Farxiga

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden im Folgenden und an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:

• Volumenverarmung
• Ketoazidose bei Patienten mit Diabetes mellitus
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Insulin und Insulinsekretagoga
• Nekrotisierende Fasciitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
• Genitale Mykose-Infektionen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

FARXIGA wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Das allgemeine Sicherheitsprofil von FARXIGA war bei allen untersuchten Indikationen gleich. Schwere Hypoglykämien und diabetische Ketoazidose (DKA) wurden nur bei Patienten mit Diabetes mellitus beobachtet.

Klinische Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Pool von 12 placebokontrollierten Studien für FARXIGA 5 und 10 mg zur Blutzuckerkontrolle

Die Daten in Tabelle 1 stammen aus 12 placebokontrollierten Studien zur Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zwischen 12 und 24 Wochen dauerten. In 4 Studien wurde FARXIGA als Monotherapie eingesetzt, und in 8 Studien wurde FARXIGA als Zusatz zur antidiabetischen Hintergrundtherapie oder als Kombinationstherapie mit Metformin verwendet.

Diese Daten spiegeln die Exposition von 2338 Patienten gegenüber FARXIGA mit einer mittleren Expositionsdauer von 21 Wochen wider. Die Patienten erhielten Placebo (N=1393), FARXIGA 5 mg (N=1145) oder FARXIGA 10 mg (N=1193) einmal täglich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 55 Jahre und 2 % waren älter als 75 Jahre. Fünfzig Prozent (50 %) der Teilnehmer waren männlich, 81 % waren Weiße, 14 % waren Asiaten und 3 % waren Schwarze oder Afroamerikaner. Bei Studienbeginn waren die Teilnehmer im Durchschnitt seit 6 Jahren an Diabetes erkrankt, hatten einen mittleren Hämoglobin-A1c-Wert von 8,3 % und 21 % der Teilnehmer wiesen bereits mikrovaskuläre Komplikationen des Diabetes auf. Die Ausgangsnierenfunktion war bei 92 % der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 8 % der Patienten mäßig beeinträchtigt (mittlere eGFR 86 ml/min/1,73 m2).

Tabelle 2 zeigt häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von FARXIGA. Diese Nebenwirkungen waren bei Studienbeginn nicht vorhanden, traten unter FARXIGA häufiger auf als unter Placebo und traten bei mindestens 2 % der Patienten auf, die entweder mit FARXIGA 5 mg oder FARXIGA 10 mg behandelt wurden.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen in Placebo-kontrollierten Studien zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels, die bei ≥2 % der mit FARXIGA behandelten Patienten auftraten

Unerwünschte Wirkungen	% der Patienten
	Pool aus 12 Placebo-.Kontrollierte Studien
	Placebo N=1393	FARXIGA 5 mg N=1145	FARXIGA 10 mg N=1193
Mykotische Infektionen im Genitalbereich*	1.5	8.4	6.9
Nasopharyngitis	6.2	6.6	6.3
Harnwegsinfektionen†	3.7	5,7	4,3
Rückenschmerzen	3,2	3,1	4,2
Mehrmaliges Wasserlassen‡	1.7	2,9	3,8
Männliche genitale mykotische Infektionen§	0,3	2,8	2.7
Nausea	2.4	2.8	2.5
Influenza	2.3	2.7	2.3
Dyslipidämie	1.5	2.1	2.5
Verstopfung	1,5	2,2	1,9
Beschwerden beim Wasserlassen	0.7	1.6	2.1
Schmerzen in den Extremitäten	1.4	2.0	1.7
* Mykotische Genitalinfektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen, aufgeführt in der Reihenfolge der Häufigkeit bei Frauen: vulvovaginale mykotische Infektion, vaginale Infektion, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, genitale Infektion, genitale Candidose, Pilzinfektion des Genitalbereichs, Vulvitis, Infektion des Urogenitaltrakts, Vulvaabszess und bakterielle Vaginitis. (N für Frauen: Placebo=677, FARXIGA 5 mg=581, FARXIGA 10 mg=598). † Harnwegsinfektionen umfassen die folgenden unerwünschten Wirkungen, aufgelistet in der Reihenfolge der Häufigkeit der Meldungen: Harnwegsinfektion, Blasenentzündung, Escherichia-Harnwegsinfektion, Infektion der ableitenden Harnwege, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion und Prostatitis. ‡ Vermehrtes Wasserlassen umfasst die folgenden Nebenwirkungen, aufgeführt in der Reihenfolge der Häufigkeit: Pollakisurie, Polyurie und vermehrte Urinausscheidung. § Mykotische Infektionen im Genitalbereich umfassen die folgenden Nebenwirkungen, aufgeführt in der Reihenfolge der Häufigkeit bei Männern: Balanitis, Pilz-Infektion im Genitalbereich, Balanitis Candida, Candidose im Genitalbereich, Genitalinfektion beim Mann, Penisinfektion, Balanoposthitis, Balanoposthitis infektiös, Genitalinfektion und Posthitis. (N für Männer: Placebo=716, FARXIGA 5 mg=564, FARXIGA 10 mg=595).

