Medikamenteninduzierte Hypothyreose

Auf einen Blick

Die Schilddrüse produziert zwei verwandte Hormone, Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3), die eine entscheidende Rolle bei der thermogenen und metabolischen Homöostase spielen. T3 und T4 werden normalerweise als Reaktion auf ein kombiniertes hypothalamisch-hypophysäres Signal synthetisiert und freigesetzt, das durch das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) aus der Hypophyse und das Thyreotropin-releasing-Hormon aus dem Hypothalamus vermittelt wird. Es besteht eine negative Rückkopplung zwischen der Konzentration von Schilddrüsenhormonen, vor allem T3, und der TSH-Produktion, so dass sich die Konzentrationen von Gesamt-T4, Gesamt-T3, freiem T4 und freiem T3 gegenläufig zur TSH-Konzentration entwickeln.

Hypothyreose ist ein Zustand, bei dem die Schilddrüse funktionell unzureichend ist. Zu den Ursachen der Hypothyreose gehören Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis, atrophische Thyreoiditis und postpartale Thyreoiditis; Jodmangel, die häufigste Ursache für Hypothyreose in unterentwickelten Gebieten; angeborene Defekte; Medikamente oder Behandlungen, die zu einer Hypothyreose führen können; zentrale Hypothyreose, bei der die Schilddrüse nicht von der Hypophyse oder dem Hypothalamus stimuliert wird; und infiltrative Prozesse, die die Schilddrüse, die Hypophyse oder den Hypothalamus schädigen. Diese verschiedenen Ursachen der Schilddrüsenunterfunktion sind oft miteinander verbunden. In der Regel kann die genaue Ursache der Hypothyreose nicht endgültig bestimmt werden.

Bei der medikamenteninduzierten Hypothyreose handelt es sich um eine durch bestimmte Medikamente verursachte Schilddrüsenunterfunktion. Bei den Medikamenten, die eine Hypothyreose verursachen können, handelt es sich um Medikamente, die normalerweise zur Behandlung einer Schilddrüsenüberfunktion eingesetzt werden oder die mit der Schilddrüsenfunktion in Zusammenhang stehen, sowie um eine Gruppe nicht schilddrüsenbezogener Medikamente. Zu den Medikamenten, die zur Behandlung einer Schilddrüsenüberfunktion eingesetzt werden oder mit der Schilddrüsenfunktion zusammenhängen und zu einer medikamenteninduzierten Hypothyreose führen können, gehören Propylthiouracil, radioaktives Jod, Kaliumjodid und Methimazol. Jodide verändern im Allgemeinen die Schilddrüsenfunktion. Gesamt-T3 und Gesamt-T4 sind 3 und 4 jodierte Tyrosine. Auch jodidhaltige Lösungen, die zur Sterilisation verwendet werden, oder Jodide, die in Farbstoffen und Kontrastmitteln eingesetzt werden, können eine Hypothyreose verursachen. Jodid kann auch eine Hyperthyreose verursachen.

Zu den Medikamenten, die nicht zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen eingesetzt werden und die zu einer medikamenteninduzierten Hypothyreose führen können, gehören Amiodaron, Nitroprussid, Sulfonylharnstoffe, Thalidomid, Interleukin, Lithium, Perchlorat und Interferon-alpha-Therapie.

Die medikamenteninduzierte Hypothyreose zeigt die gleichen Anzeichen und Symptome wie andere Hypothyreose-Erkrankungen (d.h., Müdigkeit, Kältetoleranz, Gewichtszunahme, Depressionen und trockene Haut).

Welche Tests sollte ich anfordern, um meine klinische Diagnose zu bestätigen? Welche Folgeuntersuchungen könnten außerdem sinnvoll sein?

TSH und freies T4 sind die üblichen labordiagnostischen Hilfsmittel bei der Diagnose einer Hypothyreose. Bei einer medikamenteninduzierten Hypothyreose ist das freie T4 erniedrigt und das TSH erhöht, um den Körper mit ausreichend Schilddrüsenhormonen zu versorgen. T3 ist für die Diagnose einer Schilddrüsenunterfunktion nicht so zuverlässig. Durch die Messung von TSH, freiem T4 oder anderen Analyten lässt sich die Ursache der Hypothyreose jedoch nicht als medikamenteninduziert identifizieren.

