Tabelle I.
| Multiple eruptive Keratoakanthome von Gryzbowski | Multiple Keratoakanthome von Witten und Zak | Ferguson Smith Typ | |
| Hereditär | Keine | Autosomal dominant | Autosomal dominant 9q22-q31Zwei große schottische Familienstämme |
| Ausbruchsalter | Fünftes bis siebtes Jahrzehnt | Frühe Kindheit | Kindesalter bis Jugendalter |
| Läsionen | Hunderte bis Tausende | Größere und kleinere Läsionen | Keratoakanthome, wenige bis Hunderte |
| Verlauf | Mögliches Ektropium und maskiertes Gesicht | Mischung aus eruptiven und selbstheilenden Läsionen |
Erscheinen plötzlich, bilden sich zurück und tauchen dann wieder auf. |
Sorafenib-induzierte Keratoakanthome
Keratoakanthome wurden in Verbindung mit Sorafenib berichtet, einem Multikinase-Inhibitor, der für die Behandlung von metastasierendem Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom zugelassen ist. Sorafenib hemmt mehrere Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 und 3, Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor beta, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit und RET).
Keratoakanthome traten 2-14 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sorafenib auf. In einem Fall korrelierte die Größe der Läsionen mit der Dosis von Sorafenib. Es wurde berichtet, dass die Größe und die Anzahl der Läsionen nach Absetzen von Sorafenib abnimmt.
Wer hat ein Risiko, diese Krankheit zu entwickeln?
Die höchste Inzidenz tritt im Alter von 50-69 Jahren auf, wobei es nur wenige Berichte über Patienten gibt, die jünger als 20 Jahre sind. In einer japanisch-hawaiianischen Bevölkerung wurde die Inzidenz von Keratoakanthomen mit 22,1 pro 100.000 angegeben.
Ultraviolette Lichtexposition ist ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Keratoakanthomen.
Auch Immunsuppression und chemische Karzinogene werden mit der Entstehung von Keratoakanthomen in Verbindung gebracht.
Traumata, einschließlich Exzision, Bestrahlung, Kryochirurgie und Kohlendioxidlaser-Behandlung, wurden ebenfalls als Ursache für Keratoakanthome genannt.
Was ist die Ursache der Krankheit?
-
Etiologie
Die genaue Ätiologie ist unbekannt.
Ultraviolette Lichtexposition ist wahrscheinlich die Hauptursache für die Bildung von Keratoakanthomen.
Es gibt eine genetische Veranlagung.
Es besteht ein möglicher Zusammenhang mit dem humanen Papillomavirus (HPV). Humanes Papillomavirus wurde bei solitären Keratoakanthomen und bei immungeschwächten Patienten mit Keratoakanthomen nachgewiesen. Es gibt widersprüchliche Berichte über die Rolle von HPV bei multiplen Keratoakanthomen.
-
Pathophysiologie
Das Apoptose-regulierende Protein bcl-2/Bak und das p53 sind an der Pathogenese beteiligt.
Systemische Implikationen und Komplikationen
Keratoakanthome können im Rahmen des Muir-Torre-Syndroms auftreten, einem autosomal-dominant vererbten nichtpolypösen kolorektalen Krebssyndrom mit zahlreichen Talgdrüsenneoplasmen und damit verbundenen viszeralen Malignomen, einschließlich kolorektalem, endometrialem, urologischem und oberem gastrointestinalem Krebs. Die Krankheit wird durch eine Mismatch-Reparatur-Genveränderung verursacht (MSH2 auf Chromosom 2 und MLH1 auf Chromosom 3). Zu den geeigneten diagnostischen Maßnahmen für Patienten mit einem möglichen Muir-Torre-Syndrom gehören eine Koloskopie und ein Gentest.
