Der vierwertige Impfstoff gegen Gebärmutterhalskrebs, der durch humane Papillomaviren (HPV) verursacht wird, verhindert hochgradige Dysplasie des Gebärmutterhalses (CIN 2/3), Gebärmutterhalskrebs, hochgradige dysplastische Läsionen der Vulva (VIN 2/3) und die Entwicklung von äußeren Genitalwarzen, die ursächlich mit den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 zusammenhängen.
Das humane Papillomavirus (HPV) besteht aus zirkulären DNA-Molekülen mit einer Länge von 8.000 Basenpaaren, die von einer 2-Molekül-Proteinhülle umhüllt sind. Es gibt mehr als 120 beschriebene Typen, von denen nur 15 als Hochrisiko für die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs gelten.
Der Zyklus beginnt, wenn die infektiösen Partikel durch kleine Brüche die Basalschicht des Epithels erreichen. Dort heften sie sich an die Zellen und dringen in sie ein. Es wurde vermutet, dass das Virus eine epitheliale Stammzelle infizieren muss, um die Infektion aufrechtzuerhalten.
HPV-Infektionen sind asymptomatisch und die meisten Fälle klingen spontan ab: 70 % innerhalb des ersten Jahres und 90 % innerhalb der ersten zwei Jahre, wobei ein Schutz vor einer erneuten Infektion besteht. Der verbleibende Prozentsatz entwickelt sich zu neoplastischen Epithelveränderungen, die zu niedriggradigen präkanzerösen Läsionen führen, die in 60 % der Fälle auch spontan wieder abklingen. Die übrigen Fälle entwickeln sich zu hochgradigen präkanzerösen Läsionen, die unbehandelt zu Gebärmutterhalskrebs führen können, dessen Entwicklung 30-40 Jahre dauert.
HPV wird fast ausschließlich sexuell übertragen. Die Prävalenz in der weiblichen Bevölkerung liegt weltweit bei 10-15 % ab einem Alter von 30-35 Jahren, allerdings mit erheblichen territorialen Unterschieden. In Spanien liegt der durchschnittliche Satz im unteren Segment bei etwa 3 %. In jüngeren Jahren sind die Raten höher, aber die meisten dieser Viren verschwinden innerhalb des ersten oder zweiten Jahres spontan und ohne Folgeerscheinungen.
HPV-Impfstoff
Der tetravalente Impfstoff ist indiziert zur Vorbeugung von hochgradigen Dysplasien des Gebärmutterhalses (CIN 2/3), Gebärmutterhalskrebs, hochgradigen dysplastischen Läsionen der Vulva (VIN 2/3) und äußeren Genitalwarzen (Condyloma acuminata), die kausal mit den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 zusammenhängen.
Das ultimative langfristige Ziel der HPV-Impfung ist die Prävention von invasivem Gebärmutterhalskrebs. Weitere damit verbundene Ziele sind die Prävention der anderen HPV-bedingten Krebsarten: Vulva-, Vaginal-, Anal- und Peniskrebs und wahrscheinlich auch Oropharynxkrebs. Kurz- und mittelfristig geht es darum, Vorläuferläsionen des Gebärmutterhalskrebses, die intraepitheliale Neoplasie des Gebärmutterhalses und CIN, insbesondere die notwendige Vorläuferläsion CIN 3, zu verhindern. Darüber hinaus bietet der vierwertige Impfstoff die Möglichkeit, kurzfristig Genitalwarzen/Kondylome und rezidivierende Papillomatose der Atemwege zu verhindern, die durch die HPV-Typen 6 und 11 verursacht werden.
Der vierwertige Impfstoff enthält virusähnliche Partikel (VLP) der Typen 6, 11, 16 und 18 und verwendet ein Aluminiumsalz als Adjuvans. Das empfohlene Impfschema nach der klinischen Entwicklung besteht aus 3 intramuskulären Dosen von 0,5 ml. Die zweite Dosis wird 2 Monate nach der ersten Dosis verabreicht, die dritte nach 6 Monaten. Es ist keine Auffrischungsdosis erforderlich (Abb. 1).
