Frühzeitige Intervention bei bipolarer Störung

William J. Mayo (1861-1939) stellte fest, dass „das Ziel der Medizin darin besteht, Krankheiten vorzubeugen und das Leben zu verlängern; das Ideal der Medizin ist es, die Notwendigkeit eines Arztes zu beseitigen“ (1). Daher versuchen Ärzte seit fast einem Jahrhundert, frühzeitige Interventionen zu finden, die den Ausbruch von Krankheiten verhindern oder zumindest ihren Verlauf verändern können. In mehreren Bereichen der Medizin, wie der Kardiologie und der Onkologie, wurden große Fortschritte erzielt. In der Psychiatrie gibt es zwar Grund zum Optimismus, aber es bleibt noch viel zu tun (2).

Die Schwierigkeiten bei der Primärprävention und der Intervention in der Psychiatrie sind vor allem darauf zurückzuführen, dass es keine eindeutige Ätiologie gibt. Infolgedessen hat sich die Psychiatrie mehr auf die tertiäre Prävention konzentriert, d. h. auf den Einsatz von Therapien, die darauf abzielen, die Folgen einer klinisch festgestellten Krankheit zu minimieren, anstatt ihr Auftreten zu verhindern (3). In Anbetracht der hohen Prävalenz psychischer Erkrankungen, ihres erheblichen Anteils an der globalen Krankheitslast bei jungen Menschen und ihrer beträchtlichen Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit sollte die Durchführung von Frühinterventionen in der Psychiatrie jedoch als eine wichtige Priorität betrachtet werden.

Um dieses Ziel zu erreichen, und da sich Frühinterventionen auf bekannte Risikofaktoren und frühe Anzeichen der Krankheit konzentrieren, besteht ein wachsendes Interesse daran, den frühen Verlauf psychiatrischer Erkrankungen zu verstehen. Bei der bipolaren Störung stammten bis vor kurzem die meisten Informationen über frühe Manifestationen aus retrospektiven und Querschnittsstudien, die ein hohes Risiko von Erinnerungsfehlern aufweisen und keine Bewertung der zeitlichen Entwicklung erlauben. Dennoch deuten die aktuellen Erkenntnisse darauf hin, dass die bipolare Störung einen progressiven Charakter hat (4-6), was für die Existenz milderer Phasen der Erkrankung vor dem klassischen Auftreten der Krankheit spricht. Dieser progressive Charakter macht die bipolare Störung zu einem idealen Kandidaten für Frühinterventionsstrategien, insbesondere wenn man bedenkt, dass 50-70 % der Menschen mit bipolarer Störung in der Regel vor dem 21. Dies unterstreicht die Notwendigkeit frühzeitiger Interventionen zur Verhinderung oder zumindest Verzögerung des Ausbruchs der vollständigen syndromalen Erkrankung in der Kindheit, was von entscheidender Bedeutung ist, um Auswirkungen auf normale Entwicklungsaufgaben und eine psychosoziale oder neurobiologische Verschlechterung zu vermeiden (13) und künftige Komplikationen wie die Entwicklung psychiatrischer Komorbiditäten, Funktionsbeeinträchtigungen oder einen vorzeitigen Tod durch Selbstmord zu verhindern (14).

In Anbetracht der Tatsache, dass das American Journal of Psychiatry sein 175-jähriges Bestehen feiert, betrachten wir die Frühintervention bei bipolaren Störungen als eines der aktuellsten Themen in der Psychiatrie. Obwohl es zu diesem Konzept nur begrenzte Daten aus dem Bereich der Psychosen gibt, glauben wir, dass die laufenden und kommenden Forschungsarbeiten in diesem Bereich einen nachhaltigen Einfluss auf das Fachgebiet haben werden, da sich die psychiatrische Versorgung zunehmend auf die Prävention konzentriert (15). Vor mehr als 20 Jahren veröffentlichte das American Journal of Psychiatry einen der ersten Artikel, in dem die Rolle von Prodromen und Vorläufern bei Major Depression erörtert wurde (16). 10 Jahre später veröffentlichte die Zeitschrift den ersten Artikel, in dem eine frühzeitige Intervention zur Verhinderung von Substanzmissbrauch bei bipolaren Störungen in der ersten Episode vorgeschlagen wurde (17), sowie eine bahnbrechende Studie, die darauf hinwies, dass Psychosen in der ersten Episode mit niedrigeren Dosen von Antipsychotika behandelt werden können als bei Psychosen in mehreren Episoden (18). Daher konzentrieren wir uns in dieser Übersicht auf die Ergebnisse von Längsschnittstudien, in denen Variablen untersucht wurden, die als Prädiktoren für die Umwandlung in eine bipolare Störung oder für den Krankheitsverlauf gelten und die an Nachkommen mit hohem familiärem Risiko für eine bipolare Störung, an Gemeinschaftskohorten und an pädiatrischen Populationen mit der Diagnose einer bipolaren Störung durchgeführt wurden. Abschließend werden die verfügbaren Daten zu psychologischen und pharmakologischen Interventionen in den frühen Stadien der bipolaren Störung sowie der Standpunkt der Autoren zu künftigen Forschungsrichtungen zu diesem Thema behandelt.

Identifizierung von Risikofaktoren und Prodromalsymptomen als Prädiktoren für den Beginn und den Verlauf einer bipolaren Störung

Die Identifizierung von Risikofaktoren oder Prodromalsymptomen, die ein Risikostadium definieren, hat wichtige Auswirkungen auf die Behandlung, da man davon ausgeht, dass frühe Stadien eher auf eine Behandlung ansprechen und daher weniger komplexe Interventionen benötigen (19, 20). Darüber hinaus haben psychiatrische Behandlungen wahrscheinlich eine positivere Wirkung, wenn sie in einem früheren Stadium der Krankheit eingesetzt werden (21). Ein zentrales Problem ist, dass der Risikostatus bei den meisten Störungen, einschließlich der bipolaren Störung, pleomorph und unspezifisch ist und das Potenzial hat, sich zu unterschiedlich ausgeprägten Phänotypen oder gar keiner Störung zu entwickeln.