Pool aus 13 placebokontrollierten Studien zu FARXIGA 10 mg zur glykämischen Kontrolle

FARXIGA 10 mg wurde auch in einem größeren placebokontrollierten Studienpool zur glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Dieser Pool umfasste 13 placebokontrollierte Studien, darunter 3 Monotherapiestudien, 9 Studien zur Ergänzung einer antidiabetischen Hintergrundtherapie und eine erste Studie zur Kombination mit Metformin. In diesen 13 Studien wurden 2360 Patienten einmal täglich mit FARXIGA 10 mg über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 22 Wochen behandelt. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59 Jahre und 4 % waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58 %) der Population waren männlich; 84 % waren weiß, 9 % asiatisch und 3 % schwarz oder afroamerikanisch. Zu Beginn der Studie waren die Teilnehmer im Durchschnitt seit 9 Jahren an Diabetes erkrankt, hatten einen mittleren HbA1c-Wert von 8,2 % und 30 % eine bestehende mikrovaskuläre Erkrankung. Die Ausgangsnierenfunktion war bei 88 % der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 11 % der Patienten mäßig beeinträchtigt (mittlere eGFR 82 ml/min/1,73 m2).

Volumenverarmung

FARXIGA verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer Verringerung des intravasalen Volumens führen kann. Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Volumendepletion (einschließlich Berichten über Dehydratation, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus für die 12- und 13-stufigen, kurzfristigen, placebokontrollierten Pools und für die DECLARE-Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Volumendepletion* in klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unter FARXIGA

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von Hypoglykämien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Studien ist in Tabelle 4 dargestellt. Hypoglykämien traten häufiger auf, wenn FARXIGA zusätzlich zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin verabreicht wurde.

Tabelle 4: Inzidenz schwerer Hypoglykämien* und Hypoglykämien mit Glukose < 54 mg/dL† in klinischen Studien zur glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

In der DECLARE-Studie wurden schwere Hypoglykämieereignisse bei 58 (0.In der DECLARE-Studie wurden bei 58 (0,7 %) von 8574 mit FARXIGA behandelten Patienten und bei 83 (1,0 %) von 8569 mit Placebo behandelten Patienten schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse gemeldet.

Mykotische Infektionen im Genitalbereich

In den Studien zur Blutzuckerkontrolle traten unter der Behandlung mit FARXIGA häufiger mykotische Infektionen im Genitalbereich auf. Genitale mykotische Infektionen wurden bei 0,9 % der Patienten unter Placebo, 5,7 % unter FARXIGA 5 mg und 4,8 % unter FARXIGA 10 mg in dem 12 Studien umfassenden placebokontrollierten Pool gemeldet. Ein Studienabbruch aufgrund einer Genitalinfektion trat bei 0% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,2% der mit FARXIGA 10 mg behandelten Patienten auf. Infektionen traten bei Frauen häufiger auf als bei Männern (siehe Tabelle 1). Die am häufigsten berichteten genitalen mykotischen Infektionen waren vulvovaginale mykotische Infektionen bei Frauen und Balanitis bei Männern. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von genitalen mykotischen Infektionen war die Wahrscheinlichkeit einer genitalen mykotischen Infektion während der Studie höher als bei Patienten ohne Vorgeschichte (10,0 %, 23,1 % und 25,0 % gegenüber 0,8 %, 5,9 % und 5,0 % unter Placebo, FARXIGA 5 mg bzw. FARXIGA 10 mg). In der DECLARE-Studie wurden schwerwiegende genitale mykotische Infektionen bei <0,1 % der mit FARXIGA behandelten Patienten und <0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. Genitale mykotische Infektionen, die zum Abbruch der Studie führten, wurden bei 0,9 % der mit FARXIGA behandelten Patienten und <0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödem, Urtikaria, Überempfindlichkeit) wurden unter der Behandlung mit FARXIGA berichtet. In Studien zur Blutzuckerkontrolle wurden schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Nebenwirkungen sowie Angioödeme bei 0,2 % der mit einem Vergleichsmedikament behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit FARXIGA behandelten Patienten gemeldet. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Anwendung von FARXIGA abzubrechen; die Behandlung sollte gemäß den üblichen Behandlungsmethoden erfolgen und bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden.

