Abstract
Der menschliche epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ist ein Mitglied der Familie der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität. Die Dimerisierung des Rezeptors führt zur Autophosphorylierung von Tyrosinresten in der zytoplasmatischen Domäne des Rezeptors und setzt eine Vielzahl von Signalwegen in Gang, die zur Zellproliferation und Tumorentstehung führen. Eine Amplifikation oder Überexpression von HER2 tritt bei etwa 15-30 % der Brustkrebserkrankungen und bei 10-30 % der Magen-/Gastroösophagus-Krebserkrankungen auf und dient als prognostischer und prädiktiver Biomarker. Eine Überexpression von HER2 wurde auch bei anderen Krebsarten wie Eierstock-, Endometrium-, Blasen-, Lungen-, Dickdarm-, Kopf- und Halskrebs festgestellt. Die Einführung von HER2-gerichteten Therapien hat das Ergebnis bei Patienten mit HER2-positivem Brust- und Magen-/Gastroösophagus-Krebs dramatisch beeinflusst; bei anderen HER2-überexprimierenden Krebsarten waren die Ergebnisse jedoch enttäuschend. In dieser Übersichtsarbeit werden die Rolle von HER2 bei verschiedenen Krebsarten und die zur Verfügung stehenden therapeutischen Modalitäten, die auf HER2 abzielen, erörtert.
1. Einleitung
Die Rezeptorfamilie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (HER) spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese verschiedener menschlicher Krebsarten. Sie regulieren das Zellwachstum, das Überleben und die Differenzierung von Zellen über mehrere Signaltransduktionswege und sind an der zellulären Proliferation und Differenzierung beteiligt. Die Familie setzt sich aus vier Hauptmitgliedern zusammen: HER-1, HER-2, HER-3 und HER-4, auch ErbB1, ErbB2, ErbB3 bzw. ErbB4 genannt. Alle vier HER-Rezeptoren bestehen aus einer cysteinreichen extrazellulären Ligandenbindungsstelle, einem transmembranen lipophilen Segment und einer intrazellulären Domäne mit katalytischer Tyrosinkinase-Aktivität. Der Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR, ErbB1 und HER1) – die erste Rezeptortyrosinkinase – wurde 1978 von Carpenter und Mitarbeitern an der Vanderbilt University, USA, entdeckt. ErbB steht für seinen Ursprung im Erb-b-Gen, das für das aviäre Erythroblastose-Virus verantwortlich ist. Das Neu-Onkogen (auch bekannt als HER2, ErbB2 oder p185) wurde von einer Gruppe von Wissenschaftlern des Massachusetts Institute of Technology, der Rockefeller- und der Harvard-Universität entdeckt. Der HER2-Rezeptor ist ein 1255 Aminosäuren umfassendes, 185 kD großes Transmembranglykoprotein, das auf dem langen Arm des menschlichen Chromosoms 17 (17q12) lokalisiert ist. HER2 wird in vielen Geweben exprimiert, und seine Hauptaufgabe in diesen Geweben besteht darin, übermäßiges/unkontrolliertes Zellwachstum und Tumorentstehung zu fördern.
2. Funktion
Die HER-Rezeptoren existieren als Monomere auf der Zelloberfläche. Nach der Bindung von Liganden an ihre extrazellulären Domänen werden die HER-Proteine dimerisiert und ihre intrazellulären Domänen transphosphoryliert. HER2 hat keinen bekannten direkten aktivierenden Liganden und kann sich konstitutiv in einem aktivierten Zustand befinden oder durch Heterodimerisierung mit anderen Familienmitgliedern wie HER1 und HER3 aktiv werden. Die Homo- oder Heterodimerisierung führt zur Autophosphorylierung von Tyrosinresten in der zytoplasmatischen Domäne der Rezeptoren und setzt eine Vielzahl von Signalwegen in Gang, vor allem die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK), die Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase (PI3K) und die Proteinkinase C (PKC), was zu Zellproliferation, Überleben, Differenzierung, Angiogenese und Invasion führt. Heterodimere erzeugen stärkere Signale als Homodimere, und solche, die HER2 enthalten, haben eine besonders hohe Ligandenbindung und Signalwirkung, da HER2 in einer offenen Konformation vorliegt, die es zum bevorzugten Dimerisierungspartner der Familienmitglieder macht. Das HER2-HER3-Heterodimer ist der wirksamste Stimulator nachgeschalteter Signalwege, insbesondere des PI3K/Akt-Systems, eines Hauptregulators für Zellwachstum und -überleben. Darüber hinaus fördert die HER2-Dimerisierung die Fehllokalisierung und den raschen Abbau von Zellzyklus-Inhibitorproteinen, was zur Progression des Zellzyklus führt. HER2 kann auch durch Komplexbildung mit anderen Membranrezeptoren wie dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 aktiviert werden.