Umweltbedingte Risikofaktoren

Obwohl die bipolare Störung eine hohe genetische Belastung aufweist (22), gilt sie als multifaktorielle Krankheit, die von Umweltfaktoren beeinflusst wird (23), von denen einige als Ziele für Frühinterventionsstrategien genutzt werden könnten, da sie potenziell verändert werden können (24). Lebensereignisse wurden als Auslöser für eine spätere bipolare Störung vorgeschlagen (25), die Ergebnisse sind jedoch umstritten. Während in einigen Studien (26, 27) ein positiver Zusammenhang zwischen mittleren Lebensereignissen und dem Risiko einer Stimmungsstörung festgestellt wurde, stellten Wals und Kollegen (28) fest, dass belastende Lebensereignisse nicht mit dem Auftreten von Stimmungsepisoden zusammenhingen, nachdem sie für vorherige ängstliche oder depressive Symptome bereinigt worden waren. In Anbetracht der Auswirkungen von Lebensereignissen auf den Krankheitsverlauf scheint lebenslanger sexueller Missbrauch mit einem schlechteren Verlauf der bipolaren Störung verbunden zu sein (29-32). Die jüngste öffentliche Empörung über den institutionellen sexuellen Missbrauch in der Kindheit und Kampagnen zur Bekämpfung dieses Problems in vielen Ländern sind ein Beispiel für einen politischen Ansatz, der sich auf ein kritisches Risiko auswirken kann (33). Die Einnahme von Antidepressiva bei depressiven Jugendlichen kann ebenfalls ein Risikofaktor sein (34), da Antidepressiva (hypo)manische Symptome auslösen können (35).

Substanzmissbrauch ist ein weit verbreiteter Zustand bei Gemütsstörungen, der die Krankheitsprognose verschlechtert (36). Darüber hinaus wurde sein Vorhandensein mit einem erhöhten Risiko einer bipolaren Störung bei der Nachuntersuchung bei Patienten in Verbindung gebracht, die wegen Depressionen, Angstzuständen oder Substanzmissbrauchsstörungen Hilfe suchen (37). Obwohl in einigen Studien eine geringere Prävalenz von Substanzkonsumstörungen bei Patienten mit einer ersten Manieepisode im Vergleich zu Patienten mit mehreren Episoden festgestellt wurde (38-40), legt dieses Ergebnis nahe, dass die Primärprävention einer sekundären Erkrankung, in diesem Fall des Substanzmissbrauchs bei Patienten mit bipolarer Störung, in Betracht gezogen werden muss (40). Eine Störung des Substanzkonsums kann durch lebenslange Alkoholexperimente, lebenslange oppositionelle Verhaltensstörungen und Panikstörungen, eine familiäre Vorgeschichte von Substanzkonsumstörungen oder einen geringen familiären Zusammenhalt vorhergesagt werden (39); diese Risikofaktoren haben eine verstärkende Wirkung. Auch das Vorhandensein von gemischten Merkmalen scheint das Risiko der Entwicklung einer Substanzkonsumstörung zu erhöhen (17). Rauchen kann mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Störungen von Depression bis Schizophrenie verbunden sein (41). Besorgniserregend ist, dass sogar das Rauchen der Mutter das Risiko bei den Nachkommen erhöhen kann (42, 43).

Biologische Risikofaktoren

Die bipolare Störung in der Familie ist einer der solideren Risikofaktoren für die bipolare Störung (44) und stellt eine erste Schwelle zwischen universellen und indizierten Präventionsstrategien dar. In Längsschnittstudien mit bipolaren Nachkommen wurde festgestellt, dass das Alter bei Beginn und der Subtyp der Stimmungsstörung der Probanden die Vererbbarkeit und den Verlauf der bipolaren Störung beeinflussen (38, 45, 46). Diese Studien zeigten beispielsweise, dass die Nachkommen von Probanden mit früh einsetzender bipolarer Störung ein erhöhtes Risiko für eine bipolare Störung hatten (45, 46) und dass die Nichtansprechbarkeit der Eltern auf Lithium mit einer schlechteren prämorbiden Funktion, einem chronischeren Verlauf und einer höheren Prävalenz psychotischer Störungen bei ihren Nachkommen zusammenhing (38).

Neuroentwicklungsfaktoren werden als potenzielle frühe Marker für spezifische psychische Erkrankungen untersucht. In einer Kohortenstudie vor der Geburt wurde festgestellt, dass eine Entwicklungsverzögerung bei Kindern, die mit dem Denver Developmental Screening Test gemessen wurde, der die Fein- und Grobmotorik, die Sprache und die persönlich-soziale Entwicklung erfasst, ein Prädiktor für eine spätere Manie, nicht aber für eine Depression oder Psychose war (47). In derselben Studie sagte die prämorbide kognitive Fähigkeit nur die Psychose voraus (47). Es gibt jedoch Daten, die darauf hindeuten, dass Kinder mit den besten schulischen Leistungen das größte Risiko für eine bipolare Störung haben, während Kinder mit den schlechtesten Noten ein mäßig erhöhtes Risiko haben (48) (Tabelle 1).

Prodromalsymptome

Ergebnisse aus Längsschnittstudien deuten darauf hin, dass bipolare Nachkommen ein höheres Risiko haben, eine bipolare Störung zu entwickeln als die Allgemeinbevölkerung (46, 49-51), aber sie haben auch ein höheres Risiko, andere Psychopathologien wie Major Depression, Angststörungen oder psychotische Störungen zu entwickeln (28, 38, 44, 45, 52-54) (Tabelle 2). In ähnlicher Weise wiesen Jugendliche aus Gemeinschaftskohortenstudien, die eine bipolare Störung entwickelten, auch signifikant hohe Raten an komorbiden Angststörungen und störenden Verhaltensstörungen auf (55).

