Diagnose und Behandlung der kardialen Transthyretin-Amyloidose. Progress and Hope | Revista Española de Cardiología

INTRODUCTION

Amyloidose ist eine Ablagerungskrankheit, die durch eine extrazelluläre Ansammlung von Fibrillen verursacht wird, deren Ursprung aus Proteinen mit einer instabilen Struktur besteht, die sich falten, aggregieren und ablagern.1 Solche Ablagerungen können die Gewebestruktur verändern und die Funktion verschiedener Organe und Systeme beeinträchtigen.2

Amyloidfibrillen sind unlöslich und proteolyseresistent und werden typischerweise mit Kongorot angefärbt und zeigen unter polarisiertem Licht eine intensive gelb-grüne Doppelbrechung.3 Mehr als 30 Proteine können Amyloidablagerungen verursachen, aber nur 5 verursachen signifikante Ablagerungen im Herzgewebe1:

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  Leichtketten, die primäre Amyloidose (AL) verursachen.

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  Transthyretin (TTR), das TTR-Amyloidose (ATTR) verursacht.

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  Apolipoprotein A.

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  Fibrinogen.

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  Serum-Amyloid-Protein A, das eine sekundäre Amyloidose hervorruft.

Primäre Amyloidose und ATTR sind die häufigsten Formen der kardialen Amyloidose, wobei die AL-Form historisch gesehen in den Industrieländern häufiger vorkommt.3

Die meisten Informationen über die kardiale Amyloidose beziehen sich auf die AL. Doch obwohl die Zahl der Patienten mit AL stabil geblieben ist, hat die Zahl der ATTR-Diagnosen in letzter Zeit zugenommen, und man geht inzwischen davon aus, dass ATTR viel häufiger vorkommt als AL.2

Transthyretin-Amyloidose ist sehr häufig Gegenstand von Fehldiagnosen oder erheblichen Verzögerungen bis zur korrekten Diagnose. Gründe dafür sind die Heterogenität der Formen, die Notwendigkeit einer histologischen Bestätigung, der Mangel an Spezialgeräten und die irrige Meinung einiger Kardiologen, dass es sich um eine seltene Krankheit ohne Behandlungsmöglichkeiten handelt.2,3

Diese Aspekte ändern sich jedoch. Die Diagnose hat Auswirkungen auf die Behandlung der Patienten. Es wurden spezifische Therapien entwickelt, die die Ablagerung verzögern oder stabilisieren können und die in den frühen Stadien wirksamer sind. Eine frühzeitige Diagnose ist daher von entscheidender Bedeutung. In dieser Übersicht werden die jüngsten Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung von ATTR beschrieben, die Patienten mit dieser Erkrankung Hoffnung geben.

TRANSTHYRETIN CARDIAC AMYLOIDOSIS

Transthyretin ist ein tetrameres Plasmaprotein, das für den Transport von Thyroxin und retinolgebundenem Protein verantwortlich ist. Es wird primär in der Leber und sekundär im Plexus choroideus und im Pigmentepithel der Netzhaut synthetisiert.4

Transthyretin neigt dazu, in Dimere und Monomere zu dissoziieren, die sich zu Fibrillen zusammenlagern und ablagern. Punktmutationen oder der Einfluss des Alters können diese Tendenz verstärken, was zu den beiden klinischen Formen von ATTR führt: mutiert (ATTRm) und Wildtyp (ATTRwt).

MUTANT TRANSTHYRETIN AMYLOIDOSIS

Derzeit sind mehr als 120 Mutationen bekannt, die ATTRm verursachen. Diese Mutationen zeigen ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster mit unterschiedlicher Penetranz.4 Aufgrund der großen geografischen Vielfalt ist es schwierig, die Prävalenz von ATTR zu bestimmen, aber sie gilt als seltene Krankheit mit einer Prävalenz von weniger als 1/100 000 Einwohner2 (Tabelle 1).