Abbildung 1 zeigt die wichtigsten Transduktionswege, die von den vier Mitgliedern der HER-Familie – EGFR, HER2, HER3 und HER4 – reguliert werden.
Die Homodimerisierung oder Heterodimerisierung des Rezeptors führt zur Aktivierung nachgeschalteter Signalwege, die das Zellwachstum, die Proliferation und das Überleben fördern. HER2 liegt in einer offenen Konformation vor und ist damit der bevorzugte Dimerisierungspartner der Familie. Die PI3K/AKT-Achse (die von PTEN reguliert wird und andere Schlüsseleffektoren wie NFκB und mTOR einbezieht) und die Raf/MAPK-Kaskade sind die beiden wichtigsten und am umfassendsten untersuchten nachgeschalteten Signalwege, die von den HER-Rezeptoren aktiviert werden. Ras steht an der Spitze dieser Kaskaden und fungiert als selbstinaktivierender Signalübermittler. Ein dritter wichtiger Faktor in diesem Netzwerk ist PKC, das durch PLC aktiviert wird. Als Ergebnis dieser Signalwege werden verschiedene Kernfaktoren rekrutiert und modulieren die Transkription verschiedener Gene, die an der Zellzyklusprogression, der Proliferation und dem Überleben beteiligt sind. EGFR, epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; HER, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; PLC, Phospholipase C; PKC, Proteinkinase C; PI3K, Phosphatidylinositol-3-Kinase; PTEN, Phosphatase- und Tensin-Homolog; NFκB, nukleärer Faktor κB; mTOR, mammalian target of rapamycin; MAPK, mitogen-aktivierte Proteinkinase; MAPKK, MAPK-Kinase.
3. HER2-Überexpression bei Krebs
Die meisten Studien zu HER2 wurden bei Brustkrebs durchgeführt, nachdem festgestellt wurde, dass HER2 in vitro und in vivo die Karzinogenese der Brust induziert. Eine Amplifikation oder Überexpression des HER2-Gens tritt bei etwa 15-30 % der Brustkrebserkrankungen auf. Mit zunehmendem Verständnis der HER2-Biologie wurde erkannt, dass eine Überexpression des HER2-Gens auch bei anderen Krebsarten vorkommt, z. B. bei Magen-, Eierstock-, serösem Gebärmutterschleimhautkrebs, Dickdarm-, Blasen-, Lungen-, Gebärmutterhals-, Kopf- und Halskrebs sowie Speiseröhrenkrebs. Abgesehen von seiner Rolle bei der Entstehung verschiedener Krebsarten wurde es auch intensiv als therapeutisches Ziel untersucht. Ziel dieser Übersicht ist es, die Rolle von HER2 bei verschiedenen Krebsarten zu aktualisieren.