Ketoazidose bei Patienten mit Diabetes mellitus

In der DECLARE-Studie wurden Ereignisse einer diabetischen Ketoazidose (DKA) bei 27 von 8574 Patienten in der mit FARXIGA behandelten Gruppe und bei 12 von 8569

Patienten in der Placebogruppe gemeldet. Die Ereignisse waren gleichmäßig über den Studienzeitraum verteilt.

Laboruntersuchungen

Erhöhungen des Serumkreatinins und Verminderungen der eGFR

Die Einnahme von SGLT2-Inhibitoren, einschließlich FARXIGA, verursacht einen geringen Anstieg des Serumkreatinins und eine Verminderung der eGFR. Bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung treten diese Veränderungen des Serumkreatinins und der eGFR im Allgemeinen innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Therapie auf und stabilisieren sich dann. Erhöhungen, die nicht in dieses Muster passen, sollten weitere Untersuchungen nach sich ziehen, um die Möglichkeit einer akuten Nierenschädigung auszuschließen. Der akute Effekt auf die eGFR kehrt sich nach Absetzen der Behandlung um, was darauf hindeutet, dass akute hämodynamische Veränderungen eine Rolle bei den mit FARXIGA beobachteten Nierenfunktionsveränderungen spielen können.

Erhöhung des Hämatokrits

In der Gesamtheit der 13 placebokontrollierten Studien zur Blutzuckerkontrolle wurden bei den mit FARXIGA behandelten Patienten Erhöhungen der mittleren Hämatokritwerte gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, die in Woche 1 begannen und bis zu Woche 16 anhielten, als der maximale mittlere Unterschied gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert -0,33 % in der Placebogruppe und 2,30 % in der FARXIGA 10 mg-Gruppe. In Woche 24 wurden Hämatokritwerte >55 % bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten und bei 1,3 % der mit FARXIGA 10 mg behandelten Patienten festgestellt.

Erhöhung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins

In der Gesamtheit der 13 placebokontrollierten Studien zur Blutzuckerkontrolle wurden bei den mit FARXIGA behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten Veränderungen der mittleren Lipidwerte gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrugen 0,0 % bzw. 2,5 % für das Gesamtcholesterin und -1,0 % bzw. 2,9 % für das LDL-Cholesterin in der Placebo- bzw. FARXIGA 10 mg-Gruppe. In der DECLARE-Studie betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 4 Jahren 0,4 mg/dL gegenüber -4,1 mg/dL für das Gesamtcholesterin und -2,5 mg/dL gegenüber -4,4 mg/dL für das LDL-Cholesterin in der mit FARXIGA behandelten Gruppe bzw. der Placebogruppe.

Abnahme des Serumbikarbonats

In einer Studie zur gleichzeitigen Behandlung von FARXIGA 10 mg mit Exenatide extended-release (vor dem Hintergrund von Metformin) wurden vier Patienten (1.7%) unter der gleichzeitigen Therapie einen Serumbikarbonatwert von weniger als oder gleich 13 mEq/L auf, verglichen mit jeweils einem (0,4%) in den Behandlungsgruppen mit FARXIGA und Exenatide-extended-release.

DAPA-HF-Studie zur Herzinsuffizienz

In der DAPA-HF-Studie zur Herzinsuffizienz wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Während der Anwendung von FARXIGA bei Patienten mit Diabetes mellitus nach der Zulassung wurden zusätzliche unerwünschte Wirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Ketoazidose
• Akute Nierenschädigung
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Nekrotisierende Fasciitis des des Dammes (Fournier-Gangrän)
• Ausschlag

Lesen Sie die gesamte FDA-Beschreibung für Farxiga (Dapagliflozin Film-Filmtabletten)