Behandlungsmöglichkeiten
SURGISCH
Primärexzision mit 3-5mm Rändern oder mikrographische Chirurgie nach Mohs
PHYSISCHE MODALITÄTEN
Elektrodessikation und Kürettage, Kryotherapie, Bestrahlung, YAG, CO2-Lasertherapie, photodynamische Therapie mit topischer 5-Aminolävulinsäure
MEDIZINISCH
Topisch
Imiquimod 5% Creme (jeden zweiten Tag für 4-12 Wochen), 5-Fluorouracil 5% Creme (einmal täglich für 4-8 Wochen).
Systemische
– Isotretinoin (0.5-1mg/kg/Tag), Acitretin (0.7mg/kg/Tag für 5 Monate, vollständige Clearance bei einem Patienten mit multiplen Keratoakanthomen nach Ferguson-Smith und Keratoakanthom centrifugum marginatum), Cyclophosphamid 100mg/Tag (Remission nach 8 Monaten bei einem Patienten mit generalisierten eruptiven Keratoakanthomen nach Grzybowski)
– Erlotinib, Erlotinib, epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitor, Tyrosinkinase-Inhibitor (150 mg täglich)
– Cytoxan 1 g/Monat x 6 Monate führte bei 2 Patienten, bei denen Acitretin und Methotrexat versagt hatten, zur Rückbildung
– Zu den intraläsionalen Optionen gehören:
-
Intralesionales Methotrexat (12.5 oder 25mg/ml, durchschnittliche Dosis pro Behandlung 12mg, durchschnittliche Anzahl der Behandlungen 2,2, durchschnittliche Gesamtdosis 33,8mg, wöchentlich oder alle 2 Wochen, Ansprechen 91,7% von sechsunddreißig Tumoren)
-
Intralesionales 5-Fluorouracil (50mg/ml, 120mg/Behandlung, durchschnittlich 8 Behandlungen wöchentlich, durchschnittliche Gesamtdosis 341mg, 98.5% Ansprechrate von dreiundsiebzig Tumoren)
-
Intralesionales Bleomycin (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg einmalige Injektion oder wöchentlich für 1-2 Wochen, Gesamtdosis 0,1 bis 0.4mg, 100%ige Ansprechrate bei sechs Tumoren)
-
Intralesionales Interferon alpha-2a, Interferon alpha-2b 3mU/ml, 4 bis 9 wöchentliche Behandlungen, durchschnittliche Gesamtdosis von 37,3mU, 100%ige Ansprechrate bei elf Tumoren). Klinisches Beispiel eines riesigen Keratoakanthoms, das mit intraläsionalem Interferon alpha-2a behandelt wurde, mit Auflösungsfotos (Abbildung 4, Abbildung 5).
-
Alle diese Wirkstoffe erfordern ein Ausgangsblutbild und ein wöchentliches vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild (Zytopenien mit Methotrexat, 5-Fluorouracil und den Interferonen). Die intraläsionale Therapie ist mit lokalen Schmerzen, Ulzerationen und Nekrosen verbunden.
Optimaler therapeutischer Ansatz für diese Krankheit
Die Behandlung hängt von der Art des Keratoakanthoms, der Lage und der Anzahl der Läsionen ab.
Einzelne Keratoakanthome: primäre Exzision, mikrografische Chirurgie nach Mohs.
-
Bei anatomisch empfindlichem Bereich (z. B. Lippe, Nase usw.), Mohs-Chirurgie.
-
Alternative Behandlungsmöglichkeiten für solitäre Keratoakanthome: Elektrodessikation und Curretage
Große Tumore an empfindlicher Stelle, die sich nicht operieren lassen, oder Keratoakanthoma marginatum:
-
Intralesionales Methotrexat (12.5 oder 25mg/ml, durchschnittliche Dosis pro Behandlung 12mg, durchschnittliche Anzahl der Behandlungen 2,2, durchschnittliche Gesamtdosis 33,8mg, wöchentlich oder alle 2 Wochen, Ansprechen 91.7%)
-
Intralesionales 5-Fluorouracil: (50mg/ml, 40-120mg/Behandlung, durchschnittlich 8 Behandlungen, wöchentlich, durchschnittliche Gesamtdosis 341mg, 98,5% Ansprechrate)
Bei großen Tumoren, bei denen eine Exzision zu einer kosmetischen Deformierung führen kann, oder bei Patienten, die keine Kandidaten für eine Operation sind, sollte eine Strahlentherapie in Betracht gezogen werden.