3.1. HER2 bei Brustkrebs
HER2 wird in 15-30 % der invasiven Brustkrebsfälle überexprimiert, was sowohl prognostische als auch prädiktive Auswirkungen hat. Brustkrebs kann bis zu 25-50 Kopien des HER2-Gens und eine bis zu 40-100-fache Erhöhung des HER2-Proteins aufweisen, was zu 2 Millionen Rezeptoren an der Oberfläche der Tumorzellen führt. Sogar Östrogen, das über die nichtgenomische Aktivität des Östrogenrezeptors (ER) außerhalb des Zellkerns wirkt, aktiviert nachweislich die HER2-Signalübertragung. Eine aberrante Form von HER2 (bekannt als p95), der die extrazelluläre Domäne fehlt, wird bei einigen Brustkrebsarten gefunden. p95 ist konstitutiv aktiv und verursacht eine Resistenz gegen Trastuzumab, das die extrazelluläre Domäne von HER2 zur Bindung benötigt. Aus demselben Grund wird p95 von Antikörpern, die auf die extrazelluläre Domäne abzielen, nicht erkannt.
Eine Amplifikation des HER2-Gens wird mit einem kürzeren krankheitsfreien und allgemeinen Überleben bei Brustkrebs in Verbindung gebracht. Slamon et al. ermittelten die prognostische Bedeutung der HER2-Amplifikation bei 189 menschlichen Brustkrebserkrankungen. Die Amplifikation des HER2-Gens erwies sich als signifikanter Prädiktor sowohl für das Gesamtüberleben () als auch für die Zeit bis zum Rückfall (). In einer Studie von Press et al. wurde die Expression von HER2 bei 704 knotennegativen Brustkrebsen untersucht, und es wurde festgestellt, dass Frauen mit Brustkrebs mit hoher Überexpression ein 9,5-mal höheres Rezidivrisiko hatten als diejenigen, deren Brustkrebs eine normale Expression aufwies (). Die Analyse verschiedener Untergruppen zeigte, dass sich das erhöhte Rezidivrisiko über mehrere Untergruppen von knotennegativen Brustkrebspatientinnen erstreckt. Seshadri et al. stellten in ihrer Studie an 1056 Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium I-III fest, dass eine HER2-Amplifikation um das Dreifache oder mehr mit einem signifikant kürzeren krankheitsfreien Überleben verbunden war (). Die HER2-Amplifikation korrelierte auch signifikant mit dem pathologischen Stadium der Erkrankung, der Anzahl der axillären Knoten mit Tumor, dem histologischen Typ und dem Fehlen von Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PgR). Es gibt Hinweise darauf, dass die HER2-Amplifikation ein frühes Ereignis in der menschlichen Brusttumorentstehung ist. Eine HER2-Amplifikation findet sich bei fast der Hälfte aller duktalen In-situ-Karzinome ohne Anzeichen einer invasiven Erkrankung, und der HER2-Status bleibt während des Fortschreitens der invasiven Erkrankung, der nodalen Metastasierung und der Fernmetastasierung erhalten. HER2-amplifizierte Mammakarzinome reagieren empfindlicher auf bestimmte zytotoxische Chemotherapeutika, sind resistent gegen bestimmte Hormonpräparate und neigen vermehrt zu Metastasen im Gehirn.
3.2. HER2 bei Magenkrebs
Die Überexpression von HER2 bei Patienten mit Magenkrebs wird mit 10 bis 30 % angegeben und korreliert mit einem schlechten Ausgang und einer aggressiveren Erkrankung. Die Überexpression des HER2-Proteins bei Magenkrebs wurde erstmals 1986 mit Hilfe der Immunhistochemie (IHC) beschrieben. In einer Studie von Yano et al. wurde eine HER2-Überexpression mittels IHC in 23 % und eine Genamplifikation mittels FISH in 27 % von 200 resezierten Tumoren festgestellt. Gravalos und Jimeno stellten in ihrer Studie an 166 Magenkrebspatienten fest, dass eine HER2-Überexpression am häufigsten bei Tumoren des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) und bei Tumoren mit intestinaler Histologie zu finden war. Andere Studien bestätigten ebenfalls eine höhere HER2-Positivitätsrate bei GEJ-Tumoren und beim intestinalen Subtyp. Die Überexpression von HER2 steht in direktem Zusammenhang mit einem schlechteren Ergebnis bei Magenkrebs. In einer Studie mit 260 Magenkarzinomen war die HER2-Überexpression ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor, und die Intensität der HER2-Färbung korrelierte mit der Tumorgröße, der serösen Invasion und den Lymphknotenmetastasen. Andere Studien bestätigten ebenfalls die negativen Auswirkungen der HER2-Überexpression bei Magenkrebs.
