In klinischen Studien kann eine Gewichtsabnahme von etwa 5-10 % zu einem geringeren Risiko für T2D und Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen. Medikamente gegen Fettleibigkeit erhöhen die Wahrscheinlichkeit, eine klinisch bedeutsame (≥ 5 %) Gewichtsabnahme zu erreichen, wenn sie als Ergänzung zu einer Lebensstilintervention eingesetzt werden. Eine pharmakologische Intervention als Ergänzung zu Diät und Bewegung ist bei Personen mit einem BMI ≥ 30 oder ≥ 27 kg/m2 und mindestens einer Adipositas-bedingten Komorbidität indiziert.
Die verfügbaren Behandlungen, die derzeit von der FDA, der EMA und in Brasilien zugelassen sind, sowie die Ergebnisse der klinischen Studien werden im Folgenden beschrieben und in Tabelle 1 zusammengefasst.
Orlistat
Orlistat, oder Tetrahydrolipstatin, ist ein selektiver Lipasehemmer für die Bauchspeicheldrüse und den Magen, der als Mittel gegen Fettleibigkeit zugelassen ist. Es wird oral in therapeutischen Dosen von 120 mg dreimal täglich (tid) zu den Mahlzeiten verschrieben und mit einer ausgewogenen Ernährung verabreicht. Seine Wirkung ist dosisabhängig und hemmt die Absorption von Nahrungsfett um etwa 30 %; der Hauptausscheidungsweg ist die fäkale Ausscheidung. Orlistat ist in den USA, Europa und anderen Ländern wie Brasilien zugelassen.
Zu den veröffentlichten Daten aus klinischen Studien mit Orlistat zur Behandlung von Fettleibigkeit gehört eine vierjährige, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie an 3305 schwedischen Personen mit Fettleibigkeit (XENDOS-Studie), in der Orlistat das Gewicht im Durchschnitt um 2,7 kg reduzierte. In einer anderen Studie, einer 24-wöchigen prospektiven, randomisierten Einzelblindstudie zwischen Orlistat (120 mg dreimal täglich) und Placebo bei 80 erwachsenen Menschen mit Fettleibigkeit, zeigte Orlistat im Vergleich zu Placebo eine Verringerung des Gewichts (4,65 kg gegenüber 2,5 kg bei Placebo), des BMI (1,91 kg/m2 gegenüber 0,64 kg/m2), des Taillenumfangs (4,84 cm gegenüber 2,00 cm), des Cholesterins und des LDL-Spiegels. In einer Meta-Analyse von 11 placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von einem Jahr bei 6021 übergewichtigen oder fettleibigen Personen führte Orlistat zu einer Gewichtsreduktion von 2,9 %, und die Zahl der Patienten, die mit 5 % bzw. 10 % der Placebogruppe erfolgreich abgenommen hatten, war mit Orlistat um 21 % bzw. 12 % höher als mit Placebo. In dieser Meta-Analyse senkte Orlistat auch den Blutdruck, das LDL-Cholesterin und den Nüchternblutzucker bei Patienten mit Diabetes. Die Wirksamkeit von Orlistat wurde bei verschiedenen Gruppen von Menschen mit Fettleibigkeit nachgewiesen, darunter Jugendliche, Erwachsene mit metabolischem Syndrom, Prä-Diabetiker und Typ-2-Diabetiker.
Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Orlistat, die in allen Studien berichtet wurden, sind gastrointestinaler Art. Lose Stühle, ölige Stühle/Flecken, Bauchschmerzen und fäkaler Harndrang wurden bei 15-30 % der mit Orlistat behandelten Patienten und bei 2-7 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Orlistat hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf den Hb-Wert, die Gesamtleukozytenzahl (TLC), das Serumkreatinin, SGPT und SGOT. Orlistat hat sich als gut verträgliches Medikament gegen Fettleibigkeit erwiesen, das zusätzlich zu einer Änderung der Ernährung und des Lebensstils eingesetzt werden kann (Tabelle 1).
