Forschungshypothesen
Die primäre Forschungshypothese lautet, dass die MRSA-Kolonisierung bei kritisch kranken Patienten durch tägliches Waschen mit 5% TTO-Körperwäsche im Vergleich zu einer Standard-Körperwäsche (Johnsons Baby Softwash) reduziert wird. Die sekundären Hypothesen lauten, dass eine 5%ige TTO-Körperwäsche kostengünstiger ist als eine Standard-Körperwäsche (Johnsons Baby Softwash) und dass es keinen Unterschied in der Sensitivität und Spezifität zwischen einem PCR-basierten Test zum Nachweis einer MRSA-Kolonisierung und der Standard-Kulturmethode gibt.
Design und Rahmen
Diese multizentrische, prospektive, offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie der Phase II/III untersucht die Wirkung von 5% TTO-Körperwaschmitteln im Vergleich zu Standard-Körperwaschmitteln zur Vorbeugung einer MRSA-Kolonisierung bei schwerkranken Erwachsenen. Die Studie wird in zwei Intensivstationen in zwei Health and Social Care Trusts (HSCT) in Nordirland durchgeführt. Die regionale Intensivstation (RICU) des Belfast HSCT ist eine Intensivstation mit 17 Betten, auf der allgemeinmedizinische und chirurgische Patienten sowie Patienten aus den regionalen Fachabteilungen der Royal Hospitals und aus allgemeinen Bezirkskrankenhäusern aufgenommen werden, die eine Versorgung der Stufe 3 benötigen. Die Intensivstation des South Eastern HSCT am Standort des Ulster Hospital ist eine Intensivstation mit 10 Betten, die allgemeinmedizinische und chirurgische Patienten aufnimmt, die eine Behandlung der Stufe 2 und 3 benötigen.
Teilnehmer und Stichprobenumfang
Alle Patienten, die während des Studienzeitraums auf der Intensivstation aufgenommen werden, kommen für die Studie in Frage, mit Ausnahme der Patienten, die die folgenden Ausschlusskriterien erfüllen: unter 18 Jahre alt; zum Zeitpunkt der Aufnahme bekanntermaßen mit MRSA kolonisiert; bei der Aufnahme als unwahrscheinlich eingestuft, mindestens 48 Stunden auf der Intensivstation zu verbleiben; rekrutiert werden, aber deren MRSA-Screening-Tests vor der Intervention anschließend positiv ausfallen (mittels Standardkultur); die Zustimmung verweigern; und eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber TTO aufweisen.
Das primäre Ergebnis ist der Unterschied in der MRSA-Kolonisierung zwischen den Gruppen bei der Entlassung aus der Intensivstation. Die Inzidenz der MRSA-Kolonisierung während der Aufnahme auf der Intensivstation beträgt in der Studienpopulation 13 % (Daten aus der Machbarkeitsstudie, die auf einer der Intensivstationen durchgeführt wurde). Eine Stichprobengröße von 1080 Probanden (540 in jeder Gruppe) hat eine Aussagekraft von 80 % bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05, um einen klinisch signifikanten Unterschied von mindestens 40 % in der Wirksamkeit zwischen 5 % TTO und Standard-Körperwaschmitteln festzustellen. Da die Studie nur auf der Intensivstation durchgeführt wird und das Pflegepersonal die Studienbehandlung verabreicht, ist die Einhaltung der Teilnahmebedingungen gewährleistet. Angesichts der intensiven Überwachung auf der Intensivstation erwarten wir keine Verluste bei der Nachbeobachtung.
Patientenrekrutierung, Randomisierung und Einwilligung
Wenn ein Patient aufgenommen wird, setzt sich der Prüfarzt mit dem Online-Randomisierungszentrum im Clinical Research Support Centre in Verbindung. Der Prüfer füllt das Screening-Formular online aus, woraufhin eine Screening-Nummer vergeben wird, die angibt, ob der Patient randomisiert wird oder nicht. Das Randomisierungszentrum teilt dem Prüfarzt die Zuteilung zu Intervention A oder B mit. Der Prüfarzt besorgt dann die entsprechende Intervention für den Patienten, die auf der Intensivstation gelagert wird. Der Prüfarzt führt ein Verzeichnis aller nicht randomisierten Patienten, einschließlich des Grundes für die Nichtrekrutierung.