3.3. HER2 bei Speiseröhrenkrebs
Eine Überexpression von HER2 wird bei 0-83 % der Speiseröhrenkrebsarten festgestellt, wobei die Positivitätsrate bei Adenokarzinomen (10-83 %) tendenziell höher ist als bei Plattenepithelkarzinomen (0-56 %). Yoon et al. stellten in ihrer Studie an 713 Patienten mit chirurgisch resezierten Adenokarzinomen der Speiseröhre (EAC) bei 17 % der Patienten eine HER2-Positivität fest, die signifikant mit einem niedrigeren Tumorgrad, geringerer Invasivität, weniger malignen Knoten und dem Vorhandensein eines benachbarten Barrett-Ösophagus (BE) verbunden war. Bei EACs mit Barrett-Ösophagus (BE) war die HER2-Positivität unabhängig von pathologischen Merkmalen signifikant mit einem verbesserten DSS und Gesamtüberleben assoziiert (), war aber bei EACs ohne BE nicht prognostisch. In einer anderen Studie derselben Autoren wurde jedoch festgestellt, dass die HER2-Heterogenität bei HER2-amplifizierten EACs ein unabhängiger Prädiktor für ein schlechteres krebsspezifisches Überleben war. Abgesehen von EAC erwies sich die HER2-Überexpression auch bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre als negativer Prädiktor für das Überleben.
3.4. HER2 bei Eierstockkrebs
Eine Überexpression von HER2 wird bei 20-30 % der Patientinnen mit Eierstockkrebs festgestellt. Der Zusammenhang zwischen HER2-Überexpression und schlechter Überlebensrate bei fortgeschrittenem epithelialem Eierstockkrebs wurde erstmals von Berchuck et al. festgestellt. In einer Kohorte von 73 Patientinnen mit Eierstockkrebs hatten Patientinnen mit einer HER2-Überexpression ein deutlich schlechteres Überleben als Patientinnen mit einer normalen Expression. Darüber hinaus war bei Patientinnen, deren Tumoren eine hohe HER2-Expression aufwiesen, die Wahrscheinlichkeit eines vollständigen Ansprechens auf die Primärtherapie oder einer negativen Second-Look-Laparotomie signifikant geringer, wenn die Serum-CA 125-Werte präoperativ normal waren. Bartlett et al. stellten in ihrer Studie mit 76 Patientinnen mit Eierstockmalignität fest, dass Patientinnen mit Tumoren, die EGF-Rezeptor-mRNA aufweisen, ein signifikant geringeres Überleben hatten als Patientinnen mit Tumoren mit negativer Expression. Obwohl eine Überexpression von HER2 mit einer schlechteren Überlebensrate in Verbindung gebracht wird, ist der Nutzen von HER2-gerichteten Therapien aufgrund der geringen Häufigkeit einer starken Expression begrenzt.
3.5. HER2 bei Endometriumkrebs
Beim serösen Endometriumkarzinom liegen die gemeldeten Raten der HER2-Überexpression zwischen 14 % und 80 %, wobei die HER2-Amplifikation (durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) zwischen 21 % und 47 % liegt. Die HER2-Überexpression und -Amplifikation bei Endometrioidkarzinomen wurde in einer Spanne von 1 % bis 47 % bzw. 0 % bis 38 % berichtet. Sowohl die HER2-Überexpression als auch die Amplifikation wurden mit einer schlechten Prognose bei Endometriumkarzinomen in Verbindung gebracht. Santin et al. berichteten über eine dramatisch kürzere Gesamtüberlebenszeit bei Patientinnen mit einem serösen Endometriumkarzinom mit HER2-Amplifikation im Vergleich zu Patientinnen ohne Amplifikation. Darüber hinaus schnitten Patientinnen mit hoher HER2-Kopienzahl (Verhältnis >2,5) deutlich schlechter ab als solche mit geringer HER2-Amplifikation (Verhältnis 2,0-2,5).