Liraglutid
Liraglutid ist ein langwirksamer humaner Glucagon like Peptide-1 (GLP-1)-Analogon-Rezeptor-Agonist, der für die chronische Gewichtskontrolle bei Patienten mit einem BMI ≥ 27 kg/m2 und einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung zugelassen ist. Liraglutid stimuliert nachweislich direkt Pro-Opiomelanocortin-Neuronen (POMC) und hemmt Neuropeptid-Y- und Agouti-verwandte Peptid-Neuronen des Nucleus arcuatus, was zu einer Appetitunterdrückung führt. Diese Wirkungen können auch mit Auswirkungen auf andere Bereiche des Gehirns einhergehen, wie z. B. das mesolimbische System, was zu einer Verringerung der nahrungsinduzierten Belohnungssignale führt. Liraglutid verändert die Hirnaktivität im Zusammenhang mit hochgradig erwünschten Nahrungsmitteln
Liraglutid wird subkutan als isotonische Lösung verabreicht, wobei die maximale Absorption 11 Stunden nach der Injektion erreicht wird und die absolute Bioverfügbarkeit bei 55 % liegt. Die Gewichtsabnahme mit Liraglutid ist dosisabhängig bis zu einer Dosis von 3,0 mg einmal täglich (od) und wird durch eine hypothalamische Wirkung in Neuronen, die am Energiegleichgewicht beteiligt sind, und durch eine Verringerung des Appetits und der Energieaufnahme und nicht durch eine Erhöhung des Energieverbrauchs vermittelt. Liraglutid 3,0 mg ist in den USA, Europa und anderen Ländern wie Brasilien für das Gewichtsmanagement bei Erwachsenen zugelassen.
In der SCALE Adipositas- und Prä-Diabetes-Studie, einer 56-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an 3731 Personen mit Übergewicht oder Adipositas ohne Typ-2-Diabetes, verloren die mit Liraglutid behandelten Patienten im Durchschnitt 8,4 ± 7,3 kg Körpergewicht gegenüber 2,8 ± 6,5 kg unter Placebo (ein Unterschied von – 5,6 kg). In dieser Studie verloren 63,2 % der Patienten in der Liraglutid-Gruppe mindestens 5 % ihres Körpergewichts und 33,1 % mehr als 10 % ihres Körpergewichts, was im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant war (27,1 % bzw. 10,6 %). Auch die Ergebnisse für den Blutdruck waren in der Liraglutid-Gruppe niedriger, während Messungen der Nüchternfettwerte, des C-reaktiven Proteins, des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1 und des Adiponektins in der Liraglutid-Gruppe im Vergleich zu Placebo ebenfalls eine größere Verbesserung aufwiesen. Liraglutid (3,0 mg) gilt als sicher und hat als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung nachweislich das Körpergewicht in klinisch sinnvoller Weise reduziert und die Stoffwechselkontrolle verbessert.
Die SCALE-Erhaltungsstudie, eine randomisierte, 56-wöchige klinische Studie der Phase 3, untersuchte die Wirksamkeit von Liraglutid 3,0 mg/Tag oder Placebo bei der Aufrechterhaltung der mit einer kalorienarmen Diät erzielten Gewichtsabnahme bei Menschen mit Übergewicht/Adipositas und Begleiterkrankungen. Die 422 eingeschlossenen Patienten hatten während des Einführungszeitraums einen durchschnittlichen Gewichtsverlust von 6,0 %. In Woche 56 zeigte die Gewichtsveränderung seit der Randomisierung einen zusätzlichen mittleren Gewichtsverlust von 6,2 % für Liraglutid (bei einem Gesamtgewichtsverlust von 12,2 %) und 0,2 % für Placebo, mit einem statistisch signifikanten Unterschied von 6,1 % (4,6 %-7,5 %). Die Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme (≥ 5 %) war bei den mit Liraglutid behandelten Patienten deutlicher als bei den mit Placebo behandelten, sowohl im Vergleich zur Einführungsphase (81,4 % gegenüber 48,9 % bei Placebo) als auch im Vergleich zur Randomisierung (50,5 % gegenüber 21,8 %). In Woche 56, nach der Randomisierung, wurden bei den Liraglutid-Patienten signifikant stärkere Rückgänge des BMI, des Taillenumfangs, der glykämischen Parameter, des hochsensitiven C-reaktiven Proteins und des systolischen Blutdrucks festgestellt.
