CLINICAL PERSPECTIVE
Mitral Annular Calcification (MAC) wird mit kardiovaskulären Ereignissen und Mitralklappenfehlfunktion in Verbindung gebracht, aber ihre Pathophysiologie ist unvollständig verstanden. Wir setzten einen multimodalen bildgebenden Ansatz ein, der 18F-Fluordesoxyglukose und 18F-Natriumfluorid-Positronenemissionstomographie, computertomographisches Calcium-Scoring und Echokardiographie umfasste, um die Pathologie der MAC zu untersuchen und die mit ihrer Prävalenz, Krankheitsaktivität und ihrem Fortschreiten verbundenen Faktoren zu ermitteln. Patienten mit MAC (34 % der Patienten) wiesen in der Positronen-Emissions-Tomographie eine erhöhte Entzündungs- und Verkalkungsaktivität im Mitralanulus auf. Außerdem war die Verkalkungsaktivität am stärksten mit dem Computertomographie-MAC-Kalzium-Score, der Entzündung, dem weiblichen Geschlecht und der Nierenfunktionsstörung verbunden. Auch das Fortschreiten der MAC bei wiederholten Computertomographie-Scans nach zwei Jahren stand in engem Zusammenhang mit dem Ausgangswert der MAC, wobei die schnellste Progressionsrate bei Personen mit einem hohen Ausgangswert für die Computertomographie-MAC und der höchsten Verkalkungsaktivität festgestellt wurde. Im Gegensatz dazu waren die traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren und die Verkalkungsaktivität in den Knochen oder in entfernten atherosklerotischen Bereichen weder mit der Krankheitsaktivität noch mit dem Fortschreiten der Erkrankung verbunden. Dies deutet darauf hin, dass die MAC-Aktivität und das Fortschreiten der Erkrankung durch einen Teufelskreis aus Kalziumablagerungen, Verletzungen und Entzündungen innerhalb der Herzklappe gekennzeichnet sind, der eine weitere Verkalkungsaktivität auslöst. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass therapeutische Strategien, die auf MAC abzielen, sich darauf konzentrieren müssen, diesen Teufelskreis der Verkalkung zu durchbrechen.
Einführung
Mitralanularkalk (MAC) ist ein häufiger Befund bei bildgebenden Untersuchungen des Herz-Kreislauf-Systems mit einer geschätzten Prävalenz zwischen 8 % und 42 %, je nach Alter der untersuchten Population und Analysemethode.1,2 MAC wird häufig mit Aorten-, Koronararterien- und Aortenklappenverkalkung (AVC) in Verbindung gebracht.2 MAC wird mit einer erhöhten atherosklerotischen Belastung,2 mit Schlaganfällen,3 und kardiovaskulärer Mortalität in Verbindung gebracht.4 Obwohl MAC mit Endothelschäden, Lipidinfiltration und fortschreitender Klappenverkalkung in Verbindung gebracht wird,5-7 ist die Pathophysiologie der MAC noch nicht vollständig geklärt, und es fehlen medizinische Therapien, um ihr Fortschreiten aufzuhalten. Die MAC hat auch funktionelle Folgen und trägt zur fortschreitenden Mitralstenose und Mitralinsuffizienz bei, deren schwere Stadien nur durch einen chirurgischen oder potenziell perkutanen Eingriff behoben werden können.8,9
In mehreren epidemiologischen Studien wurden Risikofaktoren für die MAC untersucht, wobei ähnliche Faktoren wie bei der kalzifizierten Aortenklappenerkrankung festgestellt wurden, darunter Alter, Übergewicht, Rauchen und Serumphosphat.10,11 Es wurden auch wichtige Unterschiede beobachtet, wobei die MAC überwiegend bei Frauen auftritt7 und eine stärkere Assoziation mit chronischen Nierenerkrankungen und einem gestörten Mineralstoffwechsel besteht.12,13 Ein Zusammenhang mit einer niedrigen Knochenmineraldichte (BMD) wurde vermutet, ist aber noch nicht bewiesen.14 Trotz der verschiedenen Untersuchungen zu Risikofaktoren für die MAC-Inzidenz und -Prävalenz wurden bisher keine Risikofaktoren für die Krankheitsaktivität untersucht.
Die hybride Positronenemissions- und Computertomographie (PET-CT) ermöglicht die gleichzeitige nichtinvasive Bewertung der Krankheitsaktivität und der Herzklappenanatomie.15,16 Die CT bietet eine detaillierte Bewertung der Kalziumbelastung, und mit der PET kann die Aktivität spezifischer Krankheitsprozesse gemessen werden, sofern geeignete Tracer zur Verfügung stehen. 18F-Natriumfluorid (18F-Fluorid) ist ein Marker für die Aktivität von Gefäß- und Herzklappenverkalkung17 , der zur Untersuchung von vaskulärer Atherosklerose und Aortenstenose verwendet wurde.15,1818F-Fluordesoxyglukose (18F-FDG) wurde aufgrund seiner Akkumulation in Gewebemakrophagen zur Messung von Gefäßentzündungen verwendet.19
In dieser klinischen Bildgebungsstudie war es unser Ziel, mit Hilfe eines modernen multimodalen Bildgebungsansatzes die Aktivität und Entzündung zu untersuchen, um Faktoren zu ermitteln, die mit der Prävalenz, der Aktivität und dem Fortschreiten der Erkrankung in Verbindung stehen.
Methoden
Patienten im Alter von >50 Jahren mit verkalkter Aortenklappe wurden wie zuvor beschrieben rekrutiert und bildeten die Studienkohorte.15 Alle hatten eine AVC im CT und galten daher als anfällig für die Entwicklung einer verkalkten Klappe. Zu den Ausschlusskriterien gehörten insulinabhängiger Diabetes mellitus, Blutzucker >200 mg/dL, Nierenerkrankungen im Endstadium, metastasierende bösartige Erkrankungen und eine Lebenserwartung von <2 Jahren. Die Studienkohorte wurde in Patienten mit (Score>0) und ohne (Score=0) MAC im CT unterteilt, um die mit der MAC-Prävalenz verbundenen Faktoren zu bewerten. Die klinischen Daten wurden anhand einer ausführlichen Anamnese und klinischen Untersuchung ermittelt. Die Nüchtern-Serumbiomarker wurden wie zuvor beschrieben analysiert. Lipoprotein(a) wurde mit Chemilumineszenz-Immunoassays wie zuvor beschrieben gemessen.20 Eine ausführliche echokardiografische Untersuchung wurde unter standardisierten Bedingungen nach einem formalen Protokoll durchgeführt, wie zuvor beschrieben.15 Das Institutional Review Board der Universität Edinburgh genehmigte das Protokoll, und die Teilnehmer gaben ihre schriftliche Einwilligung nach Aufklärung. Die Studiendaten können anderen Forschern auf Anfrage an den entsprechenden Autor zur Verfügung gestellt werden.