HER2 bei anderen Krebsarten. Bei Lungenkrebs wurde eine Überexpression von HER2 in etwa 20 % festgestellt. Neben der Überexpression wurden in Lungenadenokarzinomen auch HER2-Mutationen festgestellt. Die Mutationen betrafen Nichtraucher oder leichte Raucher, orientalische Ethnizität und weibliches Geschlecht. Bei invasiven Urothelkarzinomen der Harnblase reichen Amplifikation und/oder Überexpression von 23 % bis 80 % für Überexpression und von 0 % bis 32 % für Amplifikation. Klinische Studien, in denen HER2-gerichtete Therapien bei Lungen- und Blasenkrebs eingesetzt wurden, berichteten jedoch über einen enttäuschenden klinischen Nutzen.
4. Testen auf HER2
Obwohl mehrere Methoden für HER2-Tests entwickelt wurden, können etwa 20 % der derzeitigen HER2-Tests ungenau sein. Daher haben die American Society of Clinical Oncology (ASCO) und das College of American Pathologists (CAP) Leitlinien für HER2-Tests empfohlen, um die Genauigkeit zu gewährleisten. Die beiden derzeit für HER2-Tests zugelassenen Methoden sind die Immunhistochemie (IHC) und die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH).
Brustkrebs. Der HER2-Status sollte bei allen Patientinnen mit invasivem Brustkrebs auf der Grundlage von einem oder mehreren Testergebnissen bestimmt werden. Brustkrebsproben sollten zunächst mit einem validierten immunhistochemischen (IHC) Assay auf HER2-Proteinexpression untersucht werden. Die Bewertungsmethode für die HER2-Expression basiert auf dem Muster der Zellmembranfärbung und lautet wie folgt:(i)3+: positive HER2-Expression, gleichmäßige, intensive Membranfärbung von mehr als 30 % der invasiven Tumorzellen;(ii)2+: mehrdeutig für die HER2-Proteinexpression, vollständige Membranfärbung, die entweder uneinheitlich oder von geringer Intensität ist, aber eine umlaufende Verteilung in mindestens 10 % der Zellen aufweist;(iii)0 oder 1+: negativ für die HER2-Proteinexpression.Bei Brustkrebsproben mit mehrdeutigem IHC-Befund sollte zur Validierung eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) durchgeführt werden. Der HER2-FISH-Test (HER2-CEP17-Verhältnis und Genkopienzahl) ist wie folgt zu interpretieren:(i) positive HER2-Amplifikation: FISH-Verhältnis größer als 2,2 oder HER2-Genkopie größer als 6,0;(ii) zweifelhafte HER2-Amplifikation: FISH-Verhältnis von 1,8-2,2 oder HER2-Genkopie von 4,0-6,0;(iii) negative HER2-Amplifikation: FISH-Verhältnis kleiner als 1,8 oder HER2-Genkopie kleiner als 4,0.Abbildung 2 zeigt die HER2-Analyse mittels IHC und FISH an Brusttumorgewebe.