Eine Erweiterung der SCALE Adipositas- und Prädiabetes-Studie, setzte die Untersuchung von Patienten für weitere 2 Jahre zu einer 3-Jahres-Bewertung fort, eine placebokontrollierte Studie bei Menschen mit Adipositas oder übergewichtigen prädiabetischen Erwachsenen mit Komorbiditäten. Die Wirkung von Liraglutid 3,0 mg wurde als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität im Hinblick auf die Verzögerung des Auftretens von T2D sowie auf den Gewichtsverlust und die Sicherheit über drei Jahre untersucht. Die Ergebnisse für 2210 Patienten zeigten, dass Liraglutid einen stärkeren Gewichtsverlust als Placebo bewirkte (- 6,1 % gegenüber – 1,9 %), wobei der geschätzte statistisch signifikante Behandlungsunterschied 4,3 % betrug. Ungefähr 25 % der mit Liraglutid behandelten Patienten und 10 % der Patienten unter Placebo verloren mehr als 10 % ihres Körpergewichts. Bei den Liraglutid-Patienten wurde eine signifikant stärkere Abnahme des BMI (- 2,4 gegenüber – 0,7 kg/m2), des Taillenumfangs (- 6,9 gegenüber – 3,4 cm), der glykämischen Parameter (glykiertes Hämoglobin, Nüchternglukose, Nüchterninsulin) und des systolischen Blutdrucks (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
In einer Post-hoc-Analyse von 5 randomisierten, doppelblinden klinischen Studien wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von Liraglutid 3,0 mg bei 5908 Patienten im Vergleich zu einer Vergleichsgruppe (Placebo oder Orlistat) untersucht. Der primäre Endpunkt dieser Analyse war das erste Auftreten eines kardiovaskulären Todes, eines nicht tödlichen Myokardinfarkts oder eines nicht tödlichen Schlaganfalls, und die kardiovaskulären Ereignisse wurden in drei der Studien prospektiv und in den beiden anderen retrospektiv beurteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass 8 Patienten, die mit Liraglutid 3,0 mg behandelt wurden, kardiovaskuläre Ereignisse hatten (1,54 Ereignisse/1000 Personenjahre) und 10 Patienten in der Vergleichsgruppe (3,65 Ereignisse/1000 Personenjahre). Die Hazard Ratio betrug 0,42 (95% CI 0,17-1,08), wobei Liraglutid nicht mit einer erhöhten Rate kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu den Vergleichspräparaten assoziiert war. In dieser Analyse wurde Liraglutid mit einer signifikanten Senkung des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo in Verbindung gebracht, der nach Absetzen der Behandlung wieder auf den Ausgangswert zurückging. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Liraglutid 3,0 mg kein erhöhtes Risiko für die kardiovaskuläre Sicherheit mit sich bringt und einen möglichen Nutzen in Bevölkerungsgruppen mit Übergewicht/Fettleibigkeit bietet.
In allen SCALE-Phase-III-Studien (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3-year assessment, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse Übelkeit, Durchfall und Verstopfung in vorübergehender und leichter/moderater Intensität, mit einer höheren Inzidenz bei den mit Liraglutid behandelten Patienten.
Diese Beobachtungen stimmen mit den Ergebnissen der LEADER-Studie überein, einer groß angelegten Studie, die die kardiovaskuläre Sicherheit von Liraglutid 1,8 mg in der T2D-Hochrisikopopulation untersuchte und ein besseres metabolisches Profil sowie eine geringere kardiovaskuläre und Gesamtmortalität bestätigte (Tabelle 1).
