Alexander gab sein Debüt in Philadelphia während der Vorsaison 1911 City Series, als er fünf Innings lang keinen Hit und keine Runs gegen die Athletics erzielte. Sein offizielles Debüt in der Major League gab er am 15. April. In diesem Jahr wurde er bei den Phillies von Catcher Bill Killefer unterstützt, der zu Alexanders bevorzugtem Batter wurde und 250 seiner Spiele abfing.
In seinem Rookie-Jahr führte Alexander die Liga mit 28 Siegen (ein moderner Rookie-Rekord), 31 kompletten Spielen, 367 Innings und sieben Shutouts an, während er bei den Strikeouts den zweiten und beim ERA den vierten Platz belegte. Von 1912 bis 1921 führte Alexander die Liga viermal in der ERA (1915-16, 1919 und 1920), fünfmal in Siegen (1914-17, 1920), sechsmal in Innings (1912, 1914-17, 1920), sechsmal in Strikeouts (1912, 1914-1917, 1920), fünfmal in kompletten Spielen (1914-1917, 1920) und fünfmal in Shutouts (1915, 1916, 1917, 1919, 1921). Er gewann die National League Pitching Triple Crown in den Jahren 1915, 1916 und 1920 und wird manchmal mit einem vierten im Jahr 1917 gutgeschrieben. Im Jahr 1915 war er maßgeblich daran beteiligt, die Phillies zu ihrem ersten Wimpel zu führen, indem er einen Rekord von fünf One-Hitters warf und seine einzige Triple Crown in der Major League gewann. Auf dem Weg dorthin begann Alexander Probleme mit dem Alkohol zu haben, ein Kampf, der ihn für den Rest seines Lebens plagen sollte. 1915 gewann er sein erstes World Series-Spiel (das Eröffnungsspiel der Serie) für die Phillies. Es sollte 65 Jahre dauern, bis die Phillies ein weiteres Spiel der World Series gewannen.
Nach der Saison 1917 tauschten die Phillies Alexander und Catcher Bill Killefer gegen Catcher Pickles Dillhoefer, Pitcher Mike Prendergast und 60.000 Dollar an die Cubs. Phillies-Besitzer William Baker gab später zu: „Ich brauchte das Geld.“
Alexander wurde eingezogen und heiratete einen Monat vor seiner Ausmusterung am 31. Mai Amy Marie Arrants in einer gerichtlichen Zeremonie in Manhattan, Kansas (das Paar ließ sich 1929 scheiden, heiratete 1931 erneut und ließ sich 1941 erneut scheiden).
Alexander verbrachte den größten Teil der Saison 1918 in Frankreich als Feldwebel bei der 342nd Field Artillery. Während seines Dienstes in Frankreich war er deutschem Senfgas ausgesetzt, und eine Granate explodierte in seiner Nähe, was zu einem teilweisen Hörverlust führte und den Ausbruch einer Epilepsie auslöste. Nach seiner Rückkehr aus dem Krieg litt Alexander unter einem Granatenschock und wurde von epileptischen Anfällen geplagt, die sein Alkoholproblem noch verschlimmerten. Obwohl die Leute seine anfallsbedingten Probleme oft als Trunkenheit fehlinterpretierten, griff Alexander aufgrund der körperlichen und seelischen Verletzungen, die ihm der Krieg zugefügt hatte und die ihn für den Rest seines Lebens plagten, besonders häufig zur Flasche.
Trotz alledem bescherte Alexander Chicago mehrere erfolgreiche Jahre und gewann 1920 eine weitere Triple Crown als Pitcher. Die Cubs wurden seiner zunehmenden Trunkenheit und seines Ungehorsams überdrüssig, die oft in direktem Zusammenhang mit seiner Epilepsie standen, und verkauften ihn in der Mitte der Saison 1926 für eine Ablösesumme an die Cardinals. Der Manager der Cubs, Joe McCarthy, soll gesagt haben, dass die Cubs in der vorangegangenen Saison sogar mit Alexander den letzten Platz belegt hatten, „…und wenn sie wieder Letzter werden, wäre es mir lieber, wenn es ohne ihn wäre.“
Die Cardinals gewannen in diesem Jahr den Wimpel der National League und trafen in der World Series auf die New York Yankees, wo Alexander in den Spielen 2 und 6 komplette Siege einfuhr. Wie sein Teamkollege Bob O’Farrell in The Glory of Their Times berichtet, betrank sich Alexander nach dem Sieg in Spiel 6 in der Nacht und spürte die Auswirkungen noch, als er am nächsten Tag in Spiel 7 auf den Platz geschickt wurde. Alexander kam im siebten Inning ins Spiel, nachdem sich der Starter Jesse Haines eine Blase zugezogen hatte. Die Cardinals lagen mit 3:2 in Führung, die Bases waren besetzt und zwei Spieler waren draußen. Alexander traf auf den Yankee-Slugger Tony Lazzeri, warf ihn aus und ließ die Yankees zwei weitere Innings lang nicht punkten, um den Sieg zu sichern und St. Louis die Meisterschaft zu ermöglichen. Das letzte Aus im 7. Spiel wurde gemacht, als Babe Ruth versuchte, die zweite Base zu stehlen.
1927 hatte er eine letzte Saison mit 20 Siegen für die Cardinals, aber sein anhaltender Alkoholkonsum machte ihm schließlich einen Strich durch die Rechnung. Nach einer kurzen Rückkehr zu den Phillies im Jahr 1930 verließ er den Major League Baseball.
Alexanders 90 Shutouts sind ein Rekord in der National League und seine 373 Siege stehen zusammen mit Christy Mathewson an erster Stelle im Rekordbuch der National League. Er steht außerdem an dritter Stelle bei den Siegen, an zehnter Stelle bei den geworfenen Innings (5190), an zweiter Stelle bei den Shutouts und an achter Stelle bei den zugelassenen Hits (4868). Zum Zeitpunkt von Alexanders letztem Sieg im August 1929 berichteten die Medien, dass er Mathewsons Rekord von 372 Siegen in seiner Karriere gebrochen hatte. In den 1940er Jahren stellte sich heraus, dass Mathewson sich für einen weiteren Sieg qualifiziert hatte (21. Mai 1912), und seine Gesamtzahl wurde offiziell auf 373 erhöht, womit er mit Alexander gleichzog. Alexander hatte eine Gewinnquote von .642 im Vergleich zu Mathewson mit .665. Alexander hat die meisten Karrieresiege aller Pitcher, die nie einen No-Hitter geworfen haben.
Alexander war für seine Zeit ein guter Fielding-Pitcher, der bei 1.633 Gesamtchancen nur 25 Fehler beging und damit einen Karriere-Fielding-Prozentsatz von .985 erreichte. Als Schlagmann erzielte er in seiner 20-jährigen Karriere 378 Hits in 1.810 At-Bats für einen Schlagdurchschnitt von .209, 11 Homeruns, 163 Runs, 154 Runs und 77 Bases on Balls.