Die ersten TTR-Mutationen wurden als familiäre Amyloid-Polyneuropathie (oder Andrade-Krankheit) gemeldet, und folglich wurde ATTRm bis vor kurzem als neurologische Erkrankung betrachtet. Neuere Erkenntnisse zeigen jedoch, dass in mehr als der Hälfte der Fälle das Herz betroffen ist.3

Es besteht eine starke Genotyp-Phänotyp-Korrelation, wobei Mutationen mit rein neurologischen Erkrankungen oder rein kardialen Erkrankungen assoziiert sind.3 Die Einteilung von ATTRm in eine kardiale oder neurologische Erkrankung könnte jedoch eine zu starke Vereinfachung sein, da es zwischen den beiden klinischen Formen des Krankheitsspektrums erhebliche Überschneidungen gibt.

Die Val30Met-Mutation (jetzt als Val50Met bekannt, nachdem dem traditionellen Mutationsnamen bei ATTRm 20 Positionen hinzugefügt wurden) ist die häufigste Mutation weltweit und kommt in Portugal, Japan und Schweden vor. Die geschätzte Inzidenz in Portugal beträgt 1 pro 538 Einwohner.2 Mallorca (Spanien) und Valverde del Camino (Huelva, Spanien) gelten ebenfalls als Gebiete, in denen ATTRm endemisch ist. Die geschätzte Prävalenz auf Mallorca bei symptomatischen Patienten liegt bei 3/100 000 Einwohnern.5

Die Val30Met-Mutation verursacht eine vorwiegend neurologische Erkrankung mit symmetrischer sensomotorischer Polyneuropathie, die in den unteren Gliedmaßen beginnt und einem aufsteigenden Muster folgt. Sie kann mit Dysautonomie mit orthostatischer Hypotonie, erektiler Dysfunktion, Harninkontinenz und gastrointestinalen Symptomen einhergehen. Sie beginnt typischerweise am Ende des zweiten oder dritten Lebensjahrzehnts, und bis zu 43 % der Patienten haben eine kardiale Beteiligung, die eine häufige Todesursache ist4 (Tabelle 1).

Von besonderer Bedeutung ist die Val122Ile-Mutation (p. Val142Ile), die bei 3 % bis 4 % der schwarzen Bevölkerung Nordamerikas vorkommt.3 Obwohl die Penetranz unvollständig ist,3 wurde diese Mutation mit einem um 47 % erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (HF) in Verbindung gebracht.6 Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Val122Ile-Amyloidose die vierthäufigste Ursache für HF in der britischen afro-karibischen Bevölkerung war.7 Obwohl bis zu 30 % der Patienten mit dieser Mutation Merkmale einer leichten Neuropathie aufweisen können,6 ist der klinische Phänotyp in der Regel ähnlich dem von ATTRwt.4 Val122Ile sollte nicht als eine Mutation angesehen werden, die ausschließlich in der schwarzen Bevölkerung vorkommt, da sie auch in der weißen Bevölkerung vorhanden sein kann. Wir haben diese Mutation zum Beispiel in 4 weißen spanischen Familien ohne schwarze Vorfahren identifiziert.

Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose

Die Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose wurde erstmals 1876 beschrieben. Früher wurde sie als senile Amyloidose bezeichnet, aber da sie bei Patienten im Alter von 40 bis 60 Jahren diagnostiziert wird, ist diese Bezeichnung inzwischen überholt. Interessanterweise wurde der früheste bekannte Fall dieser Mutation bei einem 47-jährigen amerikanischen Patienten gefunden.8

Die genaue Prävalenz von ATTRwt ist nach wie vor unbekannt. Studien deuten jedoch darauf hin, dass sie unterdiagnostiziert ist und möglicherweise die häufigste Form der kardialen Amyloidose darstellt.2,3 Die folgenden Ergebnisse unterstützen diese Hypothese:

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  Bei Patienten im Alter von über 80 Jahren liegt die Prävalenz von TTR-Ablagerungen bei der Autopsie bei 25%.3