Gastralkrebs. Bei Magenkrebs kann die Heterogenität des HER2-Genotyps zu Diskrepanzen bei den Ergebnissen von IHC- und FISH-Tests führen. Bei etwa 4,8 % der Proben mit mäßiger oder starker HER2-Färbung wurde eine Tumorheterogenität festgestellt, die höher war als bei Brustkrebs (1,4 %). In den ASCO/CAP-Richtlinien heißt es, dass intratumorale Heterogenität zur Ungenauigkeit der HER2-Tests beitragen kann. Eine unvollständige HER2-IHC-Färbung der basolateralen Membran ist bei Magenkrebs ebenfalls häufiger als bei Brustkrebs. Dies ist auf die größere Häufigkeit von Drüsenbildungen im Magengewebe zurückzuführen. Im Magengewebe wird die basolaterale Membran angefärbt, nicht die Luminalmembran, was zu dieser Heterogenität führt. Derzeit gibt es keine von ASCO/CAP genehmigten Richtlinien für HER2-Tests bei Magenkrebs. Tabelle 1 zeigt die Empfehlungen des Konsensusgremiums zum HER2-Scoring bei Magen-/Speiseröhrenkrebs. Das Leitliniengremium des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfiehlt, dass eine Überexpression von HER2-neu von weniger als 3+ durch IHC zusätzlich durch FISH oder andere In-situ-Hybridisierungsmethoden untersucht werden sollte. Magenkrebs mit einer HER2-IHC-Überexpression von 3+ oder FISH-positiv gilt als positiv und sollte daher mit Trastuzumab behandelt werden. Daher sollten Patienten mit HER2 3+ oder FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ Magenkrebs mit Trastuzumab behandelt werden.
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5. Zielgerichtete Behandlung von HER2
HER2 wurde erfolgreich bei Brustkrebs und Magen-/Speiseröhrenkrebs behandelt. Bei Eierstockkrebs wird HER2 als potenzielles therapeutisches Ziel untersucht. Es gibt mehrere Möglichkeiten, HER2 zu bekämpfen.
5.1. Trastuzumab
Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an die Domäne IV des extrazellulären Segments des HER2-Rezeptors bindet. Zu den vorgeschlagenen Wirkmechanismen von Trastuzumab gehören (1) Hemmung des HER2-Sheddings, (2) Hemmung des PI3K-AKT-Signalwegs, (3) Abschwächung der Zellsignalisierung, (4) Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität und (5) Hemmung der Tumorangiogenese.
Trastuzumab wurde als Teil eines Behandlungsschemas mit Doxorubicin, Cyclophosphamid und Paclitaxel für die adjuvante Behandlung von Frauen mit knotenpositivem, HER2-überexprimierendem Brustkrebs zugelassen. Die Zulassung basierte auf dem Nachweis einer signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens bei Frauen, die Trastuzumab und Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Frauen, die nur eine Chemotherapie erhielten. Tabelle 2 zeigt fünf zulassungsrelevante Studien mit mehr als 10 000 Frauen, in denen nachgewiesen wurde, dass eine einjährige Trastuzumab-Therapie einen signifikanten klinischen Nutzen bringt. Diese Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Trastuzumab das krankheitsfreie Überleben um etwa 50 % und das Gesamtüberleben um 33 % verbessert, unabhängig vom Chemotherapieschema oder der Reihenfolge der Trastuzumab-Gabe. Auch beim metastasierten HER2-Brustkrebs wird Trastuzumab in der Erstlinienbehandlung empfohlen. In einer Phase-III-Studie war Trastuzumab plus Chemotherapie mit einer signifikanten Verbesserung der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung, der objektiven Ansprechrate und der 1-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zur Chemotherapie allein verbunden.
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| NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; HERA, Herceptin Adjuvant Trial; BCIRG, Breast Cancer International Research Group; FINHer, Finland Herceptin Study. A, Doxorubicin; C, Cyclophosphamid; D, Docetaxel; E, Epirubicin; F, Fluorouracil; H, Trastuzumab; T, Paclitaxel; V, Vinorelbin; DFS, krankheitsfreies Überleben. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Trastuzumab wurde in Kombination mit Cisplatin und einem Fluoropyrimidin für die Behandlung von Patientinnen mit HER2-überexprimierendem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GE) zugelassen, die zuvor keine Behandlung gegen eine metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die zulassungsrelevante TOGA-Studie (Trastuzumab bei Magenkrebs) ergab eine mediane Überlebenszeit von 13,1 Monaten für Patienten, die Trastuzumab und Chemotherapie erhielten, und von 11,7 Monaten für Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten. Trastuzumab erwies sich als am wirksamsten bei der Verlängerung des Überlebens von Patienten mit HER2 IHC 3+ Tumoren im Vergleich zu Patienten mit IHC 2+ Tumoren.