Bei einem Patienten mit stabilem Schilddrüsenstatus ist TSH der empfindlichere Test für die Diagnose einer Hypothyreose, da die Beziehung zwischen TSH und freiem T4 logarithmisch-linear ist. Die intraindividuelle Schwankung für freies T4 ist recht gering, so dass jeder kleine Mangel an freiem T4 vom Hypophysenvorderlappen im Verhältnis zum individuellen Sollwert wahrgenommen wird und eine verstärkte, umgekehrte Reaktion des TSH verursacht.

Bei einem Patienten mit instabilem Schilddrüsenstatus ist freies T4 der zuverlässigere Indikator.

Gibt es Faktoren, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten? Nimmt Ihr Patient insbesondere Medikamente ein – rezeptfreie oder pflanzliche -, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten?

Interferenzen können die Diagnose einer medikamenteninduzierten Hypothyreose verschleiern oder die Überwachung der Wirksamkeit einer Schilddrüsenersatztherapie erschweren.

Die meisten Schilddrüsentests werden heute entweder mit Immunoassays durchgeführt, bei denen markierte und unmarkierte Liganden um eine begrenzte Anzahl von Antikörperstellen konkurrieren, oder mit immunometrischen Assays, bei denen ein Antikörper an eine feste Oberfläche gebunden wird und nicht an einen Antikörper. Die Kreuzreaktivität von Autoantikörpern oder heterophilen Antikörpern kann die diagnostische Genauigkeit von auf kompetitiver Bindung basierenden Tests beeinträchtigen. Der Begriff heterophile Antikörper wird häufig lose auf relativ schwache Antikörper mit mehreren Aktivitätsstellen, die als Autoantikörper bekannt sind und bei Autoimmunkrankheiten auftreten, auf breit reaktive Antikörper, die durch Infektionen oder eine Therapie mit monoklonalen Maus-Antikörpern (HAMA) hervorgerufen werden, oder auf humane Anti-Tier-Immunglobuline angewandt, die gegen genau definierte, spezifische Antigene gebildet werden, nachdem man therapeutischen Mitteln ausgesetzt war, die tierische Antigene enthalten, oder durch eine zufällige Immunisierung durch den Kontakt mit tierischen Antigenen.

Die letzteren, die humanen Anti-Tier-Antikörper (HAAA), sind starke Reaktoren. HAMA und HAAA beeinträchtigen immunometrische Assays stärker als einfache kompetitive Immunoassays. In immunometrischen Assays können HAMA und HAAA eine Brücke zwischen den Fänger- und den Signalantikörpern bilden. Autoantikörper und heterophile Antikörperinterferenzen können manchmal einfach durch die Verwendung einer anderen Herstellermethode mit einem etwas anderen Antikörper nachgewiesen werden. Tests, bei denen Verdünnungen akzeptabel sind, wie z. B. Gesamt-T4, Gesamt-T3 oder TSH, aber nicht freies T4 oder freies T3, können auf Linearität der Reaktion überprüft werden, um heterophile Antikörperinterferenzen zu erkennen.

Die meisten zirkulierenden Schilddrüsenhormone sind an Protein gebunden. Nur das freie Hormon ist biologisch aktiv. Schwankungen im Bindungsprotein führen zu Schwankungen in der Konzentration der Gesamthormone. Im Allgemeinen wird das Serum-TSH weniger von Bindungsproblemen beeinflusst als T3 und T4, und T4 ist stärker gebunden als T3. T3 und T4 zirkulieren im Körper gebunden an schilddrüsenbindendes Globulin (TBG), Transthyretin, formal bekannt als thyroixinbindendes Präalbumin, und Serumalbumin. Physiologische Verschiebungen hin zu einer größeren Gesamthormonbindung verringern das verfügbare freie Hormon. Theoretisch werden das freie T3 und das freie T4 analytisch nicht durch die Bindung beeinflusst. In Wirklichkeit sind alle freien Methoden in unterschiedlichem Maße bindungsabhängig.