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  Bei Patienten mit HF mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) liegt die Prävalenz mittelschwerer TTR-Ablagerungen bei der Autopsie bei 5 %.9

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  Bei Patienten im Alter von über 60 Jahren, die wegen HFpEF und einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH) ≥ 12 mm aufgenommen wurden, fand unsere Gruppe kürzlich eine Prävalenz von 13 %.10

Im Gegensatz zu ATTRm ist ATTRwt eine sporadische Erkrankung, die typischerweise nach dem Alter von 70 Jahren beginnt.4 Sie tritt hauptsächlich bei Männern auf, und in veröffentlichten Serien wurde von Raten zwischen 89 % und 98 % berichtet.11,12 In einer kürzlich durchgeführten Serie von Patienten, bei denen ATTRwt in zwei Krankenhäusern (Madrid, Spanien und Bologna, Italien) diagnostiziert wurde, stellte unsere Gruppe jedoch fest, dass 20 % Frauen waren. Darüber hinaus haben auch andere Autopsiestudien ergeben, dass ATTRwt bei Frauen weiter verbreitet sein könnte als bisher berichtet. Daher sollte das weibliche Geschlecht den klinischen Verdacht auf ATTRwt nicht mindern (Tabelle 1).13

Autopsieergebnisse zeigen, dass die TTR-Ablagerungen bei ATTRwt in verschiedenen Organen verteilt sind. Aufgrund des kardialen Tropismus von TTR ist die Ablagerung im Herzen jedoch viel größer, und die kardiale Beteiligung ist die wichtigste klinische Manifestation.4 Die Patienten können Symptome einer extrakardialen TTR-Ablagerung aufweisen, wie z. B. Lumbalkanalstenose, atraumatische Ruptur der Bizepssehne oder „Popeye-Zeichen“ und Karpaltunnelsyndrom (CTS)3 (Abbildung 1). All diese Merkmale können dazu beitragen, die Diagnose zu stellen und schnell zu ermitteln. Das CTS kann auch bei anderen Amyloidose-Subtypen auftreten, ist aber bei ATTRwt häufiger. Die Ablagerung kann den kardialen Manifestationen um mehrere Jahre vorausgehen.6 Es kann als Indikation bei älteren Patienten mit LVH verwendet werden, insbesondere wenn sie ein beidseitiges CTS haben, das nicht mit spezifischen beruflichen Aktivitäten in Verbindung steht und in die Funktionsklasse ≥ II der New York Heart Association fällt (unveröffentlichte Daten).

DIAGNOSE DER TRANSTHYRETIN-AMYLOIDOSISKlinische Darstellung

Amyloid kann jede kardiale Struktur infiltrieren.1 Typischerweise erhöht sich durch die Ablagerung die Wanddicke des Ventrikels, was zu einer allmählichen Abnahme der Dehnbarkeit und damit zu einer schweren diastolischen Dysfunktion führt. ATTR wird daher traditionell als Ursache einer restriktiven Kardiomyopathie angesehen.

Das klinische Spektrum von ATTR ist jedoch viel breiter und heterogener. Das häufigste Symptom von ATTR ist HF. Wie bereits erwähnt, deutet eine 2015 von unserer Gruppe veröffentlichte Studie darauf hin, dass ein auf 99mTc-3,3-Diphosphono-1,2-Propanodicarbonsäure (99mTc-DPD)-Szintigraphie basierendes Protokoll für die Diagnose von ATTRwt bei einem signifikanten Anteil (13 %) von Patienten, die älter als 60 Jahre sind und wegen HFpEF eingewiesen wurden, nützlich sein kann.10 Aufgrund dieses Ergebnisses wurde die 99mTc-DPD-Szintigraphie in die europäischen Leitlinien für HF von 2016 als nützliches Instrument zur Identifizierung von Patienten mit ATTR aufgenommen.14 ATTR sollte jedoch nicht ausschließlich bei Patienten mit HFpEF vermutet werden, da sich mit fortschreitender Amyloidablagerung die kontraktile Funktion verschlechtert und ATTR folglich mit unterschiedlichen Graden systolischer Dysfunktion assoziiert sein kann.