Da für die Patienten das Risiko einer unmittelbaren Exposition gegenüber MRSA bei der Aufnahme auf die Intensivstation besteht, hängt der Erfolg dieser Studie davon ab, dass die Patienten so schnell wie möglich randomisiert werden. Da die Patienten schwerkrank sind, sind sie außerdem nicht in der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben oder zu verweigern. Eine Verzögerung bei der Rekrutierung der Patienten würde bedeuten, dass ein erheblicher Teil der Patienten ausgeschlossen würde. Da es sich um einen risikoarmen Eingriff handelt, planen wir, die Patienten bei der Aufnahme zu randomisieren und die prospektive/retrospektive Zustimmung ihres gesetzlichen Vertreters so bald wie möglich einzuholen. Darüber hinaus wird die retrospektive Einwilligung von den Patienten eingeholt, sobald sie mündig sind. Diese Vorgehensweise wurde bereits bei Studien im Bereich der Intensivpflege angewandt. In Übereinstimmung mit der Verordnung über klinische Prüfungen von 2004 (The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations) und dem Research Governance Framework werden die Einwilligungsverfahren standardisiert und durch Schulungen vor Beginn der Studie verstärkt. Der geplante Fluss der Patienten durch die Studie ist in Abbildung 1 dargestellt.
Flussdiagramm der Teilnehmeraufnahme.
Ausscheiden aus der Studie und der Intervention
Die einzelnen Patienten verbleiben in der Studie, bis eines der folgenden Kriterien für die Beendigung der Studie erfüllt ist: Tod; ein vor der Intervention durchgeführter MRSA-Screening-Test wird nachträglich als positiv befunden; Entlassung aus dem Krankenhaus; oder der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter verweigert seine Zustimmung oder beantragt den Ausstieg aus der Studie. Die Intervention wird bei den teilnehmenden Patienten fortgesetzt, bis eines der folgenden Kriterien für die Beendigung der Intervention erreicht ist: unerwünschte Wirkung aufgrund eines der beiden Präparate, Entlassung aus der Abteilung oder MRSA-Besiedlung.
Ergebnismaße
Das primäre Ergebnismaß ist die neue MRSA-Besiedlung während der stationären Episode auf der Intensivstation, definiert durch den Nachweis von MRSA durch konventionelle Kulturmethoden in Screening-Abstrichen von Nase und Leiste oder in klinischen Proben, die vom Labor im Rahmen der normalen klinischen Versorgung verarbeitet werden. Diese Ergebnismessung ist wichtig, da einer Infektion in der Regel eine Kolonisierung vorausgeht. Die Definition der Kolonisierung ist klar und eindeutig, und sie hat nachweislich Auswirkungen auf die Ressourcen.
Die sekundären Ergebnisgrößen sind: Kosteneinsparungen pro vermiedener MRSA-Kolonisierung; Inzidenz von MRSA-Bakteriämie in jeder Gruppe; Verbrauch von Glykopeptid-Antibiotika, Linezolid, Rifampicin und Fusidinsäure; maximaler Anstieg der SOFA-Scores (Sequential Organ Failure Assessment) während der stationären Episode im Vergleich zum Ausgangswert bei der Aufnahme; und Übereinstimmung zwischen den MRSA-Screening-Ergebnissen, die durch eine herkömmliche Kultur erzielt wurden, und dem untersuchten PCR-Assay.
Ethische Genehmigung
Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Erklärung von Helsinki haben. Sie wurde vom Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (Referenz 07/NIR03/71) geprüft und genehmigt und hat die Genehmigung der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (Referenz 22761/0008/001-0001) erhalten.