Eine Kontrollkohorte ohne Anzeichen einer Herzklappenverkalkung (CT-Kalk-Score von 0 im Mitralanulus und in der Aortenklappe) wurde ebenfalls einbezogen, um den Normalbereich der 18F-Fluorid-PET-Aufnahme im Mitralanulus zu bestimmen, wobei die höchsten 18F-Fluorid-Werte im Gewebe-Hintergrund-Verhältnis (TBRmax) die obere Grenze des Normalbereichs definieren und zwischen Patienten der Studienkohorte mit (PET+) und ohne (PET-) erhöhte PET-Aktivität unterscheiden.
PET-CT-Bildgebung
PET-CT-Scans von Herz und Aorta wurden mit einem Hybrid-Scanner (Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. Zwei Scans wurden im Abstand von mindestens 24 Stunden durchgeführt, 60 Minuten nach Verabreichung von 18F-Fluorid 125 MBq und 90 Minuten nach 18F-FDG 200 MBq. Es wurde kein EKG-Gating verwendet, und alle Zählungen wurden für die Analyse herangezogen. Alle Patienten wurden gebeten, 24 Stunden vor der 18F-FDG-Untersuchung eine kohlenhydratfreie Diät einzuhalten, um die myokardiale Aufnahme zu unterdrücken, wie zuvor beschrieben.15 Die Patienten erhielten eine Liste mit Lebensmitteln (fettreich und kohlenhydratarm), die sie essen und vermeiden sollten. Ein EKG-gesteuerter CT-Scan mit angehaltenem Atem (nicht kontrastverstärkt, 40 mA/Rot, 100 kV) des Herzens wurde für das Kalzium-Scoring durchgeführt.
Bildanalyse: CT
Mitralanulus, Aortenklappe, Koronararterie und Aorten-CT-Kalzium-Scores wurden mit spezieller Analysesoftware (VScore, Vital Images, Minnetonka, und OsiriX Lite Version 8.5.1, OsiriX Imaging Software, Genf, Schweiz) bestimmt. Agatston-Scores wurden unter Verwendung eines Schwellenwerts von 130 Hounsfield-Einheiten berechnet.21 MAC on (CT-MAC) wurde als Kalzium-Score >0 Agatston-Einheiten (AU) im Mitralanulus definiert.
Bildanalyse: PET
Die 18F-Fluorid- und 18F-FDG-PET-Aktivität im Mitralanulus wurde nach einem standardisierten Protokoll mit OsiriX quantifiziert. Um die maximalen Bereiche der 18F-Fluorid- und 18F-FDG-Aktivität wurden Interessengebiete gezogen, um die maximalen standardisierten Aufnahmewerte (SUVmax) zu erhalten, die durch die Blutpool-Aufnahmewerte im rechten Vorhof (2 cm2 Fläche) geteilt wurden, um TBRmax-Werte zu erhalten. Angesichts der Schwierigkeit, die genauen Grenzen des Mitralanulus zu bestimmen, wurden die SUVmean- und TBRmean-Werte nicht quantifiziert.
Die Aufnahme von 18F-Fluorid und 18F-FDG in der Aortenklappe, der Aorta und den Koronararterien wurde wie zuvor berichtet gemessen (Datenergänzung).15 BMD und 18F-Fluorid-Knochenaufnahme wurden in 4 Brustwirbeln wie zuvor beschrieben gemessen.18 Kurz gesagt, wurden 0,5 cm2 große Bereiche von Interesse in der Spongiosa eingezeichnet. Die durchschnittliche Dichte der Hounsfield-Einheiten in diesen Regionen wurde als relatives Maß für die BMD verwendet.22 Die maximalen 18F-Fluorid-SUV-Werte wurden in denselben Regionen von Interesse quantifiziert. Die myokardiale 18F-FDG-Aufnahme wurde durch Aufzeichnung des maximalen SUV im linken Ventrikelseptum bewertet. Ein diffuses Muster der myokardialen 18F-FDG-Aufnahme, das mit einem SUV ≥5,0 einherging, deutete auf eine fehlgeschlagene myokardiale Suppression hin.15 Patienten mit fehlgeschlagener Suppression wurden von der Analyse der FDG-Daten ausgeschlossen, nicht jedoch von der Analyse der 18F-Fluorid-Daten.
Wiederholbarkeitsstudien
Alle CT- und PET-Quantifizierungen wurden unabhängig und verblindet von zwei geschulten Beobachtern (M.G. Trivieri und D. Massera) durchgeführt. Unstimmigkeiten wurden durch Konsens unter Einbeziehung eines dritten Beobachters (R. Abgral) gelöst.
Bildanalyse: Echokardiographie
Die Untersuchung des Mitralklappenapparats wurde verblindet von einem Kardiologen (J. Andrews) durchgeführt. Mindestens 3 diastolische transmitrale Dauerstrich-Doppler-Hüllkurven wurden verfolgt, um einen durchschnittlichen diastolischen Transmittergradienten zu erhalten. Der Schweregrad der Mitralinsuffizienz wurde gemäß den Richtlinien der American Society of Echocardiography bewertet.23 Es wurde keine Anpassung für die Herzfrequenz vorgenommen, da 87 % der Patienten eine Herzfrequenz von <80 bpm hatten.
Progressionsstudien
Eine Untergruppe der Studienteilnehmer unterzog sich 2 Jahre nach der ersten Bildgebung einer erneuten CT und Echokardiographie mit demselben Protokoll und derselben Ausrüstung. Das Fortschreiten der Mitralanularkrankheit wurde anhand der annualisierten Veränderung des CT-Kalzium-Scores und des transmitralen Druckgradienten bewertet.