Lorcaserin-Hydrochlorid
Lorcaserin HCl ist ein niedermolekularer Agonist des Serotonin-2C-Rezeptors (5-HT2C), der für Menschen mit Übergewicht oder Adipositas als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität sowie mindestens einer gewichtsbedingten Komorbidität (d. h. Bluthochdruck, Dyslipidämie, Typ-2-Diabetes) angezeigt ist. Es wirkt selektiv an 5-HT-Rezeptoren im Hypothalamus durch Stimulierung der Sättigungszentren, indem es den anorexigenen POMC-Signalweg aktiviert, um den Appetit zu reduzieren. Mit einer funktionellen Selektivität von 15-mal höherer Affinität für 5-HT2C als für 5-HT2A-Rezeptoren und 100-mal höherer Selektivität für 5-HT2C als für die 5-HT2B-Rezeptoren, die als Vorteil sowohl für seine Wirksamkeit als auch für seine Sicherheit angesehen wird, da seine appetitzügelnden Effekte wirken, während kardiovaskuläre Effekte vermieden werden, die bei anderen nicht-selektiven serotonergen Medikamenten zur Gewichtsreduktion üblich sind. Die Bindungsaffinität von Lorcaserin ist bei einer Höchstdosis von 20 mg/Tag dosisabhängig. Lorcaserin ist in den USA und anderen Ländern wie Brasilien zugelassen (obwohl es in Brasilien nicht vermarktet wird).
Die BLOOM-Studie (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie an 3182 Erwachsenen mit Fettleibigkeit oder Übergewicht, untersuchte die Gewichtsabnahme bei Patienten, die 2 Jahre lang mit Lorcaserin HCl 10 mg zweimal täglich (bid) oder Placebo behandelt wurden. Nach einem Jahr Behandlung verloren die mit Lorcaserin HCl behandelten Patienten im Durchschnitt 5,8 kg gegenüber 2,2 kg unter Placebo, was einer statistisch signifikanten Gewichtsabnahme von 47,5 % der Patienten unter Lorcaserin gegenüber 20,3 % der Patienten unter Placebo entspricht. Etwa 22 % der Patienten in der Lorcaserin-Gruppe und 7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten eine statistisch signifikante Gewichtsabnahme von ≥ 10 %. Lorcaserin wurde insgesamt gut vertragen.
Die BLOSSOM-Studie war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 4008 Erwachsenen mit Übergewicht oder Fettleibigkeit und komorbiden Risikofaktoren. Die Patienten wurden 1 Jahr lang mit Lorcaserin HCl 10 mg zweimal täglich, Lorcaserin HCl 10 mg einmal täglich oder Placebo behandelt, zusätzlich zu einer Beratung über Ernährung und Bewegung. Patienten unter Lorcaserin zweimal täglich hatten einen Gewichtsverlust von 5,8 kg (47,2 % mit ≥ 5 % Gewichtsverlust), während Patienten unter Lorcaserin einmal täglich 4,7 kg (40,2 % mit ≥ 5 % Gewichtsverlust) und Patienten unter Placebo 2,9 kg (25 % mit ≥ 5 % Gewichtsverlust) abnahmen. Der Anteil der Patienten, die einen Gesamtgewichtsverlust von 10 % erreichten, betrug 22,6 % bei zweimal täglichem Lorcaserin, 17,4 % bei einmal täglichem Lorcaserin und 9,7 % bei Placebo.
Die BLOOM-DM-Studie war eine Erweiterung der BLOOM-Studie, jedoch bei Menschen mit Fettleibigkeit und Diabetikern. Die Studie umfasste 604 Erwachsene mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, die mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder beidem behandelt wurden und ein Jahr lang Lorcaserin HCl 10 mg zweimal täglich, Lorcaserin HCl 10 mg einmal täglich oder Placebo erhielten. Die registrierte Gewichtsabnahme betrug 5,9 kg bei den Patienten, die zweimal täglich Lorcaserin erhielten, 5,6 kg bei den Patienten, die einmal täglich Lorcaserin erhielten, und 1,9 kg in der Placebogruppe. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse ähnelten denen früherer Studien (Kopfschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Schwindel und Müdigkeit, häufiger bei Patienten, die Lorcaserin erhielten), jedoch wurde eine symptomatische Hypoglykämie beobachtet, die bei Patienten, die mit Lorcaserin HCl behandelt wurden, häufiger auftrat (8,4 % gegenüber 6,3 % bei Placebo). Bei der Valvulopathie gab es sowohl in der BLOOM- als auch in der BLOSSOOM-Studie keinen Unterschied zwischen den Gruppen, jedoch trat in der BLOOM-DM-Studie eine nicht statistisch signifikante neue Valvulopathie bei 0,5 % der Patienten unter Placebo, bei 2,5 % der einmal täglich mit Lorcaserin und bei 2,9 % der zweimal täglich mit Lorcaserin behandelten Patienten auf.