Die Intervention
Intervention A ist ein Standard-Körperwaschpräparat (Johnsons Baby Softwash). Bei Intervention B handelt es sich um ein mit 5% Teebaumöl (TTO) angereichertes Körperwaschmittel, da diese Formulierung nachweislich zur Dekolonisierung von MRSA geeignet ist. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer 5%igen TTO-Körperreinigung (Novabac 5% Skin Wash) oder Johnsons Baby Softwash zugeteilt. Das Novabac 5% Skin Wash enthält den Wirkstoff Melaleuca alternifolia Öl 50 mg/g. Wenn die Teilnehmer einer der beiden Interventionen zugewiesen werden, hat das Pflegepersonal während der gesamten Zeit, in der sie an der Studie teilnehmen, nur das zugewiesene Präparat auf der Intensivstation zur Verfügung. Für die Patientenhygiene auf den Intensivstationen wird ein standardisiertes Waschprotokoll verwendet. Die Menge der Körperwaschmittel, die bei den einzelnen Patienten angewendet wird, ist jedoch wahrscheinlich variabel und hängt von verschiedenen Faktoren ab, die nicht leicht zu kontrollieren sind, wie z. B. die Körperoberfläche. Die verabreichte Menge wird daher dem Ermessen des Pflegepersonals überlassen.
Risiken für die Patienten durch die Intervention
Das mit jeder Intervention verbundene Risiko für die Patienten wird als gering eingeschätzt. Dies beruht auf Daten, die in einer kürzlich durchgeführten Überprüfung der Toxizität von TTO aufgenommen wurden, die zu dem Schluss kommt, dass die topische Anwendung dieses Mittels relativ sicher ist und dass unerwünschte Wirkungen geringfügig, selbstlimitierend und selten sind. Darüber hinaus traten in einer randomisierten kontrollierten Studie mit 110 Patienten, die in einer Studie zur MRSA-Dekolonisierung fünf Tage lang 5%iges topisches TTO erhielten, bei keinem Teilnehmer unerwünschte Wirkungen auf, und es war kein vorzeitiger Abbruch erforderlich. Unerwünschte Wirkungen auf die Haut scheinen bei einem signifikanten Anteil der Patienten nur dann aufzutreten, wenn wesentlich höhere TTO-Konzentrationen verwendet werden. Sehr niedrige Konzentrationen (<0,01%) von TTO werden mit der Entwicklung von Resistenzen sowohl gegen TTO als auch gegen Antibiotika bei MRSA in vitro in Verbindung gebracht. Da wir jedoch 5 % verwenden werden, die MRSA abtöten, wird die Entwicklung einer Resistenz nicht gefördert. Dennoch werden wir während der gesamten Studie Daten zur Resistenz von MRSA gegen Antibiotika sammeln. Unerwünschte Wirkungen werden täglich überwacht, indem die Waschungen und unerwünschten Ereignisse in die Standard-Pflegeberichte aufgenommen werden. Treten unerwünschte Ereignisse auf, so werden diese dem medizinischen Personal gemeldet und entsprechend behandelt. Es wird ein Formular für unerwünschte Ereignisse ausgefüllt. Die HSCTs von Belfast und South Eastern sponsern und entschädigen diese Studie. Die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer werden durch die Anwendung von Standardarbeitsanweisungen geschützt, wie sie im Research Governance Framework und in den Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations, 2004, festgelegt sind.
Datenerhebungsmethoden und Bewertungen: TTO-Auswertung und PCR-Verifizierung
Daten werden an beiden Standorten auf standardisierte Weise gemäß den Standardarbeitsanweisungen erhoben. An beiden Standorten werden die Patienten bei der Aufnahme in die Intensivstation von der für sie zuständigen Krankenschwester im Rahmen der Routineversorgung auf MRSA-Besiedelung untersucht (unter Verwendung herkömmlicher Kulturmethoden an Nasen- und Leistenproben). Aus pragmatischen Gründen werden Duplikatproben für die Verarbeitung mit dem PCR-Assay nur auf der RICU in der HSCT in Belfast entnommen. Alle Proben werden vor Beginn einer der beiden Interventionen entnommen und bestehen aus Abstrichen von der Nase und der Leiste aller Patienten. Patienten, deren Aufnahmescreening mit einer der beiden Methoden positiv ist, werden aus der Studie ausgeschlossen (siehe Ausschlusskriterien).