Statistische Analyse
Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert±SD oder Median (Interquartilbereich) angegeben und wurden mit dem ungepaarten Student t-Test, Wilcoxon-Rangsummen- oder Kruskal-Wallis-Test verglichen. Kategorische Variablen werden als Proportionen angegeben und mit dem χ2- oder dem exakten Fishertest analysiert. Korrelationen wurden mit Spearman-Korrelationskoeffizienten berechnet. Die Daten werden nach Vorhandensein oder Fehlen von CT-MAC oder mitralanulärer 18F-Fluorid-Aktivität dargestellt oder wurden nach dem mittleren CT-MAC-Kalziumwert dichotomisiert. Es wurden Bland-Altman-Mittelwertdifferenzen und Grenzen der Übereinstimmung ermittelt. Die Intraklassen-Korrelationskoeffizienten wurden mit 2-Wege-Mixed-Effects-Modellen berechnet. Multivariable lineare und logistische Regressionsmodelle wurden verwendet, um Prädiktoren für die MAC-Prävalenz und die 18F-Fluorid-Aktivität zu ermitteln. Die 18F-Fluorid-Aufnahme wurde logarithmisch transformiert, um eine Normalverteilung zu erhalten. Zunächst wurden alle Variablen mit einem P<0,2 in bivariaten Vergleichen in das Modell aufgenommen, ebenso wie wichtige kardiovaskuläre Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Rauchen, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin und frühere kardiovaskuläre Erkrankungen). Anschließend wurde eine schrittweise Rückwärtsselektion durchgeführt, wobei Alter und Geschlecht in das Modell aufgenommen wurden. Separat wurde die 18F-FDG-TBRmax in das Modell aufgenommen, um FDG als Prädiktor für die 18F-Fluorid-Aufnahme zu identifizieren. Multiple lineare und multinomiale logistische Regressionsmodelle wurden verwendet, um Prädiktoren für die Progression der MAC zu identifizieren. Alle Analysen wurden mit STATA 14.2 (StataCorp LP, College Station, TX) durchgeführt. Zur Definition der statistischen Signifikanz wurde ein 2-tailed P<0,05 verwendet.
Ergebnisse
Patientenpopulation
Die Studienkohorte umfasste 104 Patienten (Durchschnittsalter 72±8 Jahre, 30 % Frauen; die Ausgangscharakteristika sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt). Der mittlere transmissible diastolische Druckgradient lag im Median bei 1,4 (IQR, 1,0-2,1) mm Hg (Datenanhang). Zusätzlich wurde eine Kontrollkohorte von 17 Personen ohne Herzklappenverkalkung eingeschlossen (68±8 Jahre; Datenergänzung). Die effektive Strahlendosis pro Patient betrug 9,7±1,2 mSv (CT-Umrechnungsfaktor 0,014 mSv/mGy/cm). Die Reproduzierbarkeit zwischen den Beobachtern für die MAC-CT-Kalziumbewertung (Intraklassenkoeffizient, 1,00) und die PET-Quantifizierung (18F-Fluorid TBRmax 0,99 und 18F-FDG TBRmax 0,87) war gut (Datenanhang).
| Ausgangscharakteristika | MAC-, (n=69) |
MAC+ , (n=35) |
P-Wert | 18F-Fluorid-, (n=66) | 18F-Fluorid+ (n=36) |
P Wert |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Alter, Jahre | 70.6±7.9 | 75.1±8.2 | 0.011 | 70.8±7.9 | 74.8±8.7 | 0.026 |
| Frau, n (%) | 14 (20.3) | 17 (48.6) | 0.003 | 12 (18.2) | 19 (52.8) | <0.001 |
| Körpergewichtsindex, kg/m2 | 27.6±4.2 | 28.7±4.9 | 0.276 | 27.4±3.9 | 28.9±5.0 | 0.093 |
| Ischämische Herzkrankheit, n (%) | 27 (39.1) | 11 (31.4) | 0.441 | 28 (42.4) | 9 (25.0) | 0.080 |
| Kardiovaskuläre Erkrankungen, n (%) | 31 (44.9) | 11 (31.4) | 0.185 | 32 (48.9) | 9 (25.0) | 0.021 |
| Aktuelles Rauchen, n (%) | 8 (11.6) | 4 (11.4) | 0.980 | 7 (10.6) | 4 (11.1) | 0.937 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 9 (13.2) | 6 (17.1) | 0.594 | 9 (13.9) | 6 (16.7) | 0.703 |
| Hypertonie, n (%) | 41 (59.4) | 23 (65.7) | 0.533 | 39 (59.1) | 23 (63.9) | 0.635 |
| Osteoporose, n (%) | 2 (2.9) | 0 (0) | 0.309 | 2 (3.0) | 0 (0) | 0.539 |
| Knochenmineraldichte (Mittelwert, HU) | 160,6±43,2 | 142,1±38,5 | 0,035 | 159,7±41,0 | 144,8±43,6 | 0.096 |
| eGFR, mL/min/1.73m2 | 74.5±17.8 | 63.5±18.9 | 0.004 | 73,0±17,6 | 67,0±20,1 | 0,121 |
| Harnstoff, mg/dL | 20,0±7.1 | 22,3±7,7 | 0,159 | 20,0±5,5 | 22,4±9,8 | 0,187 |
| Kalzium, mg/dL | 9,3±0,7 | 9,4±0,3 | 0.119 | 9,2±0,5 | 9,5±0,7 | 0,047 |
| Phosphat, mg/dL | 3,6±1,1 | 3,5±0,5 | 0,606 | 3,5±0.5 | 3.7±1.4 | 0.411 |
| Alkaline Phosphatase, U/dL | 78.7±20.2 | 99.1±74.9 | 0.133 | 80.2±22.9 | 95.6±74.3 | 0.255 |
| Gesamtcholesterin, mg/dL | 195.6±52.6 | 183.8±51.5 | 0.280 | 190.2±50.1 | 193.2±56.2 | 0.781 |
| LDL-Cholesterin, mg/dL | 107,4±44,4 | 101,0±46,2 | 0,511 | 101,1±41,2 | 110,6±49,2 | 0.307 |
| HDL-Cholesterin, mg/dL | 55,4±23,2 | 50,4±12,0 | 0,146 | 55,8±23,4 | 50,5±12,4 | 0.133 |
| Triglyzeride, mg/dL | 75,7±47,2 | 70,7±37,1 | 0,554 | 76,0±46,6 | 71,5±39,6 | 0.621 |
| Lipoprotein(a), ng/dL | 18,6 (8,9-62,9) | 18,1 (9,0-54,9) | 0,845 | 17,6 (8,3-67,4) | 20,5 (9,0-55.6) | 0,660 |
| Statintherapie, n (%) | 39 (56,5) | 521 (60,0) | 0,734 | 40 (60,6) | 18 (50.0) | 0.301 |
| ACE-Inhibitor-Therapie, n (%) | 27 (39.1) | 14 (40.0) | 0.932 | 26 (39.4) | 14 (38.9) | 0.960 |
Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert±SD oder Median (IQR) angegeben. eGFR steht für die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (CKD-EPI); HDL für Lipoprotein hoher Dichte; LDL für Lipoprotein niedriger Dichte; und MAC für mitralanuläre Verkalkung.