Da es starke Belege dafür gibt, dass der indexierten (hypo)manischen Episode sowohl bei bipolaren Nachkommen als auch bei Gemeinschaftskohorten häufig andere affektive oder nicht affektive Symptome vorausgehen (38, 49, 52, 55). In Längsschnittstudien wurde versucht, herauszufinden, ob einer dieser Zustände als Frühsymptom einer bipolaren Störung angesehen werden kann und dazu beiträgt, das Auftreten einer zukünftigen bipolaren Störung vorherzusagen. In der niederländischen bipolaren Nachkommenkohorte beispielsweise wiesen 88 % der Nachkommen, die eine bipolare Spektrumsstörung entwickelten, zunächst eine depressive Episode auf, wobei die durchschnittliche Zeit bis zur bipolaren Konversion 5,1 Jahre betrug (52) (Tabelle 2). Subjektive Schlafprobleme können ebenfalls mit der Entwicklung einer bipolaren Störung in Zusammenhang stehen (56) (Tabelle 2), doch sind weitere Erkenntnisse erforderlich, bevor eindeutige Schlussfolgerungen gezogen werden können. Angststörungen in der Kindheit sind als Prodromalsymptom für schwere Stimmungsstörungen beschrieben worden, scheinen aber eher mit unipolaren Depressionen als mit bipolaren Störungen zusammenzuhängen (44, 54). Angststörungen wiederum scheinen durch die Temperamentseigenschaften Schüchternheit und Emotionalität vorhergesagt zu werden (54) (Tabelle 2). Im Gegensatz dazu haben sich unterschwellige (hypo)manische Symptome als wichtiger Prädiktor für die Entwicklung einer (Hypo)manie in Gemeinschafts- (37, 57, 58), Hochrisiko- (59) und bipolaren Nachkommenkohorten (45, 49, 50, 60, 61) erwiesen (Tabelle 2), selbst nach Bereinigung um Risikofaktoren, die mit Psychopathologie assoziiert sind, wie z. B. die psychiatrische Morbidität der Eltern (49, 58). Darüber hinaus ist eine höhere Intensität der hypomanischen Symptome oder ein früheres Alter bei Beginn der Erkrankung mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer bipolaren Störung I oder II bei Kindern und Jugendlichen verbunden, die anfänglich die operationalisierten Kriterien für eine nicht anderweitig spezifizierte bipolare Störung erfüllen (62, 63).

Einige Studien haben sich auf den prädiktiven Wert mehrerer dimensionaler Faktoren und nicht nur auf kategoriale Prädiktoren konzentriert (45, 50, 61). Daten aus der Pittsburg Bipolar Offspring Jugendkohorte (45) zeigen, dass Nachkommen von Eltern mit bipolarer Störung mit signifikanten Symptomen von Angst/Depression, affektiver Labilität und subsyndromalen manischen Symptomen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von bipolaren Spektrumstörungen hatten. Während affektive Labilität und Angst/Depression bei denjenigen, die später eine bipolare Störung entwickelten, während der gesamten Nachbeobachtungszeit erhöht waren, nahmen manische Symptome bis zum Zeitpunkt der Konversion zu. Nachkommen mit allen oben genannten Risikofaktoren und insbesondere solche mit Eltern, bei denen die bipolare Störung früh einsetzte, hatten ein Risiko von 49 %, eine bipolare Störung zu entwickeln. Auch in einer amischen Kohorte bipolarer Nachkommen (50) zeigten Konvertiten in eine bipolare Störung eine höhere Prävalenz von Sensibilität, Hyperaktivität, Ängstlichkeit und somatischen Beschwerden während der Vorschulzeit und mehr Stimmungs- und Energieschwankungen, Weinerlichkeit, Schlafstörungen und Ängstlichkeit während der Schulzeit. Eine Metaanalyse, die Daten zu Prodromalsymptomen in pädiatrischen und erwachsenen Stichproben mit bipolarer Störung enthält, wies jedoch darauf hin, dass, selbst wenn einige Prodromalsymptome in hohem Maße berichtet werden, das Prodromalstadium sich tendenziell von Person zu Person unterscheidet (64).

Da eine bipolare Störung in der Regel zuerst mit einer depressiven Episode auftritt (65), haben Längsschnittstudien das Vorhandensein von Prodromalsymptomen bei der Umwandlung von einer unipolaren Depression in eine bipolare Störung untersucht (Abbildung 1). Das wichtigste wiederholte Ergebnis ist der Zusammenhang zwischen der Diagnose einer psychotischen Depression und dem Übergang zur (Hypo)manie (66-69). In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse wurde festgestellt, dass eine bipolare Störung in der Familienanamnese, ein früheres Alter bei Beginn der Depression und das Vorhandensein von psychotischen Symptomen den Übergang von einer Depression zu einer bipolaren Störung am besten vorhersagen (70). Wenn man sich nur auf Patienten konzentriert, bei denen eine psychotische Depression diagnostiziert wurde, hat man festgestellt, dass die Umwandlung in eine bipolare Störung hauptsächlich mit dem frühen Alter bei Beginn (67, 68), funktionellen Beeinträchtigungen (67), gemischten Merkmalen (69, 71) und früheren hypomanischen Symptomen (72) zusammenhängt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine bipolare Störung der Eltern, insbesondere eine früh einsetzende (z. B. <21 Jahre alt) elterliche bipolare Störung, der wichtigste einzelne Risikofaktor für die Entwicklung einer bipolaren Störung ist. Wenn ein Jugendlicher außerdem subsyndromale manische Symptome aufweist, was der konsistenteste Prodromalfaktor ist, und eine anhaltende Stimmungslabilität oder Reizbarkeit, Angst und Depression, ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass dieser Jugendliche eine bipolare Störung entwickeln wird (Abbildung 2). Das Auftreten und der Schweregrad dieser Symptome sind jedoch heterogen.