Um die Überprüfung des PCR-Tests in der Belfaster HSCT-Studienpopulation zu erleichtern, werden die Ergebnisse mit den Kulturergebnissen verglichen. Bei Unstimmigkeiten zwischen den Ergebnissen der Kultur und der PCR werden beide wiederholt. In Fällen, in denen die Kultur anhaltend positiv, der PCR-Test jedoch anhaltend negativ ist, wird dies als falsch-negatives PCR-Ergebnis vermerkt (unter der Annahme eines richtig-positiven Kulturergebnisses). Ist das Kulturergebnis anhaltend negativ, der PCR-Test jedoch anhaltend positiv, so wird dies als richtig-positives PCR-Ergebnis verbucht (unter der Annahme eines falsch-negativen Kulturergebnisses). Wenn einer der beiden Tests nicht durchgängig positiv oder negativ ist, wird dies als mehrdeutig erfasst.
Das Vorhandensein etablierter Hauptrisikofaktoren für MRSA wird erfasst, so dass jeder als Kovariate analysiert werden kann. Diese sind:
– Gesamtzahl der Antibiotikatage während der Intensivstationsepisode.
– Alter (blockiert durch 10-Jahres-Intervalle).
– Anzahl der Komorbiditäten
– Intravaskuläre Kathetertage (Anzahl der Geräte × Anzahl der Tage) .
– Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation .
– Schwere der Erkrankung bei der Aufnahme auf der Intensivstation .
Es gibt noch weitere MRSA-Risikofaktoren, wie z. B. die Verlegung aus klinischen Abteilungen mit hoher Prävalenz, mehrere vorherige Krankenhausaufenthalte und der Aufenthalt in einem Pflegeheim. Wenn die Teilnehmer jedoch zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Intensivstation kulturnegativ sind, sind diese Faktoren nicht signifikant und werden daher nicht erfasst.
Am Ende der Studie werden von allen Teilnehmern bei der Entlassung aus der Intensivstation oder im Todesfall Screening-Proben entnommen, um die Patienten zu identifizieren, bei denen während des stationären Aufenthalts ein MRSA-Erwerb stattgefunden hat. Zusätzliche Informationen über den Erwerb von MRSA infolge des Nachweises von MRSA in anderen klinischen Proben, die im Rahmen der Routineversorgung auf der Intensivstation entnommen wurden, werden ebenfalls erfasst. Der Zeitpunkt der Abstrichentnahme wird festgehalten.
Die Menge der Körperwaschmittel wird durch Zählen der verwendeten Flaschen ermittelt. Der Antibiotikaverbrauch wird aus den prospektiv erstellten computergestützten Patientenakten entnommen. Die Einhaltung der Vorschriften und die unerwünschten Wirkungen werden täglich überwacht, indem die Waschungen (einschließlich der Zeit der Waschungen) und die unerwünschten Ereignisse in die Standard-Pflegeaufzeichnungen aufgenommen werden.
Kosten-Wirksamkeits-Bewertung
In der Kosten-Wirksamkeits-Analyse wird die Bewertung aus der Perspektive des Kostenträgers (d.h. des NHS) durchgeführt, wie vom National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) empfohlen, daher konzentriert sich die Bewertung auf die zusätzlichen direkten Gesundheitskosten, die durch die MRSA-Besiedlung entstehen. Alle Daten zum Ressourcenverbrauch werden während des gesamten Studienzeitraums kontinuierlich erhoben. Der patientenspezifische direkte Ressourcenverbrauch im Gesundheitswesen (z. B. zusätzliche Intensivtage, Antibiotikaverbrauch, zusätzliche Kontaktmaßnahmen, Labortests) wird parallel zur RCT sowohl für die Kontroll- als auch für die Interventionsgruppe erfasst und durch standardisierte Stückkostendaten ergänzt. Wir werden auch TISS-Daten (Therapeutic Intervention Scoring System) erfassen. TISS ist ein weltweit anerkannter und genutzter Indikator für den Umfang der für einen bestimmten Patienten über einen bestimmten Zeitraum aufgewendeten Pflege. Die Punktzahl ist ein Satz ausgewählter therapeutischer Aktivitäten aus den vielen Aktivitäten, die auf Intensivstationen durchgeführt werden. Es wird nicht versucht, die Kosten zu quantifizieren, die nicht durch die Pflege entstehen, die Kosten, die dem Patienten entstehen, und die Kosten, die mit der Zunahme der Antibiotikaresistenz verbunden sind, da dies über den Rahmen dieser Bewertung hinausgeht.