| Bildgebende Merkmale | MAC-, (n=69) |
MAC+, (n=35) |
P-Wert | 18F-Fluorid-, (n=66) | 18F-Fluorid+, (n=36) |
P-Wert |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Aortenklappe durch Echokardiographie | ||||||
| Kontrolle, n (%) | 3 (4.4) | 2 (5.7) | 0.034 | 4 (6.1) | 1 (2.8) | 0.012 |
| Sklerose, n (%) | 16 (23.3) | 2 (5.7) | 17 (25.8) | 1 (2.8) | ||
| Milde Stenose, n (%) | 20 (29.0) | 5 (14.3) | 17 (25.8) | 7 (19.4) | ||
| Moderate Stenose, n (%) | 18 (26.1) | 15 (42.9) | 18 (27.3) | 15 (41.7) | ||
| Schwere Stenose, n (%) | 12 (17.4) | 11 (31.4) | 10 (15.2) | 12 (33.3) | ||
| AVC-Kalzium-Score, AU | 801 (298-2174) | 1501 (600-3314) | 0.030 | 771 (309-2076) | 1598 (1007-3230) | 0.003 |
| MAC-Kalziumwert, AU | 0 | 837 (300-2129) | … | 0 | 834 (139-2107) | … |
| Aorta-Kalzium-Score, AU | 894 (190-2548) | 1733 (396-7984) | 0.058 | 997 (144-3181) | 1378 (374-4036) | 0.170 |
| Aortenklappen 18F-Fluorid TBRmax | 2.44 (1.91-2.99) | 2.58 (2.21-3.14) | 0.192 | 2,34 (1,96-2,91) | 2,74 (2,38-3,18) | 0,028 |
| Mitralanulus 18F-Fluorid TBRmax | 1,30 (1,22-1,49) | 2,32 (1,81-3.27) | <0.001 | 1.29 (1.22-1.41) | 2.30 (1.84-3.07) | <0.001 |
| Koronararterien18F-Fluorid TBRmax | 1,50 (1,33-1,75) | 1.60 (1,35-2,09) | 0,274 | 1,50 (1,35-1,76) | 1,59 (1,35-2,02) | 0,590 |
| 18F-Fluorid TBRmax in Aorta | 2,06 (1,82-2,28) | 2.14 (1,19-2,38) | 0,081 | 2,05 (1,84-2,26) | 2,20 (1,91-2,50) | 0,060 |
| Aortenklappe 18F-FDG TBRmax* | 1,52 (1,44-1,63) | 1.39 (1.33-1.63) | 0.072 | 1.51 (1.40-1.63) | 1.46 (1.35-1.68) | 0.83 |
| Mitralanulus 18F-FDG TBRmax* | 1.17 (1.12-1.24) | 1.44 (1.37-1.58) | <0.001 | 1.17 (1.12-1.26) | 1.38 (1.24-1.56) | 0.002 |
| Aorta 18F-FDG TBRmax | 1.84 (1.69-1.94) | 1.68 (1,50-1,78) | 0,002 | 1,83 (1,68-1,92) | 1,69 (1,61-1,83) | 0,116 |
Kontinuierliche Variablen sind als Median (IQR) angegeben. AVC bedeutet Aortenklappenverkalkung; 18F-FDG, 18F-Fluordesoxyglukose; MAC, mitralanuläre Verkalkung; und TBRmax, Gewebe-Hintergrund-Verhältnis.
*n=33 Patienten mit fehlgeschlagener myokardialer FDG-Suppression wurden ausgeschlossen.
Faktoren, die mit der MAC-Prävalenz assoziiert sind
Der mediane MAC-CT-Kalzium-Score bei Studienbeginn betrug 0 (IQR, 0-316) AU und war bei Frauen (283 AU) höher als bei Männern (0 AU; P=0,001). Insgesamt wiesen 35 (33,7 %) Patienten im CT eine MAC auf (CT+; 837 AU). Sie waren älter, doppelt so häufig weiblich, hatten mehr AVC, eine niedrigere BMD und eine geringere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) im Vergleich zu Patienten ohne MAC (CT-). Beide Gruppen wiesen eine hohe Belastung durch kardiovaskuläre Risikofaktoren auf (Tabelle 1). In einem multiplen logistischen Regressionsmodell waren das weibliche Geschlecht und der AVC-Kalzium-Score statistisch signifikant mit der MAC-Prävalenz verbunden (Tabelle 3).
| OR | 95% CI | P-Wert | |
|---|---|---|---|
| Alter (pro 10 Jahre) | 1.29 | 0.67-2.50 | 0.45 |
| Männliches Geschlecht | 0.25 | 0.11-0.75 | 0.01 |
| Aortenklappenkalzium (pro 100 AE Anstieg) | 1,03 | 1,00-1,06 | 0.03 |
| eGFR (pro 10 mL/min) | 0,77 | 0,59-1,01 | 0,06 |
eGFR bedeutet geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; MAC, mitrale anuläre Verkalkung; und OR, Odds Ratio.