Trastuzumab wird in einer Dosis von 4 mg/kg gefolgt von 2 mg/kg wöchentlich bei Brustkrebs und 8 mg/kg gefolgt von 6 mg/kg q3 wöchentlich bei Magen-/Gastroösophaguskrebs empfohlen. Die Therapiedauer beträgt ein Jahr in der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs und bis zum Fortschreiten der Erkrankung bei metastasiertem Brust-, Magen- und Speiseröhrenkrebs. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trastuzumab sind Fieber, Erbrechen, Infusionsreaktionen, Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hautausschlag, Neutropenie und Anämie. Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen gehören Kardiomyopathie, pulmonale Toxizität, Infusionsreaktionen und febrile Neutropenie. Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte bei allen Patienten vor und während der Behandlung mit Trastuzumab untersucht werden.
5.2. Lapatinib
Lapatinib ist ein oral wirksamer dualer Tyrosinkinase-Inhibitor, der den HER2- und den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)-Signalweg unterbricht. Lapatinib ist in der Kombinationstherapie mit Capecitabin für Patientinnen mit HER2-überexprimierendem fortgeschrittenem und metastasiertem Brustkrebs zugelassen, die zuvor eine Therapie mit einem Anthrazyklin, einem Taxan und Trastuzumab erhalten haben. Diese Entscheidung stützt sich auf eine Studie, in der nachgewiesen wurde, dass sich die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung verlängert, wenn Lapatinib in Kombination mit Capecitabin eingesetzt wird. Das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung wurde um 51 % gesenkt, und die Kombinationstherapie war nicht mit einer Zunahme der toxischen Nebenwirkungen verbunden. Lapatinib wird in einer Dosis von 1250 mg PO qDay an den Tagen 1-21 kontinuierlich in Kombination mit Capecitabin (2000 mg/m²/Tag PO geteilt q12hr) an den Tagen 1-14 in einem sich wiederholenden 21-Tage-Zyklus empfohlen.
Lapatinib ist auch in Kombination mit Leterozol für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor- und HER2-Rezeptor-positivem metastasierendem Brustkrebs zugelassen. Die Zugabe von Lapatinib zu Letrozol wird gut vertragen und führt zu einer signifikant höheren progressionsfreien Überlebensrate, Gesamtansprechrate und klinischen Nutzenrate als bei Letrozol allein. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Lapatinib sind Durchfall, Anämie, Hand-Fuß-Syndrom, Leberfunktionsstörung, Übelkeit, Hautausschlag und Neutropenie.
5.3. Pertuzumab
Pertuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Aktivierung des HER2-Rezeptors durch Verhinderung der Dimerisierung blockiert. Pertuzumab entfaltet seine Wirkung an einer anderen Ligandenbindungsstelle als Trastuzumab. Pertuzumab ist in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs zugelassen, der zuvor nicht mit Hormon- oder Chemotherapie behandelt wurde. Die Zulassung von Pertuzumab basierte auf den Ergebnissen der Studie zur klinischen Bewertung von Pertuzumab und Trastuzumab (CLEOPATRA). In der Studie wurde die Erstlinienbehandlung mit Trastuzumab plus Docetaxel (plus Placebo) mit Trastuzumab plus Docetaxel plus Pertuzumab bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs verglichen. Die Ergebnisse der Studie zeigten eine durchschnittliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 6,1 Monate bei Patientinnen, die zusätzlich zu Trastuzumab und Docetaxel Pertuzumab erhielten, wobei die kardialen toxischen Wirkungen minimal bis gar nicht zunahmen. Pertuzumab ist auch als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel für Patientinnen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs zugelassen. Grundlage hierfür war eine randomisierte Studie, in der 39,3 % der mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patientinnen ein pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) erreichten, verglichen mit 21,5 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patientinnen zum Zeitpunkt der Operation.
Die empfohlene Dosis von Pertuzumab beträgt 840 mg als Anfangsdosis, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 bis 60 Minuten. Die unerwünschten Wirkungen von Pertuzumab sind Alopezie, Diarrhöe, Übelkeit, Neutropenie und Kardiomyopathie.