Phenytoin, Carbamazepin, Aspirin und Furosimid konkurrieren mit dem Schilddrüsenhormon um Proteinbindungsstellen und erhöhen somit akut das freie Hormon und verringern die Gesamthormone. Schließlich stellt sich wieder ein normales Gleichgewicht ein, bei dem sich die freien Spiegel auf Kosten der Gesamtspiegel normalisieren.

Heparin stimuliert die Lipoproteinlipase und setzt freie Fettsäuren frei, die die Bindung des Gesamt-T4-Proteins hemmen und das freie T4 erhöhen.

Freie Fettsäuren beeinflussen bekanntermaßen einige Methoden.

Östrogene erhöhen das TBG und damit die gesamten Schilddrüsenhormone.

Welche Laborergebnisse sind absolut aussagekräftig?

Es gibt keine Bestätigungstests für eine medikamenteninduzierte Hypothyreose, da eine medikamenteninduzierte Hypothyreose nicht von anderen Hypothyreosen unterschieden werden kann, es sei denn, es handelt sich um Vermutungen. Wenn ein Medikament vorhanden ist, von dem bekannt ist, dass es eine arzneimittelinduzierte Hypothyreose verursacht, und/oder wenn die Hypothyreose durch die Entfernung des implizierten Medikaments korrigiert wird, dann wird die Hypothyreose als arzneimittelinduziert angenommen.

Andererseits wurde vorgeschlagen, dass die beste Bestätigung einer Hypothyreose im Allgemeinen eine Bewertung des Ansprechens auf eine versuchsweise Verabreichung von Thyroxin-Ergänzungsmitteln bei Patienten mit Symptomen einer Hypothyreose ist.

Welche Tests sollte ich anfordern, um meine klinische Diagnose zu bestätigen?

Patienten mit positiven Thyreoperoxidase-Antikörpern (TPOAbs) haben ein erhöhtes Risiko für eine arzneimittelinduzierte Hypothyreose durch verschiedene nicht schilddrüsenbezogene Arzneimittel. Patienten mit positiven TPOAbs sind besonders gefährdet, wenn bereits eine Hashimoto-Thyreoiditis vorliegt oder wenn sie Amiodaron einnehmen. Amiodaron ist ein jodhaltiges Antiarrhythmikum.

Die National Academy of Clinical Biochemistry hat spezielle Richtlinien für Patienten, die Amiodaron einnehmen. Diese Richtlinien empfehlen:

• wenn TSH abnormal ist, sollte eine vollständige körperliche Untersuchung mit TSH-Basiswert, TPOAb, freiem T4 und freiem T3 vor Beginn der Amiodaron-Therapie durchgeführt werden

• der Schilddrüsenstatus sollte nach Beginn der Amiodaron-Therapie alle 6 Monate mittels TSH überwacht werden.

• TPOAb ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer arzneimittelinduzierten Hypothyreose zu jedem Zeitpunkt der Amiodarontherapie

Amiodaron-induzierte Hyperthyreose (AIH) kann ebenfalls auftreten.

Symptome einer Hypothyreose können brüchige Fingernägel, Vergröberung und Ausdünnung der Haare, geschwollene Augen, Schwäche und Verstopfung sein. Später im Krankheitsverlauf treten folgende Symptome auf: Heiserkeit, Menstruationsstörungen, geschwollene Hände, geschwollenes Gesicht und geschwollene Füße, Verdickung der Haut, Ausdünnung der Augenbrauen, erhöhter Cholesterinspiegel, Muskel- und/oder Gelenkschmerzen und Steifheit, verlangsamtes Sprechen und vermindertes Hörvermögen.

Gibt es Faktoren, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten? Nimmt Ihr Patient insbesondere Medikamente – rezeptfreie Arzneimittel oder pflanzliche Präparate – ein, die sich auf die Laborergebnisse auswirken könnten?

Eine Kombination aus hohem freiem T4 und hohem TSH-Wert kann ein Hinweis auf die Nichteinhaltung der Therapie sein. Die akute Einnahme von nicht eingenommenem Levothyroxin (L-T4) kurz vor einem Klinikaufenthalt erhöht zwar das freie T4, normalisiert aber das TSH nicht, da es zu einem „Lag-Effekt“ kommt. Freies T4 ist der Kurzzeitindikator, während TSH ein Langzeitindikator ist. Da TSH der Langzeitindikator ist, wird er durch den Zeitpunkt der L-T4-Einnahme nicht beeinflusst.