Die CAMELLIA-TIMI 61-Studie (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61), eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Studie, sollte die Wirksamkeit und die langfristige kardiovaskuläre Sicherheit von Lorcaserin bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas und hohem kardiovaskulärem und metabolischem Risiko untersuchen. Zwölftausend Patienten in 8 Ländern wurden randomisiert und erhielten 5 Jahre lang zweimal täglich 10 mg Lorcaserin oder Placebo. Nach einem Jahr Behandlung hatten 38,7 % der Patienten in der Lorcaserin-Gruppe und 17,4 % in der Placebo-Gruppe einen Gewichtsverlust von ≥ 5 % (p < 0,001). Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wie kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall traten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,3 Jahren in der Lorcaserin-Gruppe bei 2,0 % pro Jahr und in der Placebo-Gruppe bei 2,1 % pro Jahr auf. Die erweiterten schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse wie Herzinsuffizienz oder Krankenhausaufenthalte wegen instabiler Angina pectoris oder Revaskularisierung traten in der Lorcaserin-Gruppe bei 4,1 % pro Jahr und in der Placebo-Gruppe bei 4,2 % pro Jahr auf. Bei den kardialen Risikofaktoren (Blutdruck, Herzfrequenz, Blutzuckerkontrolle und Blutfette) wiesen die mit Lorcaserin behandelten Patienten leicht bessere Werte auf als die Placebogruppe. Die unerwünschten Ereignisse waren in den beiden Gruppen ähnlich, allerdings berichteten die Patienten in der Lorcaserin-Gruppe häufiger über schwerwiegende Hypoglykämien. Die Gesamtergebnisse dieser Studie deuten auf eine kardiovaskuläre Sicherheit in einer großen Hochrisikopopulation von Personen mit Übergewicht oder Adipositas hin (Tabelle 1).
Naltrexonhydrochlorid/Bupropionhydrochlorid
Die Naltrexon-Bupropion-Kombinationstablette ist eine Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung von zwei zentral wirkenden Medikamenten, die aus 8 mg Naltrexon und 90 mg Bupropion besteht. Der Wirkmechanismus von Naltrexon-Bupropion ist eine Kombination aus beiden Medikamenten. Pro-opiomelanocortin-produzierende Neuronen im Hypothalamus setzen α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH) und β-Endorphin frei. α-MSH vermittelt die anorektische Wirkung von POMC, während β-Endorphin für die autoinhibitorische Rückkopplung verantwortlich ist, die die anorektische Wirkung inaktiviert. Bupropion kann zur Stimulierung der POMC-Neuronen eingesetzt werden, während Naltrexon die autoinhibitorische Rückkopplung blockiert, die mit einem Rückgang der Gewichtsreduktion einhergeht.
Es ist in den USA und in Europa für die langfristige Gewichtskontrolle bei Patienten mit Adipositas und Adipositas-bedingten Komorbiditäten zugelassen, zusätzlich zu Kalorienrestriktionen und Lebensstilinterventionen. Die empfohlene Tagesgesamtdosis beträgt 32 mg Naltrexon und 360 mg Bupropion, die mit einer Tablette von 8 mg Naltrexon/90 mg Bupropion pro Tag begonnen und über drei Wochen auf die Erhaltungsdosis von zwei Tabletten von 8 mg/90 mg zweimal täglich erhöht werden sollte. Die 32 mg Naltrexon sind die optimale Dosis. Zu Beginn der Behandlung wird häufig über Übelkeit berichtet, und Krampfanfälle, erhöhter Blutdruck oder Herzinfarkt sind weitere Nebenwirkungen, die beobachtet wurden.