Hilfe bei der Vorhersage des Auftretens einer bipolaren Störung durch Screening-Tools

Die oben genannten Prädiktoren beruhen auf Studien, die sich auf Gruppen als Ganzes konzentrieren, sie geben jedoch keine Auskunft über das individuelle Risiko der Entwicklung einer bipolaren Störung. Darüber hinaus sind die Prodromalsymptome heterogen, so dass eine Bewertung des individuellen Risikos erforderlich ist (64). Aufbauend auf dem gesammelten Wissen über die frühen Symptome der bipolaren Störung haben sich die Forscher bemüht, zuverlässige Screening-Tests und Screening-Kriterien zu entwickeln, die zur Vorhersage der Umwandlung in eine bipolare Störung beitragen könnten. Es fehlt jedoch noch an zuverlässigen klinischen Skalen zur Bewertung von Prodromalsymptomen. Bisher wurde der Vorhersagewert von vier klinischen Skalen in Längsschnittstudien getestet: das General Behavior Inventory, eine Selbstauskunft, die zur Unterscheidung zwischen Stimmungs- und Verhaltensstörungen nützlich ist; die Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, ein Profil, das aus schwerer Aggression, Unaufmerksamkeit und Stimmungsinstabilität besteht; die Hypomanic Personality Scale und die Hypomania Checklist-32 Revised Scale (73-78). Höhere Werte auf der Depressionsskala des General Behavior Inventory (74), höhere Werte auf der Hypomanic Personality Scale (75, 76) und positive unterschwellige hypomanische Symptome, die mit der Hypomania Checklist-32 (77) identifiziert wurden, standen in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für zukünftige Stimmungsstörungen bei bipolaren Nachkommen. Die Child Behavior Checklist-Bipolar wiederum scheint eher zur Vorhersage komorbider und beeinträchtigender Psychopathologie geeignet zu sein als eine bestimmte DSM-IV-Diagnose (73, 78). Es ist erwähnenswert, dass die meisten Teilnehmer ohne den Child Behavior Checklist-Bipolar-Phänotyp bei der Nachuntersuchung im jungen Erwachsenenalter keine bipolare Störung, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Cluster-B-Persönlichkeitsstörung oder multiple psychiatrische Komorbiditäten aufwiesen (negative Vorhersagewerte von 86 % bis 95 %) (78). Eine verkürzte Version des General Behavior Inventory, der Seven Up Seven Down, wurde ebenfalls vorgeschlagen, konnte aber das Neuauftreten einer bipolaren Störung nicht vorhersagen (79).

Dennoch könnte die Kombination von Selbstberichten und klinischen semistrukturierten Interviews ein genauerer Ansatz für die klinische Entscheidungsfindung sein als die Verwendung einer einzigen Skala. Darüber hinaus erfordert die Beurteilung subsyndromaler manischer Symptome geschultes Fachpersonal, da subsyndromale Symptome bei der Beurteilung von Kindern oder bei Vorliegen komorbider Störungen schwer festzustellen sind. Bei der Betrachtung von Selbstauskünften ist viel über den idealen Informanten diskutiert worden (d. h., Eltern, Kinder oder beide), aber die Ergebnisse zeigen durchweg, dass der Bericht der Eltern die höchste Validität hat, unabhängig davon, ob bei den Eltern eine Stimmungsstörung diagnostiziert wurde – ein Grund dafür ist, dass der Grad des Bewusstseins für die eigenen Symptome die Selbsteinschätzung der Jugendlichen beeinflussen kann (80).

Neben diesen vorgeschlagenen Screening-Tests gibt es eine Reihe von Ultra-Hochrisiko-Kriterien für bipolare Störungen: die von Bechdolf et al. entwickelten bipolaren Risikokriterien (81). Sie umfassen allgemeine Kriterien, wie z. B. das Erreichen des Höchstalters für das Auftreten der Störung, sowie unterschwellige klinische und verhaltensbezogene Daten und ein genetisches Risiko. In einer Stichprobe von Jugendlichen, die Hilfe suchten, gingen Personen, die die bipolaren Risikokriterien erfüllten, signifikant häufiger in eine (Hypo-)Manie der ersten Episode über als die Gruppe, die die Kriterien negativ erfüllte (81). Wichtige potenziell differenzierende Merkmale wie die bipolare Signatur von Mitchell, die Merkmale wie psychomotorisch verzögerte Melancholie und atypische Depression umfasst, werden jedoch in vielen Risikoindizes nicht untersucht (82). Die Kriterien des Early Phase Inventory for Bipolar Disorders (83) und die Bipolar Prodrome Symptom Scale, die auf den Kriterien des At Risk for Mania Syndrome (84) basiert, sind vielversprechende Screening-Instrumente, müssen aber noch prospektiv getestet werden.

Ähnlich wie die bestehenden Risikorechner in der Medizin entwickelte die Pittsburgh Bipolar Offspring Study einen Risikorechner zur Vorhersage des 5-Jahres-Risikos der Entwicklung einer bipolaren Störung bei Nachkommen von Eltern mit bipolarer Störung (85). Unter Berücksichtigung der Dimensionen Manie, Depression, Angst und Stimmungslabilität, der psychosozialen Funktionsfähigkeit und des elterlichen Alters der Stimmungsstörung sagte das Modell das Auftreten einer bipolaren Störung mit einer Fläche unter der Kurve von 0,76 voraus. Bei Wiederholung wird der Risikokalkulator in Zukunft bei der Entwicklung präventiver Behandlungen sowie bei biologischen Studien eine wichtige Rolle spielen.

Hilfe bei der Vorhersage des Auftretens einer bipolaren Störung durch Biomarker

Biologische und verhaltensbezogene Biomarker sind vielversprechende objektive und nützliche Instrumente zur Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer bipolaren Störung (86). Obwohl die Biomarker und die Einteilung in Stufen noch keinen Einfluss auf die offiziellen Klassifizierungssysteme für psychische Störungen haben, ist dies ein erklärtes Ziel der DSM-Reihe (87).