Entzündungsaktivität der Mitralanula (18F-FDG-PET)
Dreiunddreißig Patienten (32 %) erfüllten die Kriterien für eine fehlende myokardiale Suppression der physiologischen 18F-FDG-Aufnahme und wurden von der weiteren Analyse der FDG-Daten ausgeschlossen. Bei den verbleibenden Patienten lag die mediane mitralanuläre 18F-FDG-TBRmax bei 1,21 (IQR, 1,14-1,39) und war bei Patienten mit CT-MAC (CT+ 1,44) höher als bei Patienten ohne CT (CT- 1,17; P<0,001) oder bei Kontrollen (1,06; P<0,001). Es wurde eine mäßige Korrelation zwischen mitralanulärem 18F-FDG TBRmax und CT-MAC-Scores beobachtet (r=0,50, P<0,001; Tabelle 4).
| 18F-Fluorid TBRmax | 18F-FDG TBRmax | |||
|---|---|---|---|---|
| r Wert | P Wert | r Wert | P Wert | |
| Lokale Faktoren | ||||
| Mitralanulus CT Calcium Score | 0.78 | <0.001 | 0.50 | <0.001 |
| Mitralanulus 18F-Fluorid TBRmax | … | … | 0.54 | <0.001 |
| Mitralanulus 18F-FDG TBRmax | 0.54 | <0.001 | … | … |
| Fremde Faktoren | ||||
| Aortenklappen-CT-Kalzium-Score | 0.24 | 0.017 | 0.15 | 0.218 |
| Aortenklappe 18F-Fluorid TBRmax | 0.19 | 0.053 | -0.02 | 0.848 |
| Aortenklappe 18F-FDG TBRmax | -0.02 | 0,895 | -0,05 | 0,658 |
| Koronararterien-CT-Kalzium-Score | 0,03 | 0,789 | 0,12 | 0.327 |
| Koronararterie 18F-Fluorid TBRmax | 0.14 | 0.159 | 0.08 | 0.518 |
| Aorta CT Calcium Score | 0.20 | 0.049 | 0.14 | 0.262 |
| Aorta 18F-Fluorid TBRmax | 0.23 | 0.025 | -0.02 | 0.884 |
| Aorta 18F-FDG TBRmax | -0.16 | -0.127 | -0.23 | 0.060 |
| Knochenmineraldichte | -0.19 | 0.065 | -0.15 | 0.247 |
| Knochen 18F-Fluorid TBRmax | 0,02 | 0,861 | 0.01 | 0.989 |
| Serumbiomarker | ||||
| Kalzium | 0.15 | 0.126 | 0.04 | 0.774 |
| Phosphat | -0.02 | 0,828 | 0,14 | 0,260 |
| Alkalische Phosphatase | 0.11 | 0,264 | -0,02 | 0,887 |
| Kreatinin | 0.07 | 0.494 | -0.02 | 0.848 |
| LDL-Cholesterin | -0.03 | 0.746 | -0.30 | 0.014 |
| HDL-Cholesterin | -0.04 | 0.677 | -0.01 | 0.919 |
| Gesamtcholesterin | -0.07 | 0.500 | -0.24 | 0.050 |
| Triglyzeride | -0.07 | 0.484 | 0.00 | 0.992 |
| Lipoprotein(a) | 0.11 | 0.286 | 0.08 | 0.507 |
Daten wurden in der Studienkohorte Patienten (n=104) präsentiert. Bei den 18F-FDG-Analysen wurden Patienten mit fehlgeschlagener myokardialer Suppression ausgeschlossen (n=33). CT steht für Computertomographie; 18F-FDG für 18F-Fluordesoxyglucose; HDL für High-Density-Lipoprotein; LDL für Low-Density-Lipoprotein; PET für Positronen-Emissions-Tomographie; und TBRmax für das Verhältnis von Gewebe zu Hintergrund.
Die anuläre 18F-FDG-TBRmax-Aufnahme war negativ mit dem Gesamtcholesterin und dem Lipoprotein niedriger Dichte korreliert (r=-0,30; P=0,014) und war bei Frauen höher (1.33 ) als bei Männern (1,19 ; P=0,037); es gab keine Korrelation mit anderen Serum-Biomarkern oder der 18F-FDG-Aktivität, die in entfernten Bereichen gemessen wurde (Aortenklappe, r=-0,05, P=0,658; Aorta, r=-0,23, P=0.060; Tabelle 4).
MAC-Aktivität (18F-Fluorid-PET)
Die mittlere mitralanuläre 18F-Fluorid-TBRmax-Aufnahme in der gesamten Studienkohorte (104 Patienten) betrug 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Patienten mit CT-MAC hatten eine höhere 18F-Fluorid-Aufnahme (CT+ 2,32 ) als Patienten ohne CT (CT- 1,30 ; P<0,001). Die mitralanuläre 18F-Fluorid-Aktivität schien am engsten mit lokalen Markern der Krankheitslast zusammenzuhängen. Es wurde eine starke Korrelation zwischen der mitralanulären 18F-Fluorid-Aktivität und dem CT-MAC-Basisscore beobachtet (r=0,79, P<0,001; Abbildung 1A), während eine mäßige Korrelation mit der 18F-FDG-Aufnahme beobachtet wurde (r=0,32, P=0,001; Abbildung 1B). Im Vergleich dazu wurden bescheidene oder keine Korrelationen zwischen der mitralanulären 18F-Fluorid-Aufnahme und der Aufnahme in anderen Bereichen (Aorta, r=0,23, P=0,025; Aortenklappe, r=0,19, P=0,053; Koronararterien, r=0,14, P=0,159; und Knochen, r=0,02, P=0,861) oder Serum-Biomarkern einschließlich Kalzium, alkalischer Phosphatase und Lipidmarkern beobachtet (Tabelle 3). Die mitralanuläre 18F-Fluorid-Aufnahme war bei Frauen höher als bei Männern (2,01 versus 1,36; P=0,002) und bei Patienten mit eingeschränkter (eGFR<60 mL/min/1,73m2) im Vergleich zu erhaltener Nierenfunktion (1,39 versus 1,26; P=0,046).
Abbildung 1. Beziehung zwischen der 18F-Fluorid-Aktivität der mitralanulären Verkalkung (MAC), dem MAC-Kalzium-Score und der 18F-FDG-Aktivität. Die MAC-Aktivität (18F-Fluorid-Gewebe-zu-Hintergrund-Verhältnis) stieg mit der Belastung durch die MAC im Ausgangszustand (Boxplots nach Kategorien des CT-MAC-Kalzium-Scores im Ausgangszustand: null/unterhalb des Medians/über dem Median; A) und korrelierte mit der Entzündungsaktivität der 18F-Fluordesoxyglukose (18F-FDG TBRmax; B). Bei Patienten ohne 18F-Fluorid-Aktivität (C) war die CT-MAC im Ausgangszustand praktisch nicht vorhanden. CT bedeutet Computertomographie.