Abbildung 1: Dosierung des tetravalenten HPV-Impfstoffs
Der Impfstoff ist für Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren sowie für Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren angezeigt. Seine Wirksamkeit wurde bei Männern nicht untersucht.
Wirkmechanismus
Der Impfstoff induziert die Bildung spezifischer Antikörper, die den Prozess der Virusübertragung stören, indem sie an HPV binden und es neutralisieren, so dass es nicht in epitheliale Zielzellen eindringen kann.
Der nicht-infektiöse rekombinante tetravalente Impfstoff wird aus hochgereinigten VLPs des L1-Hauptkapsidproteins der HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 hergestellt. Die VLPs enthalten keine virale DNA, können keine Zellen infizieren, sich nicht vermehren und keine Krankheiten verursachen. HPV infiziert nur Menschen, aber Tierstudien mit Papillomavirus-Analoga deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von L1-VLP-Impfstoffen durch die Entwicklung einer humoralen Immunantwort vermittelt wird (Abb. 2).
Abb. 2. Der Impfstoff simuliert das virale Kapsid
Die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen:
- HPV 16 und 18 sind für etwa 70 % der Fälle von hochgradiger Dysplasie des Gebärmutterhalses (CIN 2/3) und Adenokarzinom in situ (AIS) sowie für etwa 70 % der Fälle von hochgradiger Dysplasie der Vulva (VIN 2/3) bei jungen Frauen vor der Menopause verantwortlich. HPV 16 und 18 sind auch für die Mehrzahl der hochgradigen vaginalen Plattenepithel-Läsionen (VaIN 2/3) verantwortlich. Andere HPV-Typen, die nicht im Impfstoff enthalten sind, sind für 20-30 % der übrigen Fälle von CIN 2/3, VIN 2/3 und VaIN 2/3 verantwortlich. CIN 3 ist eine anerkannte unmittelbare Vorstufe zum invasiven Gebärmutterhalskrebs. VIN 3 ist ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Vulvakrebs bei jungen prämenopausalen Frauen, die mit karzinogenen HPV-Typen infiziert sind.
- HPV 6 und 11 sind für etwa 90 % der Fälle von Genitalwarzen verantwortlich.
- HPV 6, 11, 16 und 18 sind für 35-50 % der CIN 1 oder geringgradigen Dysplasie des Gebärmutterhalses verantwortlich.
Sicherheit und Wirksamkeit
Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III an insgesamt 20 541 Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren untersucht, die ohne vorheriges Screening auf das Vorhandensein einer HPV-Infektion rekrutiert und geimpft wurden.
Zu den primären Wirksamkeitsendpunkten gehörten HPV 6-, 11-, 16- oder 18-bedingte vulväre und vaginale Läsionen (Genitalwarzen, VIN, VaIN) und CIN jeden Grades (Protokoll 013, FUTURE I), HPV 16- oder 18-bedingte CIN 2/3 und AIS (Protokoll 015, FUTURE II), HPV 6-, 11-, 16- oder 18-bedingte persistierende Infektionen (Protokoll 007) und HPV 16-bedingte persistierende Infektionen (Protokoll 005).
CIN 2/3, eine mittel- bis hochgradige Dysplasie, wurde in klinischen Studien als klinischer Surrogatmarker für Gebärmutterhalskrebs verwendet.
Unerwünschte Wirkungen
In klinischen Studien brachen nur 0,2 % der Probanden die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren wie folgt:
- Sehr häufig:
– Pyrexie.
– An der Injektionsstelle: Erythem, Schmerzen, Schwellung. - Häufig:
– An der Injektionsstelle: Blutungen, Juckreiz. - Mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % wurden beobachtet:
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: - Sehr selten:
Bronchospasmus. - Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
– Urtikaria.
Die HPV-Infektion ist asymptomatisch und die meisten Fälle klingen spontan ab: 70 % innerhalb des ersten Jahres und 90 % innerhalb der ersten zwei JahreDer Impfstoff induziert die Bildung spezifischer Antikörper, die in den viralen Übertragungsprozess eingreifen, indem sie an das HPV binden und es neutralisieren, um zu verhindern, dass es in epitheliale Zielzellen eindringt.