Neuroimaging Biomarkers

In einer Stichprobe von 98 jungen, nicht betroffenen Personen mit hohem familiären Risiko für eine bipolare Störung und 58 gesunden Kontrollpersonen konnte das Vorhandensein einer anhaltend erhöhten Insula-Aktivierung während einer Aufgabe, die exekutive und sprachliche Verarbeitung beinhaltete, Personen mit hohem Risiko für eine bipolare Störung, die später eine Depression entwickelten, von gesunden Kontrollpersonen und von Personen mit hohem familiären Risiko, die keine psychiatrische Störung entwickelten, unterscheiden (88). Mourão-Miranda et al. (89) zeigten, dass die Kombination von Techniken des maschinellen Lernens und funktionellen MRT-Daten, die während einer Aufgabe zur geschlechtsspezifischen Kennzeichnung emotionaler Gesichter gesammelt wurden, nicht nur Kontrolljugendliche von bipolaren Nachkommen unterscheiden konnte, sondern auch bei der Vorhersage hilfreich sein könnte, welche gefährdeten Jugendlichen später psychiatrische Störungen entwickeln würden. Hinsichtlich der Unterschiede zwischen Nachkommen von Eltern mit Schizophrenie und Nachkommen von Eltern mit bipolarer Störung fanden Sugranyes et al. (90) durch wiederholte Neuroimaging-Messungen heraus, dass Nachkommen von Schizophrenie im Vergleich zu bipolaren Nachkommen und Kontrollpersonen aus der Gemeinschaft eine Verringerung der Querschnittsfläche des Okzipitallappens aufweisen.

Periphere Biomarker

Antithyreoidale Peroxidase-Antikörper-Positivität (91), Speichel-Cortisol-Spiegel (92) und zerebrale Metaboliten-Konzentrationen, die mittels Protonen-Magnetresonanz-Spektroskopie (93) gemessen wurden, konnten nicht zwischen Hochrisiko-Nachkommen und Kontroll-Nachkommen unterscheiden oder die Umwandlung in eine bipolare Störung vorhersagen. Vorläufige Ergebnisse der niederländischen Bipolar Offspring Study deuten jedoch darauf hin, dass die Monozyten eines großen Teils der bipolaren Patienten und ihrer Nachkommen, insbesondere derjenigen, die später eine Stimmungsstörung entwickeln, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen Boten-RNAs von Entzündungs-, Trafficking-, Überlebens- und Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalwegen in abweichender Weise exprimieren (94). Es wurde festgestellt, dass dieser abweichende Neuroimmunstatus bei bipolaren Nachkommen unabhängig von lebenslangen oder zukünftigen Stimmungsstörungen ist; daher könnte er eher eine Anfälligkeit für Stimmungsstörungen offenbaren als ein direkter Prädiktor sein (95, 96). In einer prospektiven allgemeinen britischen Geburtskohorten-Kinderstudie waren höhere Werte des systemischen Entzündungsmarkers IL-6 in der Kindheit mit hypomanischen Symptomen im jungen Erwachsenenalter assoziiert, selbst nach Bereinigung um soziodemografische Variablen, frühere psychologische und Verhaltensprobleme, Body-Mass-Index und postnatale Depression der Mutter (97).

Dennoch sind die meisten der im peripheren Blut von Hochrisikopopulationen identifizierten Veränderungen verschiedenen psychiatrischen Störungen gemeinsam, so dass sie möglicherweise das Auftreten einer bipolaren Störung, einer Depression oder einer Schizophrenie vorhersagen, aber allein sind sie nicht in der Lage, das Auftreten einer bipolaren Störung gegenüber einer anderen Störung zuverlässig vorherzusagen. In einer Studie wurde ein blutbasiertes Biomarker-Panel für die Diagnose der bipolaren Störung vorgeschlagen, das mehrere verschiedene Biomarker enthält. Dieses Panel, das hauptsächlich aus immunbezogenen Biomarkern besteht, war in der Lage, zwischen einer kürzlich diagnostizierten (weniger als 30 Tage) bipolaren Störung und einer kürzlich diagnostizierten Schizophrenie sowie gesunden Kontrollpersonen zu unterscheiden (60). Dies deutet darauf hin, dass ein einziger Blut-Biomarker wahrscheinlich nicht zur Feststellung der Diagnose taugt, sondern dass ein Verbund aus mehreren Biomarkern und wahrscheinlich anderen Informationsquellen erforderlich ist, um ausreichende diagnostische Eigenschaften für den klinischen Nutzen zu erreichen.

Verhaltens-Biomarker

Ein neu entstehender Biomarker in Form einer ökologischen Momentaufnahme ergibt sich aus der Möglichkeit, Verhaltensdaten über mobile Geräte zu verfolgen (98, 99). Big Data wie Geolokalisierung, Aktivität, Internetnutzung, Anrufe und Zahlungen können analysiert werden und liefern Algorithmen, die durch maschinelle Lerntechniken (100) als Quellen für die Risikoüberwachung und somit für frühzeitige personalisierte Interventionen genutzt werden können (101).

Erforschung von Frühbehandlungsstrategien bei bipolarer Störung

Der Grundgedanke der Frühdiagnose besteht darin, eine frühzeitige Behandlung durchzuführen, um das Fortschreiten der Krankheit in fortgeschrittenere Stadien zu verhindern oder zu verzögern, die mit größeren Behinderungen verbunden sind (102). Es gibt jedoch kritische ethische Fragen im Zusammenhang mit präventiven Maßnahmen bei Risikopersonen. Der potenzielle Nutzen muss gegen die Risiken eines frühzeitigen Eingreifens abgewogen werden. Zu den wichtigsten Erwägungen gehören das Wissen des Einzelnen, seine Autonomie und sein Recht, selbst zu entscheiden, idealerweise in einem Umfeld ohne Stigmatisierung (103).