In der Kontrollkohorte lag der höchste 18F-Fluorid-TBRmax-Wert bei 1,64. Dieser Grenzwert wurde verwendet, um die Patienten in der Studienkohorte als Patienten mit erhöhter 18F-Fluorid-Aufnahme (>1,64, PET+) oder nicht (≤1,64, PET-) einzustufen. Insgesamt hatten 36 (35,6 %) Patienten eine erhöhte 18F-Fluorid-Aufnahme (mediane TBRmax, 2,30). PET+-Patienten hatten einen medianen CT-MAC-Kalziumwert von 834 (139-2107), während PET–Patienten keinen MAC aufwiesen (Abbildung 1C). Im Vergleich zu PET-Patienten waren PET+-Patienten älter, häufiger weiblich, hatten mehr AVC, eine niedrigere BMD und eGFR (Tabelle 1). In einem multiplen linearen Regressionsmodell zeigten die CT-MAC- und AVC-Kalziumwerte, das weibliche Geschlecht und die eGFR einen statistisch signifikanten Zusammenhang mit der MAC-Krankheitsaktivität. Wurde das Modell um die 18F-FDG-TBRmax erweitert, waren die CT-MAC-Basislinie und die 18F-FDG-TBRmax in der Untergruppe der Patienten mit erfolgreicher myokardialer Suppression signifikante Prädiktoren für die MAC-18F-Fluorid-Aktivität (Tabelle 5).
| Modell 1 (n=98) | Modell 2 (n=68) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| β Wert | 95% CI | PVWert | β Wert | 95% CI | PVWert | |
| Alter (pro 10 Jahre) | -0.002 | -0.070 bis 0,066 | 0,953 | 0,065 | -0,019 bis 0,148 | 0,127 |
| Männliches Geschlecht | -0,172 | -0,289 bis -0.054 | 0,005 | -0,082 | -0,229 bis 0,066 | 0,273 |
| AVC (pro 100 AE) | 0,003 | -0,000 bis 0,005 | 0.052 | 0.002 | -0.002 bis 0.005 | 0.318 |
| eGFR (pro 10 mL/min) | -0.032 | -0.061 bis -0.003 | 0.030 | -0.001 | -0.039 bis 0.038 | 0.988 |
| MAC (pro 100 AE) | 0.014 | 0.011 bis 0.018 | <0.001 | 0.010 | 0.005 bis 0.015 | <0.001 |
| 18F-FDG TBRmax (pro 0.1) | … | … | … | 0.049 | 0,021 bis 0,077 | 0,001 |
Prädiktoren der log-transformierten 18F-Fluorid-TBRmax im multiplen linearen Regressionsmodell. Modell 1 umfasst Alter, Geschlecht, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Rauchen, LDL, frühere kardiovaskuläre Erkrankungen und Variablen mit P>0.2 in bivariaten Vergleichen, gefolgt von einem rückwärts gerichteten schrittweisen Eliminierungsprozess. Modell 2 umfasst zusätzlich zu den Variablen in Modell 1 auch 18F-FDG TBRmax. AVC steht für Aortenklappenverkalkung; 18F-FDG, 18F-Fluordesoxyglucose; MAC, mitralanuläre Verkalkung; und TBRmax, Gewebe-Hintergrund-Verhältnis.
Krankheitsprogression bei mitralanulärer Verkalkung
Sechzig Patienten in der Studienkohorte unterzogen sich einer erneuten Echokardiographie und CT nach einem Median von 741 (IQR, 726-751) Tagen (Abbildung 2 enthält Beispiele von 3 Patienten). Die jährliche Progressionsrate des CT-MAC-Kalzium-Scores betrug 2 (0-166) AU pro Jahr. Die stärksten Assoziationen der MAC-Progression wurden mit dem CT-MAC-Basiswert (r=0,82, P<0,001; Abbildung 3A), 18F-Fluorid (r=0,75, P<0,001; Abbildung 3B) und 18F-FDG-Aktivität (r=0,48; P<0,002) beobachtet. Frauen hatten tendenziell eine höhere Rate an MAC-Progression (34 AU/Jahr) als Männer (0 AU/Jahr; P=0,083). Es gab weder einen Zusammenhang zwischen dem Ausgangswert der eGFR und der MAC-Progression (r=-0,13; P=0,308) noch Unterschiede in der MAC-Progressionsrate zwischen Personen mit und ohne fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung (P=0,933). Für Low-Density-Lipoprotein (r=-0,10; P=0,444), HDL (High-Density-Lipoprotein; r=-0,08, P=0,524) oder Lipoprotein(a) (r=0,07, P=0,629) gab es keinen Zusammenhang mit der MAC-Progression.
Abbildung 2. Computertomografische mitralanuläre Verkalkung (CT-MAC) zu Beginn, 18F-Fluorid-Positronenemissionstomografie (PET) Aktivität und 2-Jahres-Progression bei 3 Patienten. Erste Reihe: Leichte MAC bei Studienbeginn (A), verbunden mit leichter mitralanulärer 18F-Fluorid-Aufnahme (B) und mäßiger Progression nach 2 Jahren (Veränderung der CT-MAC 69 AU (C). Zweite Reihe: Mäßige MAC bei Studienbeginn (A), mäßige 18F-Fluorid-Aufnahme (B) und mittlere Progression nach 2 Jahren (Veränderung des CT-MAC 2404 AU (C). Dritte Reihe: Schwere MAC bei Studienbeginn (A), bifokale hochintensive 18F-Fluorid-Aufnahme (B) und rasche Progression (Veränderung der CT-MAC 9446 AU (C). Beachten Sie die neu entstandenen MAC-Bereiche, die sich an der Stelle der intensiven 18F-Fluorid-Aufnahme im lateralen Anulus entwickelten.
Abbildung 3. Beziehung zwischen dem Fortschreiten der mitralanulären Verkalkung (MAC), dem MAC-Basisscore und der 18F-Fluorid-Aktivität. Die MAC-Progression (AU/y) nahm mit der MAC-Belastung in der Ausgangssituation zu (Box-Plots nach Kategorien des CT-MAC-Kalzium-Scores in der Ausgangssituation: null/unter dem Median/über dem Median) (A) und war bei Patienten ohne 18F-Fluorid-Aktivität praktisch nicht vorhanden (B). Beim Übergang von 18F-Fluorid-PET-CT- zu PET-CT+, zu PET+CT- und schließlich zu PET+CT+-Patienten wurde eine stetige Zunahme der MAC-Progression beobachtet (C). CT steht für Computertomographie und PET für Positronenemissionstomographie.