Bei der Untersuchung des freien T4 sollte die tägliche L-T4-Dosis bis nach der Probenahme zurückgehalten werden, da das freie T4 bis zu 9 Stunden nach der L-T4-Einnahme signifikant über den Ausgangswert erhöht ist. Idealerweise sollte L-T4 vor dem Essen eingenommen werden, und zwar jeden Tag zur gleichen Zeit und mindestens 4 Stunden getrennt von anderen Medikamenten. Viele Medikamente und sogar Vitamine und Mineralien können die Aufnahme von L-T4 beeinflussen. L-T4 sollte nicht zusammen mit Eisenpräparaten eingenommen werden. Die Patienten sollten nicht von einer Marke zur anderen L-T4 wechseln, und die Rezepte sollten nicht als Generika ausgestellt werden, da dies einen Wechsel von einer Marke zur anderen ermöglicht. Obwohl die angegebenen Konzentrationen von L-T4 gleich sein können, gibt es leichte Unterschiede zwischen den Arzneimittelherstellern in Bezug auf die Bioverfügbarkeit.

Die Empfehlungen zur Lagerung von Arzneimitteln sollten genauestens befolgt werden. Die Medikamente sollten vor Feuchtigkeit, Licht und erhöhten Temperaturen geschützt gelagert werden. Bei der Bestellung von Medikamenten ist es am besten, den Sommer für den Versand zu meiden.

TSH- oder freie T4-Werte können in Übergangsphasen einer instabilen Schilddrüsenfunktion diagnostisch irreführend sein. Diese Übergangsphasen treten häufig in der Anfangsphase der Behandlung einer Hyper- oder Hypothyreose oder einer Änderung der L-T4-Dosis auf. Es dauert 6-12 Wochen, bis sich die TSH-Sekretion der Hypophyse wieder an den neuen Schilddrüsenhormonstatus angepasst hat. Ähnliche Phasen eines instabilen Schilddrüsenstatus können nach einer Thyreoiditis auftreten.

TSH- oder freie T4-Werte können bei Störungen der Hypothalamus- oder Hypophysenfunktion diagnostisch irreführend sein, wenn die übliche negative Rückkopplung ausbleibt und der TSH-Wert im Normalbereich bleibt.

Freies T4 und TSH haben bei hospitalisierten Patienten mit einer Nicht-Schilddrüsenerkrankung eine geringere Spezifität. Die meisten hospitalisierten Patienten haben ein niedriges Gesamt-T3 und freies T3 im Serum. Diese Anomalien treten sowohl bei akuten als auch bei chronischen Schilddrüsenerkrankungen auf und sind vermutlich auf eine Störung der zentralen Hemmung des hypothalamischen Releasing-Hormons zurückzuführen.

Die Richtlinien der National Academy of Clinical Biochemistry für die Untersuchung von hospitalisierten Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen enthalten folgende Empfehlungen:

• Akute oder chronische Schilddrüsenerkrankungen haben komplexe Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktionstests. Wann immer es möglich ist, sollten diagnostische Tests aufgeschoben werden, bis die Krankheit abgeklungen ist, außer in Fällen, in denen der Verdacht auf eine Schilddrüsenfehlfunktion besteht.

• Ärzte sollten sich darüber im Klaren sein, dass einige Schilddrüsentests bei schwer kranken Patienten oder bei Patienten, die mehrere Medikamente erhalten, von Natur aus nicht interpretierbar sind.

• TSH in Abwesenheit einer Dopamin- oder Glukokortikoidtherapie ist der zuverlässigere Test.

• TSH-Tests bei hospitalisierten Patienten sollten eine funktionelle Sensitivität von weniger als 0,02 mIU/L haben; andernfalls können kranke, hyperthyreote Patienten mit stark erniedrigtem TSH nicht von Patienten mit leichter vorübergehender TSH-Suppression unterschieden werden, die durch eine nichtthyreote Erkrankung verursacht wurde.