Mehrere Keratoakanthome sprachen bei einem Patienten auf intraläsionales 5-Fluorouracil an, 10-20 mg pro Behandlung über 7 Wochen führten bei einem Patienten mit vierzehn Tumoren zu einer 100%igen Reaktion.
Generalisierte eruptive Keratoakanthome oder multiple Keratoakanthome: Zu den Optionen gehören die systemische Verabreichung von Retinoiden, Isotretinoin (0,5-1mg/kg/Tag, Rückbildung bei neun von zwölf Patienten), Acitretin (0,7mg/kg/Tag über 5 Monate, vollständige Rückbildung bei einem Patienten mit multiplen Keratoakanthomen nach Ferguson-Smith und Keratoakanthom centrifugum marginatum). Cyclophoshpamid wurde ebenfalls verwendet (100 mg/Tag, Remission nach 8 Monaten bei einem Patienten mit generalisierten eruptiven Keratoakanthomen von Grzybowski).
Patientenmanagement
Die Patienten sollten über Sonnenvermeidung und Sonnenschutz beraten werden und engmaschig auf Anzeichen eines Wiederauftretens überwacht werden. Lymphknotenuntersuchungen sollten durchgeführt werden, um eine mögliche Metastasierung zu erkennen (selten). Aufklärung, Früherkennung und Behandlung von aktinischen Keratosen und Hautkrebs sind wichtig.
Ungewöhnliche klinische Szenarien, die bei der Behandlung von Patienten zu berücksichtigen sind
Mehrere Keratoakanthome können mit viszeralen Malignomen assoziiert sein, wie beim Muir-Torre-Syndrom.
Subunguale Tumore können hochauflösenden Ultraschall mit Doppleruntersuchungen erfordern, um die Tumorgröße und -ausdehnung vor einem therapeutischen Eingriff zu beurteilen.
Eine engmaschige Überwachung und Nachsorge ist wichtig, um eine vollständige Rückbildung zu gewährleisten, da 5 % der Läsionen wiederkehren können und es seltene Berichte über solitäre Keratoakanthome gibt, die Metastasen gebildet haben.
Was ist die Evidenz?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. „Generalized eruptive keratoacanthoma: a diagnostic and therapeutic challenge“. Int J Dermatol. Vol. 29. 2014 Jul. (Beschreibt den Einsatz von Cytoxan-Pulstherapie bei 3 Patienten, die nicht auf Acitretin 1mg/kg pro Tag und Methothrexat 15mg/Woche für 3 Monate ansprachen. Eine Cytoxan-Impulstherapie mit 1 g/Monat über 6 Monate hat 2 der 3 Patienten geheilt; der dritte Patient wurde nicht weiter beobachtet.)