Zeitplan für die Bewertungen
Tabelle 1 zeigt den Zeitplan für die Bewertungen, die in bestimmten Zeiträumen durchzuführen sind. Die Daten für die vorangegangenen 24 Stunden werden zwischen 8 Uhr und 10 Uhr erhoben. Die Ausgangsuntersuchung dient zwei Zwecken: Erstens soll sichergestellt werden, dass die für die Studie rekrutierten Patienten die Einschlusskriterien erfüllen, und zweitens sollen die Ausgangsdaten ermittelt werden. Studienspezifische Daten werden in einem Fallberichtsformular zur Überprüfung der Ausgangsdaten erfasst.
Statistische Analysen
Hypothese 1: TTO-Bewertung
Für kontinuierlich verteilte Ergebnisse werden die Unterschiede zwischen den Gruppen mit t-Tests für unabhängige Stichproben, Varianzanalysen (ANOVA) und Kovarianzanalysen (ANCOVA), gegebenenfalls mit Transformationen der Variablen in die Normalität, oder mit nichtparametrischen Äquivalenten getestet. Chi-Quadrat-Tests (oder exakte Tests von Fisher) werden für kategoriale Variablen verwendet. Die wichtigsten Risikofaktoren für MRSA werden als Kovariaten analysiert. Die Wirksamkeit der Intervention wird auf der Basis der Absichtserklärung zur Behandlung analysiert. Ein P-Wert von ≤ 0,05 wird als signifikant angesehen. Am Ende der Studie ist eine einzige abschließende Analyse geplant.
Hypothese 2: Kosten-Wirksamkeits-Analyse
In Übereinstimmung mit den NICE-Empfehlungen werden die Daten zum Ressourcenverbrauch und zu den Stückkosten getrennt in £Sterling (2007) dargestellt; Kosten und Ergebnisse werden mit 3,5 % pro Jahr abgezinst. Es werden statistische Analysen durchgeführt, um die Kostenunterschiede zwischen den Gruppen zu untersuchen, und es wird ein Bootstrapping durchgeführt, um die schiefe Verteilung der Kosten zu berücksichtigen. Die Variabilität der kostenverursachenden Ereignisse wird durch Berechnung des Verhältnisses zwischen Varianz und Mittelwert untersucht, die Variabilität der Kosten durch Berechnung des Variationskoeffizienten. Es wird ein inkrementelles Kosten-Effektivitäts-Verhältnis (ICER) berechnet, das definiert ist als die Veränderung der Kosten gegenüber der Veränderung der Wirkung: ICER = Δc/Δe. Die ICER (und die 95%-Konfidenzellipsen) werden auf der Kosteneffektivitätsebene dargestellt. Unsicherheiten in Bezug auf die in der Analyse verwendeten Daten, die methodischen Annahmen und die Notwendigkeit, die Daten zu extrapolieren oder auf andere Situationen zu verallgemeinern, werden durch entscheidungsanalytische Modellierung und eine Sensitivitätsanalyse behandelt, um das Ausmaß der Unsicherheit in den Punktschätzungen zu bestimmen.
Hypothese 3: Verifizierung des PCR-Tests
Die Übereinstimmung zwischen den MRSA-Screening-Ergebnissen, die mit dem PCR-Test im Vergleich zur konventionellen Kultur erzielt wurden, wird unter Bezugnahme auf die oben genannten Definitionen von wahrer und falscher Positivität bewertet, um die Sensitivität, Spezifität, positiven und negativen Vorhersagewerte des PCR-Tests in dieser Population abzuschätzen.