Alle 22 (36,7 %) Patienten mit CT-MAC-Basiswerten (CT+) wiesen eine Progression ihrer CT-MAC-Werte auf (mediane Progressionsrate 199 AU/Jahr). Bei acht (21,1 %) der 38 Patienten ohne Ausgangs-CT-MAC (CT-) entwickelte sich ein neuer MAC (CT-MAC-Score bei der zweiten Untersuchung 135 AU). Eine Regression der MAC wurde nicht beobachtet. In einem multiplen linearen Regressionsmodell war der CT-MAC-Calcium-Basisscore (β=0,048 pro 100 AU; P=0,013) ein unabhängiger Prädiktor für die log-transformierte MAC-Progression nach Anpassung für Alter (β=0,008 pro Jahr; P=0,847), Geschlecht (β=-0,580; P=0.368) und eGFR (β=-0,063 pro 10 mL/min; P=0,718).
Patienten mit erhöhter mitralanulärer 18F-Fluorid-PET-Aufnahme zeigten eine schnellere Progression als Patienten ohne (CT-MAC-Progression: PET+ 200 versus PET- 0 AU/y; P<0,001). In multinomialen logistischen Regressionsmodellen, die um Alter und Geschlecht bereinigt waren, zeigte sich eine stärkere Assoziation einer positiven 18F-Fluorid-PET-Aufnahme (PET+) mit einer MAC-Progressionsrate über dem Median (OR, 100,03; 95% CI 10,88-919,62; P<0,001) als unter dem Median (OR, 17,25; 95% CI 2,76-107,92; P=0,002). Ähnliche Ergebnisse wurden mit der 18F-Fluorid-Aufnahme als kontinuierliche Variable erzielt (MAC-Progression über dem Median: OR, 1,95 pro 0,1 Inkrement in TBRmax; 95% CI 1,38-2,75, P<0,001; MAC-Progression unter dem Median: OR, 1,71; 95% CI 1,23-2,37; P=0,001).
Bei gemeinsamer Betrachtung der PET- und CT-Daten wiesen PET-CT-Patienten keine MAC-Progression auf (mediane MAC-Progression, 0 AU/y, n=32), während die MAC-Progression bei PET+CT+-Patienten am höchsten war (270 AU/y, n=18). Eine mittlere Progression wurde bei PET+CT- (47 AU/Jahr, n=5) und PET-CT+-Patienten (102 AU/Jahr, n=4; Abbildung 3C) beobachtet.
Diskussion
Wir untersuchten MAC mit modernster multimodaler Bildgebung und erhielten so neue Einblicke in die Pathophysiologie dieser häufigen Erkrankung und in Faktoren, die mit ihrer Prävalenz, Krankheitsaktivität und Progression in Verbindung stehen. Wir konnten bestätigen, dass MAC sowohl durch Verkalkung als auch durch Entzündungsaktivität gekennzeichnet ist, die proportional zur MAC-Basisbelastung zunimmt. Während weibliches Geschlecht, Nierenfunktionsstörungen und lokale Entzündungsaktivität mit der MAC-Krankheitsaktivität assoziiert waren, war das stärkste Korrelat die bereits im Klappenanulus vorhandene lokale Kalziumbelastung. Ähnliche Beobachtungen wurden in Bezug auf das Fortschreiten der Erkrankung gemacht, wobei das schnellste Fortschreiten bei Patienten mit der größten MAC-Ausgangsbelastung beobachtet wurde. Wir vermuten daher, dass die MAC-Aktivität und das Fortschreiten der Erkrankung durch einen Teufelskreis aus Kalkablagerungen, Verletzungen und Entzündungen innerhalb der Herzklappe gekennzeichnet sind, der eine weitere Verkalkungsaktivität auslöst. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass therapeutische Strategien, die auf die MAC abzielen, sich darauf konzentrieren müssen, diesen Teufelskreis der Verkalkung zu durchbrechen.
Trotz der hohen Prävalenz, des Beitrags zur Mitralklappenfehlfunktion und der ungünstigen Prognose4 ist die Pathobiologie der MAC nach wie vor unvollständig verstanden. Darüber hinaus sind die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt, da es keine wirksame medikamentöse Therapie gibt und chirurgische Eingriffe durch das Vorhandensein der MAC erschwert werden.24 Es besteht daher ein dringender Bedarf, die der MAC zugrunde liegende Pathophysiologie zu erhellen und neue therapeutische Strategien zu identifizieren, um ihre klinischen Folgen zu verhindern.9 Wir beschreiben einen neuen multimodalen bildgebenden Ansatz, um diesem Bedarf gerecht zu werden. Erstens haben wir das CT-Kalzium-Scoring angewandt, um das Vorhandensein von MAC zu definieren und die Prävalenz, die Belastung und das Fortschreiten der Erkrankung zu quantifizieren. Zweitens verwendeten wir 18F-FDG zur Messung der Entzündungsaktivität. Obwohl 18F-FDG nur bei zwei Dritteln der Patienten interpretierbar war, zeigen unsere Daten eindeutig, dass MAC eine entzündliche Erkrankung ist, wobei das 18F-FDG-PET-Signal proportional zum Schweregrad der Grunderkrankung zunimmt. Schließlich setzten wir 18F-Fluorid-PET als Marker für die Verkalkungsaktivität ein, wobei wir einen engen Zusammenhang mit dem späteren Fortschreiten der Erkrankung nachweisen konnten und auf einer wachsenden Zahl von Veröffentlichungen aufbauen, in denen 18F-Fluorid zur Darstellung sich entwickelnder kardiovaskulärer Mikroverkalkungen verwendet wird. Die Verwendung einer Kohorte von Patienten mit kalzifizierter Aortenklappenerkrankung stellte eine Patientenpopulation mit hohem Risiko für die Entwicklung von MAC dar, was durch die besonders hohe Prävalenz belegt wird. Dies gab uns die Möglichkeit, die Krankheitsaktivität und das Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit bereits bestehender MAC zu beurteilen, aber auch bei Patienten, die während der Nachbeobachtung eine MAC entwickelten. Dabei scheinen das weibliche Geschlecht, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine fortgeschrittene AVC in dieser Population von besonderer Bedeutung zu sein.