5.4. Ado-Trastuzumab Emtansin
Ado-Trastuzumab Emtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab in Verbindung mit dem zytotoxischen Wirkstoff Mertansin (DM1) besteht. Die meisten Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs entwickeln mit der Zeit eine Resistenz. Ado-trastuzumab bietet einen neuartigen Mechanismus zur Überwindung der Trastuzumab-Resistenz, indem es Trastuzumab nutzt, um die zytotoxische Aktivität von DM1 auf HER2-überexprimierende Zellen zu richten. Ado-Trastuzumab ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung von HER2-positivem, metastasierendem Brustkrebs bei Patientinnen zugelassen, die bereits Trastuzumab und ein Taxan entweder einzeln oder in Kombination erhalten haben. Die Zulassung stützt sich auf die Ergebnisse der EMILIA-Studie, in der ado-trastuzumab mit Lapatinib plus Capecitabin verglichen wurde. Die Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei geringerer Toxizität als bei Lapatinib plus Capecitabin.
Die empfohlene Dosis von Ado-Trastuzumab beträgt 3,6 mg/kg als Infusion alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören Müdigkeit, Übelkeit, Schmerzen des Bewegungsapparats, Thrombozytopenie, Kopfschmerzen, Transaminitis, Verstopfung und periphere Neuropathie. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, noduläre regenerative Hyperplasie, kardiale Dysfunktion und interstitielle Lungenerkrankung.
5.5. Neratinib
Neratinib ist ein oraler irreversibler Tyrosinkinaseinhibitor von HER2 und EGFR. Eine offene Phase-II-Studie bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (LABC) ergab eine 16-wöchige progressionsfreie Überlebensrate von 75 % bei 36 Trastuzumab-naiven Patientinnen und 51 % bei bereits behandelter Krankheit. Durchfall war die häufigste toxische Wirkung von Grad 3/4 (21 %) in dieser Studie. Die Phase-III-Untersuchung von Neratinib bei adjuvantem, mit Trastuzumab vorbehandeltem Brustkrebs im Frühstadium ist im Gange.
5.6. Afatinib
Afatinib ist ein oraler, irreversibler Inhibitor, der auf EGFR/HER1, HER2 und HER4 abzielt. Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Afatinib bei HER2-positivem MBC, der nach der Behandlung mit Trastuzumab fortschreitet (), zeigten 4 partielle Reaktionen bei 35 auswertbaren Patienten. Zu den häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen gehörten Durchfall (90,2 %) und Hautausschlag (65,9 %). LUX-Breast 1 ist eine laufende Phase-III-Studie mit Vinorelbin plus entweder Afatinib oder Trastuzumab zur Behandlung von HER2-positivem MBC bei Patientinnen, bei denen eine Trastuzumab-haltige Therapie als Erstlinienbehandlung von MBC oder als adjuvante Therapie versagt hat.
6. Fazit
HER2 hat sich als prognostischer und prädiktiver Biomarker bei Brust- und Magen-/Gastroösophagus-Krebs bewährt. Gegen HER2 gerichtete Therapien haben die Behandlung von HER2 überexprimierendem Brust- und Magenkrebs revolutioniert und die klinischen Ergebnisse verbessert. Obwohl sich herausstellte, dass die HER2-Überexpression auch bei anderen Krebsarten mit einem schlechten Ergebnis korreliert, waren die Ergebnisse der gegen HER2 gerichteten Therapien enttäuschend. Derzeit werden verschiedene neuartige HER2-Wirkstoffe allein oder in Kombination erforscht, und in naher Zukunft werden wir mit vielfältigeren Auswirkungen von HER2-gerichteten Therapien rechnen können. Bis robustere Daten über die prognostische Bedeutung von HER2 bei anderen Krebsarten vorliegen, werden HER2-Tests und HER2-gerichtete Therapien nur bei Brust- und Magen-/Gastroösophagus-Krebs empfohlen.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.