In vier Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Naltrexon-Bupropion-Kombination im Vergleich zu Placebo über 56 Wochen untersucht. In der COR-I-Studie wurden 1742 Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder Naltrexon (16 mg/Tag) + Bupropion (360 mg/Tag) in einer fest dosierten Formulierung (NB16), Naltrexon (32 mg/Tag) + Bupropion (360 mg/Tag) in einer fest dosierten Formulierung (NB32) oder Placebo zugeteilt. Die durchschnittliche Gewichtsabnahme betrug 4,8 % in der NB32-Gruppe und 3,7 % in der NB16-Gruppe. Der Gewichtsverlust ≥ 5 % betrug 48 % bei NB32, 39 % bei NB16 und 16 % bei Placebo, wobei ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen NB16 und NB32 bestand. NB 16 und NB 32 zeigten signifikante Verbesserungen des Taillenumfangs, der Triglyceride, des hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hsCRP) und des HDL-Cholesterinspiegels im Vergleich zu Placebo.
COR-II untersuchte 1496 Patienten, die 56 Wochen lang NB32 (1001) oder Placebo (496) erhielten, und die Ergebnisse waren ähnlich wie bei COR-I, mit einem mittleren Gewichtsverlust von 5,2 % bei NB32 und einem Gewichtsverlust ≥ 5 % von 50,5 % bei NB32 und 17,1 % bei Placebo. Die häufigste unerwünschte Wirkung in beiden COR-Studien war Übelkeit, die in der Behandlungsgruppe (5,3 %-10,5 %) im Vergleich zu Placebo (29,2 %-42,3 %) 2-3 Mal so häufig auftrat und in den ersten Behandlungswochen vorübergehend war. Weitere gemeldete Ereignisse waren Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit und Erbrechen. Verstopfung, Oberbauchschmerzen und Migräne wurden als schwerwiegend und häufiger in der NB-Gruppe angegeben.
COR-BMOD untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit bei 793 Patienten mit Übergewicht oder Adipositas mit kontrolliertem Bluthochdruck und/oder Dyslipidämie mit oder ohne Änderung der Lebensweise über 56 Wochen. Aufgrund der Änderung des Lebensstils nahm die Placebogruppe mehr Gewicht ab als in früheren Studien berichtet, wobei 41,6 % der Placebopatienten einen Gewichtsverlust von ≥ 5 % erreichten, verglichen mit 54,3 % der NB32-Patienten. Die NB32-Patienten zeigten signifikante Verbesserungen der hsCRP- und Nüchternblutzuckerwerte. Zwei Patienten in der NB32-Gruppe meldeten Cholezystitis als schwerwiegende Nebenwirkung.
In der COR-Diabetes-Studie, an der 505 Patienten mit Übergewicht oder Adipositas mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, verzeichnete die NB32-Behandlungsgruppe einen Gewichtsverlust von 3,2 %, wobei 44,5 % der Patienten einen Gewichtsverlust von ≥ 5 % erreichten, verglichen mit 18,9 % unter Placebo.
Es gab einen Todesfall durch akuten Myokardinfarkt bei einem NB32-Patienten in der COR-I-Studie, obwohl die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse insgesamt niedrig war, 0,2 % bei NB-Patienten und 0,3 % bei Placebo-Patienten .
Eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (die LIGHT-Studie) untersuchte das Auftreten schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei 8900 Patienten mit Übergewicht oder Fettleibigkeit mit erhöhtem Risiko, die mit NB32 oder Placebo behandelt wurden. Zwischenanalysen für diese Studie, die nach 25 % und 50 % der geplanten Ereignisse durchgeführt wurden, zeigten, dass die Hazard Ratio für MACE bei NB32 im Vergleich zu Placebo nicht über 2,0 lag. Diese Studie wurde jedoch vorzeitig abgebrochen, und es war nicht möglich, die Nichtunterlegenheit von NB gegenüber Placebo zu beurteilen (Tabelle 1).