Faktoren, die mit der Krankheitsaktivität bei MAC assoziiert sind
Mit Hilfe der 18F-Fluorid-PET konnten wir zeigen, dass die Verkalkungsaktivität im Mitralanulus eng mit dem lokalen Entzündungssignal der 18F-FDG-Bildgebung zusammenhängt. Dies steht im Einklang mit histologischen Studien an exzidierten Mitralklappen, die eine erhöhte Expression von prokalzifizierenden Zellen und Mediatoren in der Nähe von T-Lymphozyten-Infiltraten zeigen, und deutet darauf hin, dass die Kalziumablagerung in engem Zusammenhang mit der Entzündungsaktivität steht.5,6 Tatsächlich war die MAC-Aktivität jedoch am engsten mit dem CT-MAC-Kalzium-Score zu Beginn der Studie verbunden. Ähnliche Ergebnisse wurden für das Fortschreiten der Erkrankung beobachtet: Patienten mit raschem Fortschreiten der Erkrankung und höchster Krankheitsaktivität wiesen die höchsten CT-Kalzium-Basisscores auf. Tatsächlich war der MAC-Basiswert der stärkste Prädiktor für das Fortschreiten der MAC-Erkrankung, womit sich die Ergebnisse der Multiethnic Study of Atherosclerosis wiederholen.7
Wir sind der Ansicht, dass unsere übereinstimmenden Daten zur MAC-Krankheitsaktivität und zum Fortschreiten der Erkrankung wichtige therapeutische Auswirkungen haben. Die Ergebnisse ähneln in bemerkenswerter Weise den Beobachtungen, die bei der Aortenstenose gemacht wurden, wo vermutet wurde, dass Kalzium in der Klappe die mechanische Belastung und Verletzung erhöht, was zu Entzündungen und erhöhter Kalzifizierungsaktivität führt.25 Ein ähnlicher, sich selbst wiederholender Zyklus der Kalzifizierung, der zu weiterer Kalzifizierung führt, könnte auch der MAC zugrunde liegen. Die Entwicklung einer wirksamen medizinischen Therapie für beide Erkrankungen erfordert daher wahrscheinlich Strategien, die diesen Zyklus unterbrechen, ohne die Knochengesundheit zu beeinträchtigen. Derzeit laufen Studien, in denen solche Therapien bei Patienten mit Aortenstenose getestet werden (SALTIRE2, NCT02132026), was die Möglichkeit bietet, ihre Auswirkungen auf die MAC zu untersuchen.
Studieneinschränkungen
Unsere Studienkohorte umfasste Teilnehmer mit kalzifizierter Aortenklappenerkrankung. Obwohl dies einen hohen Anteil an prävalenter und inzidenter MAC sicherstellte, sind unsere Ergebnisse möglicherweise nicht direkt auf Patienten mit isolierter Mitralklappenerkrankung oder anderen Erkrankungen, die bekanntermaßen mit MAC assoziiert sind, übertragbar. Außerdem war unsere Stichprobengröße bescheiden, was eine genauere Untersuchung der Determinanten und Folgen von Mikroverkalkung und Entzündung ausschloss. Darüber hinaus erfüllte ein Drittel der Patienten die Kriterien für eine fehlgeschlagene myokardiale FDG-Suppression und wurde von der Analyse der FDG-Daten ausgeschlossen. Weitere Studien, die die Rolle der PET-CT in größeren Stichproben und anderen Patientenpopulationen untersuchen, sind gerechtfertigt. Solche Studien könnten von der Verwendung von Kontrast-CT profitieren, um die räumliche Verteilung der PET-Aufnahme innerhalb des Mitralanulus besser zu untersuchen und die Reproduzierbarkeit zwischen den Beobachtern zu verbessern. Darüber hinaus können fortschrittliche Bildverarbeitungstechnologien wie adaptive Schwellenwerte die Abgrenzung der Aufnahme verbessern, und das EKG-Gating der PET-Akquisition kann die Bildunschärfe aufgrund von Herzbewegungen verringern.
Schlussfolgerungen
In dieser Kohorte erwiesen sich zwar das weibliche Geschlecht, die Nierenfunktionsstörung und die lokale Entzündungsaktivität als wichtige Determinanten der Krankheitsaktivität bei MAC, doch die stärkste Determinante war der CT-MAC-Kalzium-Basisscore. Je höher die MAC-Basisbelastung, desto höher die Krankheitsaktivität und desto schneller das Fortschreiten der Erkrankung. Dies könnte einen Teufelskreis widerspiegeln, bei dem etabliertes Kalzium weitere Verkalkungen innerhalb des Mitralanulus hervorruft, die ein geeignetes Ziel für zukünftige Therapien sein könnten.
Finanzierungsquellen
D. Massera wurde vom Glorney-Raisbeck Fellowship Program, der Corlette Glorney Foundation und der New York Academy of Medicine unterstützt; M.G. Trivieri wurde durch das KL2 TR001435 des Institute for Translational Science, Icahn School of Medicine, Mount Sinai unterstützt; J.P.M. Andrews und A.R. Chapman wurden von der British Heart Foundation (BHF) Clinical Research Training Fellowship No. FS/17/51/33096 und FS/16/75/32533 unterstützt; J.R. Kizer wurde von K24 Hl135413 des National Heart, Lung, and Blood Institute unterstützt; D.E. Newby wurde von der BHF unterstützt (CH/09/002, RE/13/3/30183 und RM/13/2/30158) und hat einen Wellcome Trust Senior Investigator Award (WT103782AIA) erhalten; und M.R. Dweck wurde von der BHF (FS/14/78/31020) unterstützt und ist Empfänger des Sir Jules Thorn Award for Biomedical Research 2015.
Enthüllungen
J.R. Kizer berichtet über Aktienbesitz bei Amgen, Gilead Sciences, Johnson & Johnson und Pfizer. Die anderen Autoren melden keine Konflikte.
Fußnoten
Dr. Massera und Dr. Trivieri sind gemeinsame Erstautoren.
Das Daten-Supplement ist verfügbar unter https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCIMAGING.118.008513.
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