• Ein abnormales freies T4 bei Vorliegen einer schweren somatischen Erkrankung ist unzuverlässig. Bei hospitalisierten Patienten sollte ein abnormales freies T4 als Reflex auf das Gesamt-T4 getestet werden. Wenn sowohl das freie T4 als auch das Gesamt-T4 in dieselbe Richtung abnormal sind, liegt möglicherweise eine Schilddrüsenerkrankung vor. Diskordante Anomalien von freiem T4 und Gesamt-T4 sind eher das Ergebnis einer Krankheit, einer Medikation oder eines Testartefakts.

• Gesamt-T4-Anomalien sollten in Verbindung mit dem Schweregrad der Erkrankung des Patienten betrachtet werden. Ein niedriger T4-Wert bei Patienten, die sich nicht auf der Intensivstation befinden, ist verdächtig auf eine Hypothyreose, da niedrige Gesamt-T4-Werte bei nicht schilddrüsenbedingten Erkrankungen bei hospitalisierten Patienten am häufigsten bei Sepsis auftreten. Wenn ein niedriger Gesamt-T4-Wert nicht mit einem erhöhten TSH-Wert einhergeht und der Patient nicht schwer krank ist, sollte eine Hypothyreose als Folge einer Hypophysen- oder Hypothalamusinsuffizienz in Betracht gezogen werden.

• Reverses T3, das durch den Verlust einer Jodgruppe aus T4 gebildet wird, wobei die Position der Jodatome am aromatischen Ring vertauscht wird, ist im Krankenhaus selten hilfreich, da paradoxerweise normale oder niedrige Werte aus einer eingeschränkten Nierenfunktion und niedrigen Bindungsproteinkonzentrationen resultieren können.

Während der Schwangerschaft erhöhen Östrogene das TBG auf das Zwei- oder Dreifache der Werte vor der Schwangerschaft. Dadurch verschiebt sich die Bindung, so dass die Gesamt-T3- und Gesamt-T4-Konzentrationen in der 16. Schwangerschaftswoche etwa das 1,5-fache des Nichtschwangerschaftsniveaus betragen.

Auch das TSH verändert sich während der Schwangerschaft. TSH ist im ersten Trimester aufgrund der schilddrüsenstimulierenden Wirkung von humanem Choriongonadotropin (HCG) vermindert. Der Rückgang des TSH geht mit einem bescheidenen Anstieg des freien T4 aufgrund des erhöhten TBG einher. In etwa 2 % der Schwangerschaften führt der Anstieg des freien T4 zu einem Zustand, der als vorübergehende Schwangerschafts-Thyreotoxikose bekannt ist. Dieser Zustand kann mit Hyperämie einhergehen.

Im zweiten und dritten Trimester sinken die Spiegel des freien Hormons um 20-40 % unter den Referenzbereich.

Schwangere Patientinnen, die L-T4-Substitution erhalten, benötigen möglicherweise eine höhere Dosis, um ein normales TSH und freies T4 aufrechtzuerhalten.

TSH hat eine sehr kurze Halbwertszeit von 60 Minuten und unterliegt zirkadianen und tageszeitlichen Schwankungen, die nachts ihren Höhepunkt und zwischen 10 und 16 Uhr ihren Tiefpunkt erreichen. T4 hat eine viel längere Halbwertszeit von 7 Tagen.

Es ist zu beachten, dass das Verhältnis von TSH zu freiem T4 von der Mitte der Trächtigkeit bis zum Abschluss der Pubertät kontinuierlich abnimmt. Im Erwachsenenalter steigt das TSH bei älteren Menschen an. Für diese Analyte sollten altersbezogene Referenzbereiche oder zumindest verhältnisangepasste Referenzbereiche verwendet werden.

Damit eine Wertänderung klinische Bedeutung hat, sollte die Differenz analytische und biologische Variabilitäten berücksichtigen. Die Größenordnung des Unterschieds bei Schilddrüsentests, die eine klinische Bedeutung bei der Überwachung des Ansprechens eines Patienten auf die Therapie widerspiegelt, sind:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• Freies T4 6 pmol/L (0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• freies T3 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L