Phenterminhydrochlorid/Topiramat (PHEN/TPM)
Die Kombination aus Phentermin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und Topiramat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in einer Tablette ist ein amphetaminanaloges Stimulans, das für die kurzfristige Behandlung von Fettleibigkeit bei Erwachsenen mit Fettleibigkeit oder Übergewicht und mindestens einer mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Erkrankung und zusätzlich zu einer kalorienarmen Diät und erhöhter körperlicher Aktivität entwickelt wurde. PHEN/TPM wirkt durch die beiden Wirkmechanismen seiner Bestandteile. Phentermin wirkt antagonistisch auf alpha-adrenerge Rezeptoren wie Noradrenalin, die daraufhin im Hypothalamus freigesetzt werden, was zu einem Anstieg der Leptinkonzentration im Blut und zur Unterdrückung des Appetits führt. Topiramat erhöht die Aktivität des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA), moduliert spannungsabhängige Ionenkanäle und hemmt die Kohlensäureanhydrase oder die exzitatorischen Glutamatrezeptoren AMPA/Kainit. Phentermin/Topiramat wird einmal täglich in niedrigen (3,75/23 mg), mittleren (7,5/46 mg) oder hohen (15/92 mg) Dosen verabreicht. PHEN/TPM birgt ein potenzielles teratogenes Risiko sowie ein kardiovaskuläres Risiko mit Erhöhung der Herzfrequenz. Phentermin/Topiramat in der höchsten Dosierung ist eine der wirksamsten Pharmakotherapien zur Behandlung von Fettleibigkeit auf dem US-amerikanischen Markt, aber es ist auf dem europäischen oder brasilianischen Markt nicht verschreibungspflichtig.
Eine Phase-II- und zwei Phase-III-Studien wurden mit Wirksamkeitsergebnissen für die Kombination Phentermin/Topiramat veröffentlicht. In der EQUATE-Studie, einer Phase-II-Studie, wurden 776 Patienten 28 Wochen lang randomisiert auf eine Phentermin-Monotherapie (7,5 und 15 mg), eine Topiramat-Monotherapie (46 und 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 oder Placebo untersucht. Die Patienten unter der Kombination PHEN/TPM 15/92 und 7,5/46 wiesen am Ende der Studie einen höheren Anteil an Gewichtsverlust auf: 9,2 % bei PHEN/TPM 15/92, 8,5 % bei PHEN/TPM 7,5/46, 6,4 % bei Topiramat 92 mg, 6,1 % bei Phentermin 15 mg und 1,7 % bei Placebo.
Die CONQUER-Studie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie, umfasste 2487 erwachsene Patienten mit Übergewicht oder Adipositas, um die Wirkung von PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 oder Placebo auf das Gewicht und die damit verbundenen Komorbiditäten über 56 Wochen zu untersuchen. Die Ergebnisse sprachen für PHEN/TPM mit einem Gewichtsverlust von 8,1 kg für PHEN/TPM ER 7,5/46 und 10,2 kg für PHEN/TPM ER 15/92 mg, verglichen mit 1,4 kg für Placebo, mit statistischer Signifikanz. Insgesamt erreichten 62 % der mit PHEN/TPM ER 7,5/46 und 70 % der mit PHEN/TPM ER 15/92 behandelten Patienten das Ziel einer Gewichtsabnahme von ≥ 5 % gegenüber 21 % der Patienten unter Placebo. Die meisten Marker für das kardiovaskuläre Risiko, wie Taillenumfang, Blutdruck und Blutfette, zeigten insgesamt eine signifikante Verbesserung. Häufig berichtete Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit, Parästhesien, Grippe, Infektionen der oberen Atemwege, Geschmacksveränderungen und Schlaflosigkeit.
Die EQUIP-Studie war eine doppelblinde Parallelgruppenstudie mit 1267 erwachsenen Patienten mit Fettleibigkeit, die 56 Wochen lang entweder mit PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg oder Placebo behandelt wurden. Alle Behandlungsgruppen hatten am Ende der 56 Wochen einen statistisch signifikanten Gewichtsverlust, und zwar 10,9 % für PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1 % für PHEN/TPM ER 3,75/23 mg und 1,6 % für Placebo. Patienten, die mit PHEN/TPM ER 15/92 mg behandelt wurden, zeigten die besseren Ergebnisse bei der Verbesserung der mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Komplikationen Nüchternblutzucker, Blutdruck, Cholesterin und Taillenumfang.
Die AQCLAIM-Studie, eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit dokumentierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie ist die Zeit bis zum ersten Auftreten eines primären Ereignisses (nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) (Tabelle 1).