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. „A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin“. Clin and Exp Dermatol. vol. 32. 2007. pp. 683-686. (Beschreibt die Verwendung von Acitretin bei Keratoakanthomen)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. „Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma“. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. pp. 599-607. (Ein Überblick über die mögliche Ätiologie von Keratoakanthomen und die Rolle der Apoptose bei der Rückbildung von Keratoakanthomen)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. „Sind Keratoakanthome Varianten von Plattenepithelkarzinomen? Ein Vergleich von Chromosomenaberrationen durch vergleichende genomische Hybridisierung“. J Invest Dermatol. Vol. 16. 2006. pp. 2308-2315. (Bespricht die unterschiedlichen histopathologischen Merkmale und Chromosomenaberrationen von Keratoakanthomen und Plattenepithelkarzinomen)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. „Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma“. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. pp. 80-82. (Beschreibt die Verwendung von topischem Imiquimod zur Behandlung von Keratoakanthomen)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. „Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin“. J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. pp. 934-936. (Eine gute Fallserie von zwölf Keratoakanthomen, die mit oralem Isotretinoin behandelt wurden und nach 12 Monaten nicht wiederkehrten)
Grey, RJ, Meland, NB. „Topical 5-Fluorouracil as primary therapy for keratoacanthoma“. Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. pp. 82-85. (Beschreibt die Verwendung von topischem 5-Fluorouracil als Behandlung für Keratoakanthome)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. „Generalized eruptive keratoacanthoma of Gryzbowski: response to cyclophosphamide“. J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. pp. 786-787. (Fallbericht über die Verwendung von Cyclophosphamid zur Behandlung von generalisierten Keratoakanthomen)
Feldman, RJ, Mais, JC. „Multiple Keratoakanthome bei einer jungen Frau: Bericht über einen Fall mit Schwerpunkt auf der medizinischen Behandlung und ein Überblick über das Spektrum der multiplen Keratoakanthome“. Int J Dermatol. Vol. 46. 2007. pp. 77-79. (Eine gute Übersicht über die Varianten von Keratoakanthomen)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. „Neun Jahre Follow-up eines Falles von multiplen Keratoakanthomen vom Typ Gryzbowski und fehlendem Nachweis des humanen Papillomavirus“. Br J Dermatol. vol. 147. 2002. pp. 793-796. (Bespricht die Literatur über das Auftreten von HPV bei Keratoakanthomen und beschreibt einen Fallbericht über die Gryzbowski-Variante von Keratoakanthomen, bei denen kein HPV nachgewiesen werden konnte)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. „Solitäres Keratoakanthom ist ein Plattenepithelkarzinom: drei Beispiele mit Metastasen“. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Beschreibt drei Fälle von Keratoakanthomen, die Metastasen gebildet haben. Unterstreicht die Notwendigkeit der Untersuchung von Lymphknoten bei Nachuntersuchungen)
Karaa, A, Khachemoune, A. „Keratoacanthoma: a tumor in search of a classification“. Int Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 671-678. (Bespricht Keratoakanthome, einschließlich ihrer Beziehung zu Plattenepithelkarzinomen und ihrer Klassifizierung)
Kirby, JS, Miller, CJ. „Intralesional chemotherapy for non-melanoma skin cancer: A practical review“. J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. pp. 689-702. (Ausgezeichnete Zusammenfassung der bisherigen Daten zu nicht-chirurgischen Optionen für Keratoakanthome)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. „The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib“. J Am Acad Dermatol. Vol. 61. 2009. pp. 522-7. (Beschreibt verschiedene hyperplastische epitheliale Neoplasmen, die sich dosisabhängig unter Sorafenib-Behandlung entwickelten)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. „Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib“. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. pp. 413-415. (Neuartiger Ansatz zur Behandlung von Keratoakanthomen mit Mitteln gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor. Dies könnte die Kategorie von Wirkstoffen sein, die sich in naher Zukunft am besten für die Behandlung multipler Keratoakanthome eignet.)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. „Basalzellkarzinom und Keratoakanthom bei Hawaiianern: ein Inzidenzbericht“. J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. pp. 780-2. (Bericht über die Häufigkeit von Keratoakanthomen bei Hawaiianern)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. „Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that frequently becomes malignant“. Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. pp. 305-310. (Bespricht die Beziehung zwischen solitären Keratoakanthomen und kraterförmigen Plattenepithelkarzinomen in einer Studie von 220 Fällen. Beschreibt die bösartige Transformation, die bei Keratoakanthomen auftritt.)
Schwartz, RA. „Keratoacanthoma: a clinico-pathologic enigma“. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. pp. 326-333. (Erörtert das bösartige Potenzial von Keratoakanthomen und das Auftreten beim Muir-Torre-Syndrom)
Schwartz, RA. „Keratoacanthoma“. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (Beschreibt verschiedene Typen von Keratoakanthomen und ihr klinisches Verhalten)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. „Keratoacanthoma centrifigum marginatum: Reaktion auf topisches 5-Fluorouracil“. J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Bespricht Keratoacanthoma centrifigum marginatum und beschreibt die Verwendung von topischem 5-Fluorouracil bei der Behandlung von Keratoacanthomen.)