Wirksame psychotherapeutische Interventionen, die in der Regel von den Patienten besser angenommen werden und ein günstigeres Nutzen-Risiko-Profil aufweisen, können ein attraktiver erster Schritt für eine frühzeitige Intervention sein, auch wenn ihre Wirksamkeit in diesen frühen Stadien noch ermittelt werden muss (83). Post-hoc-Analysen zahlreicher psychosozialer Interventionen bei bipolaren Störungen deuten auf eine größere Wirksamkeit hin, wenn sie früher im Krankheitsverlauf eingesetzt werden (104). Psychoedukationsprogramme haben sich bei der Verhinderung von Rückfällen bei Patienten mit etablierter bipolarer Störung als wirksam erwiesen und sind möglicherweise in einem früheren Stadium der Erkrankung nützlicher (105, 106), wurden jedoch nicht bei Risikopopulationen oder bei der pädiatrischen bipolaren Störung untersucht. Daher kann eine Gruppenpsychoedukation besonders bei Patienten mit einer etablierten Diagnose einer bipolaren Störung, aber mit einer begrenzten Anzahl von Rückfällen angezeigt sein (107). Die familienorientierte Therapie, die Psychoedukationssitzungen und Training von Kommunikations- und Problemlösungsfähigkeiten kombiniert, ist die einzige psychologische Intervention, die in diesen Populationen getestet wurde. Die Ergebnisse zu dieser Therapie sind noch umstritten, obwohl sie darauf hindeuten, dass sie bei Jugendlichen mit einem hohen familiären Risiko für eine bipolare Störung und der Diagnose einer bipolaren Störung (nicht anderweitig spezifiziert), einer schweren depressiven Störung oder einer zyklothymen Störung oder bei Jugendlichen mit einer bipolaren I- oder II-Störung mit einer längeren affektiven Stabilität und milderen Symptomen während der Nachbeobachtung verbunden ist (108, 109). Andere Interventionen wie die psychoedukative Psychotherapie mit mehreren Familien (110) oder die interpersonelle und soziale Rhythmustherapie (111) haben einige vorläufige, aber vielversprechende Ergebnisse bei der Verringerung der Konversionsraten und des Schweregrads der Symptome bei Hochrisiko-Jugendlichen mit einer positiven Familienanamnese einer bipolaren Störung gezeigt. Psychotherapien sind nicht frei von Nebenwirkungen (112); in frühen Stadien, wenn die Diagnose noch nicht feststeht, sollte die Betonung auf Diagnosen vermieden werden, und es ist sinnvoller, sich auf identifizierte Symptome und hilfreiche Strategien zu konzentrieren (113). Für eine Reihe von psychosozialen Online-Interventionen, die in zunehmendem Maße zur Verfügung stehen, gibt es vorläufige Daten über ihre Wirksamkeit (114, 115).

Die Auswahl präventiver pharmakologischer Behandlungen bei Risikopersonen ist besonders komplex. In der Risikophase behandeln wir möglicherweise eine Population, die sich nicht in eine bipolare Störung verwandelt, und die Behandlung von Prodromalsymptomen oder komorbiden Erkrankungen kann Medikamente umfassen, bei denen das Risiko besteht, dass sie eine manische Episode auslösen, wie etwa Psychostimulanzien oder insbesondere Antidepressiva. Obwohl bekannt ist, dass einige pharmakologische Behandlungen, wie z. B. Lithium, wirksamer sind, wenn sie früh im Krankheitsverlauf begonnen werden (116), müssen die lang- und kurzfristige Verträglichkeit jeder Behandlung und ihr Potenzial, eine bipolare Störung zu verhindern, sorgfältig gegen das individuelle Risiko der Entwicklung einer bipolaren Störung abgewogen werden. In einigen Pilotstudien wurden die schützenden Eigenschaften von Valproat-Natrium und Quetiapin gegen das Auftreten einer Manie untersucht, wobei die Ergebnisse gemischt waren (117-119). Darüber hinaus ist bekannt, dass die Behandlung mit Stimmungsstabilisatoren oder Antipsychotika kurz- und langfristige unerwünschte Wirkungen hat (120), so dass ihre Verwendung als Erstbehandlung bei gefährdeten Jugendlichen möglicherweise nicht zu empfehlen ist (121). Valproat-Natrium wurde beispielsweise mit reproduktiven endokrinen Anomalien in Verbindung gebracht und sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nur mit Vorsicht eingesetzt werden (122, 123). Ein anderes Szenario ergibt sich bei Jugendlichen mit einer nicht näher bezeichneten bipolaren Störung. Diese Jugendlichen haben ebenso viele psychosoziale Beeinträchtigungen, ebenso viele komorbide Störungen und ein ebenso hohes Risiko für Selbstmord und Drogenmissbrauch wie Jugendliche mit einer bipolaren Störung I, und sie haben ein hohes Risiko, in eine bipolare Störung I oder II überzugehen (62, 124). Bis weitere Forschungsergebnisse vorliegen, empfehlen wir daher, sie mit den bestehenden psychologischen und pharmakologischen Behandlungen für Jugendliche mit bipolarer Störung zu behandeln, abhängig von Faktoren wie der Auswirkung der Symptome auf die Funktionsfähigkeit und das Wohlbefinden des Jugendlichen und dem individuellen Risiko, in eine bipolare Störung I oder II überzugehen.

In Anbetracht der Durchführbarkeit der Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln zur Primärprävention und des berichteten Zusammenhangs zwischen Folsäuremangel oder Omega-3-Fettsäuren und Stimmungsproblemen wurden diese Präparate als mögliche Behandlung für Risikostichproben vorgeschlagen (121, 125). In einer doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie fanden Sharpley et al. (125) jedoch keinen Einfluss der Folsäuresupplementierung auf das Auftreten von Stimmungsstörungen in einer jugendlichen Stichprobe mit erhöhtem familiären Risiko für Stimmungsstörungen. Eine Post-hoc-Analyse deutet jedoch darauf hin, dass Folsäure dazu beitragen könnte, den Zeitpunkt des Auftretens von Stimmungsstörungen zu verzögern (125). In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde berichtet, dass Omega-3-Fettsäuren den Übergang von einem gefährdeten psychischen Zustand zu einer Psychose im Grenzbereich nicht verhindern konnten (126), doch sind die Ergebnisse durch die niedrige Übergangsrate in der Placebogruppe eingeschränkt. Daher muss die Wirksamkeit von Omega-3-Fettsäuren in Hochrisikopopulationen weiter untersucht werden (127). Entzündungshemmende Strategien wie Aspirin haben in epidemiologischen Studien ihr Potenzial zur Verringerung des Depressionsrisikos bewiesen. Aspirin wird derzeit in einer sehr großen klinischen Studie mit über 19 000 Personen als potenzielle Präventionsstrategie für Depressionen untersucht (128). Die Untersuchung der potenziellen schützenden Wirkung von Nahrungsergänzungsmitteln und verträglichen pharmakologischen Präparaten bleibt daher ein vielversprechender Forschungszweig (121). Potenzielle Behandlungen für kognitive Störungen (kognitive Enhancer) könnten in naher Zukunft auf den Markt kommen und neue ethische Fragen aufwerfen, wann und bei wem sie eingesetzt werden sollten (129).