Datenmanagement und Überwachungsverfahren
Das Studienteam wird die klinische Studie gemäß der guten klinischen Praxis durchführen. Die gesammelten Daten werden in ein elektronisches Fallberichtsformular übertragen, das von Mitarbeitern des Clinical Research Support Centre verwaltet wird. Bei Kontrollbesuchen vor Ort werden die Quelldaten überprüft. Die übermittelten Daten werden anonymisiert, auf Vollständigkeit und Konsistenz geprüft und dann in eine Datenbank eingegeben. Die Daten werden sicher vor unbefugter Manipulation und versehentlichem Verlust gespeichert. Die Sicherheit des Desktops wird durch Benutzernamen, häufig aktualisierte Passwörter und Back-up-Verfahren gewährleistet. Alle wichtigen Dokumente und Studienunterlagen werden in Übereinstimmung mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen archiviert, und der Zugang zu diesen Archiven ist auf befugtes Personal beschränkt.
Sicherheit und Wohlergehen der Studienteilnehmer
Die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer werden durch die Anwendung der Standardarbeitsanweisungen der Sponsororganisation geschützt, wie sie im Research Governance Framework und in den The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004 festgelegt sind. Die Forschung wird über ein spezielles Forschungsmanagementsystem verwaltet. Der bedingte Einsatz dieses Systems stellt sicher, dass die Verantwortlichkeiten des Sponsors und der betreuenden/arbeitgebenden Organisation eingehalten werden. Das System nutzt eine Risikobewertung in der Phase der Studienentwicklung und legt den Schwerpunkt und die Häufigkeit der Überwachung im Verhältnis zum Studienrisiko fest. Es werden Qualitätssicherungsverfahren sowie Mechanismen angewandt, die sicherstellen, dass alle Prüfer nachweisen können, dass sie aufgrund ihrer Ausbildung und Erfahrung für die Erfüllung ihrer Aufgaben qualifiziert sind. Ein vorzeitiger Abbruch der Studie aufgrund von Sicherheitsproblemen wird über den Datenüberwachungsausschuss geregelt. Das tägliche Management wird von einer Studienmanagementgruppe übernommen, die sich aus dem Hauptprüfer und unterstützenden Mitarbeitern zusammensetzt. Diese Gruppe trifft sich regelmäßig, um Studienfragen zu besprechen. Die Überwachung des Standorts wird vom Sponsor entsprechend der Risikoanalyse der Studie geleitet.
Sicherheit der Prüfärzte
Die Universität, die Belfast und die South Eastern HSCTs haben Gesundheits- und Sicherheitsrichtlinien, die für alle Mitarbeiter gelten. Alle Mitarbeiter halten sich an alle anderen Gesundheits- und Sicherheitsvorschriften, die für ihren Arbeitsbereich gelten. Der Principal Investigator stellt sicher, dass das gesamte Personal für seine spezifischen Aufgaben angemessen geschult ist. Da sich die Studie eng an die Standardpraxis hält, sind die zusätzlichen Risiken für die Prüfärzte minimal. Das Studienteam wird vor Beginn der Studie eine Schulung zur guten klinischen Praxis und zur Einwilligung absolvieren.
Datenüberwachungsausschuss (DMC)
Ein DMC wird vom Clinical Research Support Centre einberufen und wird alle sechs Monate zusammentreten. Eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit ist nicht geplant, kann aber bei Bedarf vom DMC angefordert werden. Der DMC wird in erster Linie als Sicherheitskontrolle fungieren und unerwünschte Ereignisse überprüfen. Ein vorzeitiger Abbruch der Studie aufgrund von Sicherheitsproblemen wird über den DMC abgewickelt. Das DMC meldet alle sicherheitsrelevanten Probleme an den leitenden Prüfarzt. Es liegt in der Verantwortung des Hauptprüfers, den Sponsor zu informieren, der geeignete Maßnahmen zum Abbruch der Studie ergreift, wenn Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Teilnehmer bestehen.