Sibutramin
Sibutramin ist ein β-Phenethylamin oder ein selektiver Norepinephrin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der den Gehalt an körpereigenen Katecholaminen erhöht und zentral auf das Sättigungsgefühl wirkt. Es wurde zur Gewichtskontrolle bei Patienten zugelassen, die mit Diät und körperlicher Aktivität allein nicht abnehmen können. Sibutramin bewirkt eine Sättigung und eine Steigerung des Energieverbrauchs, erhöht jedoch aufgrund seiner sympathomimetischen Wirkung auch den Blutdruck, die Pulsfrequenz oder beides und ist daher nicht für Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte geeignet. Das Medikament wurde 1997 auf dem US-amerikanischen Markt und 2001 in Europa zugelassen, wurde jedoch 2010 aufgrund vermehrter kardiovaskulärer Ereignisse in mehreren Ländern und Regionen der Welt, darunter die Europäische Union und die Vereinigten Staaten, vom Markt genommen. Dennoch ist das Medikament in Brasilien weiterhin erhältlich.
In drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien hat Sibutramin bei 929 Menschen mit Übergewicht oder Adipositas das Gewicht über ein Jahr hinweg um durchschnittlich 4,6 % reduziert. Zwischen 28 % und 40 % der Patienten erreichten die von Placebo subtrahierte Gewichtsabnahme von 5 % und 4 % bis 27 % erreichten das Ziel von 10 %, wobei Sibutramin gegenüber Placebo bevorzugt wurde.
Eine randomisierte Studie an 224 Erwachsenen mit Fettleibigkeit, die mit Sibutramin allein, Sibutramin + kurzer individueller Lebensstiländerung, Lebensstiländerung in der Gruppe allein oder Sibutramin + Lebensstiländerung in der Gruppe über einen Zeitraum von einem Jahr behandelt wurden, hat gezeigt, dass unter Sibutramin + Lebensstiländerung mehr Gewicht verloren wurde (durchschnittlich 12.1 kg) im Vergleich zu Sibutramin allein (5,0 kg).
Die langfristigen Auswirkungen einer Sibutramin-Behandlung auf die Raten von kardiovaskulären Ereignissen und kardiovaskulärem Tod bei über 55-jährigen Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas und hohem kardiovaskulärem Risiko wurden in der SCOUT-Studie ermittelt. Dabei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie, die zwischen 2003 und 2009 in 16 Ländern auf der ganzen Welt (Europa, Mittelamerika, Südamerika und Australien) durchgeführt wurde. Alle 10 744 Patienten, die für die Behandlung mit Sibutramin oder Placebo in Kombination mit einem Gewichtsmanagementprogramm (Diät und Bewegung) eingeschrieben wurden, mussten eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) und/oder Typ-2-Diabetes mit kardiovaskulären Risikofaktoren (Bluthochdruck, Dyslipidämie, aktuelles Rauchen oder diabetische Nephropathie) aufweisen. Die durchschnittliche Dauer der Behandlung betrug 3,4 Jahre. Nach der Randomisierung zeigten die Sibutramin-Patienten nach 12 Monaten eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von 1,7 kg, während die Patienten der Placebo-Gruppe eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,7 kg aufwiesen. Patienten, die mit Sibutramin behandelt wurden, hatten ein höheres Risiko für ein primäres Ereignis (11,4 % gegenüber 10,0 % in der Placebogruppe) sowie ein höheres Risiko für einen nicht tödlichen Herzinfarkt (4,1 % gegenüber 3,2 % in der Placebogruppe) und einen nicht tödlichen Schlaganfall (2,6 % gegenüber 1,9 % in der Placebogruppe), jedoch nicht für einen kardiovaskulären Tod oder einen Tod aus irgendeiner Ursache.
Zu den am häufigsten mit Sibutramin verbundenen Nebenwirkungen gehören Schlaflosigkeit, Übelkeit, Mundtrockenheit und Verstopfung. Außerdem wurde Sibutramin mit erhöhtem Blutdruck und Pulsschlag sowie einigen kardiovaskulären Ereignissen wie Tachykardie, Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen in Verbindung gebracht. Aus diesem Grund wird dieses Arzneimittel bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Tachykardie nicht empfohlen und wurde schließlich 2010 in mehreren Ländern vom Markt genommen (Tabelle 1).