Bezüglich der Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung gibt es noch keine soliden Ergebnisse (130, 131), aber die gemeldeten Ergebnisse deuten auf eine Reihe von Regionen hin, die weitere Untersuchungen verdienen, wie z. B. das Gen, das für eine Untereinheit des ligandengesteuerten ionotropen Glutamatrezeptors, GluR2/GLURB, kodiert (131). In einer kürzlich durchgeführten genomweiten Studie des International Consortium on Lithium Genetics mit 2 563 Patienten wurde ein einzelner Locus mit vier miteinander verbundenen Einzelnukleotid-Polymorphismen auf Chromosom 21 gefunden, der die genomweiten Signifikanzkriterien für eine Assoziation mit dem Ansprechen auf Lithium erfüllt (132). Darüber hinaus wurde in einer unabhängigen prospektiven Studie mit 73 Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren mit einer Lithium-Monotherapie behandelt wurden, das Tragen der mit dem Ansprechen assoziierten Allele mit einer signifikant niedrigeren Rückfallrate in Verbindung gebracht (132). Die Pharmakogenetik pharmakodynamischer Signalwege, wie z. B. P450-Enzyme und Polymorphismen der Blut-Hirn-Schranke, wird als Prädiktor für das Ansprechen auf Antidepressiva erforscht (133), allerdings noch nicht für Stimmungsstabilisatoren. Aufgrund der begrenzten Sensitivität und Spezifität sind diese genetischen Befunde jedoch noch nicht zuverlässig genug, um Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Zusammenfassung und künftige Ausrichtung

Die Ergebnisse dieser Übersichtsarbeit unterstützen die Vorstellung eines Prodromalstadiums und eines progressiven Verlaufs der bipolaren Störung. Dieser dynamische Verlauf passt in das von mehreren Autoren vorgeschlagene Modell der klinischen Stadieneinteilung (14, 134-137), das davon ausgeht, dass Krankheiten von einem Risikostadium zu einem späten und resistenten Stadium fortschreiten.

Eine positive Familienanamnese bipolarer Störungen, insbesondere wenn die Eltern eine früh einsetzende bipolare Störung haben, ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer bipolaren Spektrumstörung. Was die Prodromalsymptome betrifft, so ist das aussagekräftigste Ergebnis, dass unterschwellige (hypo)manische Symptome der stärkste Prädiktor für eine bipolare Konversion sind, sowohl in Studien, die sich auf bipolare Nachkommen konzentrieren, als auch bei Jugendlichen in der Gemeinschaft. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit eines Screenings auf abgeschwächte manieähnliche Symptome bei der Beurteilung junger Patienten, die wegen Stimmungslabilität, Angst, Depression oder Verhaltensstörungen Hilfe suchen, insbesondere bei bipolaren Nachkommen (138). Darüber hinaus deuten vorläufige Ergebnisse darauf hin, dass bipolare Nachkommen mit einem abweichenden Entzündungszustand oder Veränderungen des Volumens oder der Aktivität der Amygdala anfälliger für die Entwicklung einer Stimmungsstörung sind, was auf eine potenzielle Rolle dieser Veränderungen als potenzielle Biomarker für die Krankheitsvorhersage bei Personen mit genetischem Risiko hindeutet (121, 139).

Auch wenn sich eine vielversprechende Reihe von mutmaßlichen Prodromalsymptomen, Biomarkern und umweltbedingten Risikofaktoren herauskristallisiert hat, bleiben die möglichen additiven oder synergistischen Zusammenhänge zwischen all diesen Faktoren ein Rätsel (121). Daher sind weitere Studien erforderlich, um ein klares Bild von bipolaren Hochrisikostadien zu zeichnen, das Klinikern helfen kann, wirklich gefährdete Personen von Personen mit gutartigen und selbstlimitierenden Zuständen zu unterscheiden (140, 141). Da die Prodromalsymptome sehr heterogen und individuell verschieden sind, ist eine individuelle Risikobewertung erforderlich. Neue bioinformatische Techniken, wie z. B. Ansätze des maschinellen Lernens, stellen einen wertvollen Verbündeten im Bereich der Frühintervention dar, um solche Einschränkungen zu überwinden (142, 143).

