLSI 8 – 11 Januar 2005 Bericht (e 284)