Die Frühintervention ist ein idealer Nährboden für neue randomisierte klinische Studien, in denen die wirksamste Behandlungsstrategie für frühe Stadien gesucht wird. Gegenwärtig gibt es keine spezifischen Behandlungen für symptomatische Jugendliche, die die diagnostischen Kriterien für eine bipolare Störung (nicht anderweitig spezifiziert) nicht erfüllen, aber ein sehr hohes Risiko haben, eine bipolare Störung zu entwickeln, weil bei einem oder beiden Elternteilen eine bipolare Störung diagnostiziert wurde, insbesondere eine früh einsetzende bipolare Störung. Da diese Kinder bereits eine Psychopathologie in Form von Symptomen der Depression, Angst, Stimmungslabilität oder subsyndromalen Manie aufweisen, benötigen sie bestehende Behandlungen, die auf diese Symptome abzielen – entweder Pharmakotherapie oder psychologische Therapien wie kognitive Verhaltenstherapien, familienorientierte Therapien, Selbsthilfeprogramme oder psychologische Erste Hilfe. Was wir noch nicht wissen, ist, ob diese Behandlungen auch das Auftreten einer bipolaren Störung verhindern können. Daher sollte die Durchführung von Studien zur Verhinderung oder zumindest zur Verzögerung des Ausbruchs einer bipolaren Störung in der Psychiatrie als vorrangig angesehen werden, insbesondere in Ländern mit einer höheren Prävalenz der pädiatrischen bipolaren Störung (144). Darüber hinaus sollten, wie Lambert et al. (145) betonen, nach der Ermittlung der wirksamsten Therapie weitere Anstrengungen unternommen werden, um sicherzustellen, dass gefährdete Bevölkerungsgruppen Zugang zu diesen Maßnahmen haben. Eine spezialisierte Versorgung in klinischen Jugendpsychiatrien kann der ambulanten Standardversorgung vorzuziehen sein, da es Hinweise darauf gibt, dass eine spezialisierte Behandlung klinisch wirksamer und kostengünstiger ist (146, 147). Eine sehr allmähliche Dosiseskalation und ein vorsichtiger Einsatz der Pharmakotherapie, möglicherweise ergänzt durch pharmakogenetische Maßnahmen, wenn positive Daten vorliegen, können die Wahl der Behandlung erleichtern, wenn eine pharmakologische Behandlung notwendig wird. In der Anfangsphase ist die Vorbeugung potenzieller Nebenwirkungen von größter Bedeutung, da eine erste unerwünschte Erfahrung die Einstellung zur Medikation prägt und die künftige Therapietreue und das Engagement stark beeinflusst (148). Im Falle der bipolaren Störung gibt es Hinweise darauf, dass kritische Faktoren für den Krankheitsverlauf, wie z. B. kognitive Beeinträchtigungen, stark vom Krankheitsverlauf und der Morbidität beeinflusst werden (149, 150). Daher kann die frühzeitige Umsetzung von Präventionsstrategien, die je nach Krankheitsstadium und klinischem Phänotyp angemessen sind, bereits zur Verhinderung funktioneller Beeinträchtigungen beitragen. Für sehr frühe Stadien könnte die Förderung und Verbesserung der kognitiven Reserve eine Möglichkeit sein (151-154).

Frühzeitige Interventionsstrategien bei bipolaren Störungen sind mit der mangelnden Spezifität von Prodromalsymptomen konfrontiert, da Studien in Bevölkerungsgruppen mit extrem hohem Psychoserisiko darauf hindeuten, dass es ein gemeinsames Risikosyndrom für verschiedene schwere psychiatrische Erkrankungen geben könnte, bevor sich die für eine bestimmte Krankheit charakteristischen Symptome voll entwickeln (141). Fernandes und Berk (142) stellten die Hypothese auf, dass dies auch für Biomarker zutreffen könnte, wobei Biomarker, die für die Stadieneinteilung nützlich sind, bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen gleich sind. Tatsächlich sind viele der Biomarker, die in Risikopopulationen für bipolare Störungen gefunden wurden, prädiktiv für schwerwiegende psychiatrische Störungen im Allgemeinen und für häufig komorbide nicht übertragbare medizinische Störungen wie Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dies wirft die Frage auf, ob allgemeinere Interventionen, die auf die Verbesserung von Stressbewältigungsstrategien oder die Verringerung des bei Risikopersonen festgestellten proinflammatorischen Zustands ausgerichtet sind, vorzuziehen sind. Die Erkenntnisse über die Neuroentwicklung deuten jedoch darauf hin, dass es bereits in den frühesten Stadien subtile potenzielle Unterschiede zwischen einigen psychiatrischen Erkrankungen geben könnte (155). In jedem Fall unterstreicht dies die Dringlichkeit, Studien durchzuführen, um zu prüfen, ob eine bestimmte frühe Intervention dazu beitragen würde, die Anfälligkeit für psychiatrische Erkrankungen im Allgemeinen und nicht nur für die bipolare Störung zu verringern, da bipolare Nachkommen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines breiten Spektrums psychiatrischer Erkrankungen aufweisen. Wie bereits erwähnt, könnte die Prüfung des Schutzpotenzials verschiedener psychologischer Interventionen wie kognitive Verhaltenstherapien, familienorientierte Therapien, Selbsthilfeprogramme oder Erste Hilfe für die psychische Gesundheit oder von Wirkstoffen wie Omega-3-Fettsäuren, N-Acetylcystein oder Minocyclin eine mögliche Forschungsrichtung sein. Modifikationen des Lebensstils wie Raucherentwöhnung, Förderung körperlicher Aktivität und gesunde Ernährung sind für das gesamte psychiatrische Spektrum und häufig auch für komorbide medizinische Störungen angezeigt (156).

Insgesamt unterstützt diese Übersichtsarbeit die Idee, dass es bei bipolaren Störungen einen Risikostatus gibt, und legt damit den Grundstein für ein frühzeitiges Eingreifen in das Leben. Wir können jedoch nicht leugnen, dass weitere Anstrengungen erforderlich sind, um auf dem schwierigen Weg der Primärprävention voranzukommen. In Anbetracht der Tatsache, dass psychiatrische und häufig komorbide medizinische Störungen gemeinsame Risikodeterminanten und biologische Wirkungspfade aufweisen, ist ein gemeinsamer Rahmen für die Prävention und Kontrolle von Krankheiten gerechtfertigt. Ein interdisziplinärer, auf mehrere Ziele ausgerichteter Ansatz ist für eine umfassende Umsetzung in der Praxis unerlässlich (156). Der Bedarf an neuen prospektiven Studien mit einer größeren Stichprobe und standardisierten Rekrutierungskriterien und Bewertungsinstrumenten steht außer Frage. In diesen Studien sollte die Validität der vorgeschlagenen prädiktiven Faktoren bewertet werden, um besser bestimmen zu können, welche Personen das höchste Risiko für eine Konversion aufweisen und daher eher von frühzeitigen Interventionen profitieren können. Weitere Studien über frühzeitige psychologische und pharmakologische Interventionen, entweder allein oder in Kombination, sind ebenfalls gerechtfertigt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass angesichts der Tatsache, dass der Beginn einer bipolaren Störung in der Regel in der Adoleszenz auftritt – einer Zeit der persönlichen, sozialen und beruflichen Entwicklung, die durch die Krankheit oft verkürzt wird – die Einführung frühzeitiger Interventionen in der Psychiatrie zwingend erforderlich ist. Wenn das American Journal of Psychiatry sein 200-jähriges Bestehen feiert, hoffen wir, dass die Frühintervention in der Psychiatrie in die allgemeine klinische Praxis integriert ist.