Transthyretin-Amyloidose ist eine Phänokopie der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) und kann mit dieser verwechselt werden. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen französischen Studie wurde berichtet, dass 5 % der Patienten mit HCM ATTRm haben.15 Unsere Ergebnisse stimmen jedoch nicht mit dieser hohen Rate überein, was mit der großen schwarzen Bevölkerung in Frankreich zusammenhängen könnte.

Kardiale Erregungsleitungsanomalien können die erste Manifestation von ATTR sein. Die Amyloidinfiltration des Sinus und der atrioventrikulären Knoten1 kann auf die Notwendigkeit einer Schrittmacherimplantation hinweisen (Tabelle 1). In der bereits erwähnten Studie, die in Spanien und Italien durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass Erregungsleitungsstörungen bei 7 % der Patienten mit ATTRwt die erste Manifestation dieser Krankheit waren.13

Auch Herzrhythmusstörungen sind bei Patienten mit ATTRwt sehr häufig13 (Abbildung 2A), und die erste Manifestation der Krankheit kann ein Schlaganfall sein.4 Die Mayo Clinic-Gruppe hat kürzlich vorgeschlagen, dass ATTRwt bei der Diagnose von nichtvalvulärem Vorhofflimmern (AF) bei älteren Patienten ausgeschlossen werden sollte.8 Im Gegensatz dazu ist AF bei Patienten mit ATTRm viel seltener (Tabelle 1).

Abschließend stellen wir fest, dass ATTR und degenerative Aortenstenose bei ein und demselben Patienten nebeneinander bestehen können. Im Jahr 2016 machten mehrere Studien auf diese Möglichkeit aufmerksam, und in einer prospektiven Studie wurde berichtet, dass ATTRwt bei Patienten über 65 Jahren, bei denen ein Aortenklappenersatz vorgenommen wurde, eine Prävalenz von 6 % aufweist.16 Diese Studie deutet darauf hin, dass Patienten mit beiden Entitäten eine wesentlich schlechtere postoperative Prognose haben als Patienten ohne ATTRwt (Sterblichkeit 50 % gegenüber 6,9 % nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,3 Jahren).16 In einer weiteren aktuellen Studie mit 99mTc-DPD-Szintigraphie bei 43 Patienten mit Aortenstenose mit niedrigem Fluss und niedrigem Gradienten wurden 5 Patienten mit ATTRwt identifiziert (Prävalenz 12 %). 17 Patienten mit schwerer Aortenstenose und ATTRwt weisen das gleiche demografische Profil auf, und die geeignete Behandlung für Patienten mit beiden Erkrankungen muss noch ermittelt werden.

Nutzen diagnostischer Techniken

Die Diagnose von ATTR ist eine Herausforderung in der täglichen klinischen Praxis. Obwohl Elektrokardiographie und Echokardiographie bei der Diagnose eine Rolle spielen, haben neue nicht-invasive Techniken eine Schlüsselrolle bei der Beurteilung von Patienten mit ATTR erlangt.

Elektrokardiogramm

Der Zusammenhang zwischen Niederspannung und kardialer Amyloidose gilt seit langem als unbestreitbar.3 Die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendeten Kriterien sind die QRS-Amplitude 1 Obwohl niedrige elektrokardiografische Spannungen bei LVH einen Verdacht begründen sollten, lag die Prävalenz in einer zeitgenössischen Serie von ATTR-Patienten bei nur 20 bis 25 %.3,4,13 Die Prävalenz variiert auch je nach den verwendeten Kriterien. So kann die Anwendung des Sokolow-Kriteriums (S-Welle in Ableitung V1 + R-Welle in Ableitung V5 oder V6

1,5 mV) die berechnete Prävalenz auf 46 % bis 58 % erhöhen.13 Das Verhältnis der linksventrikulären Wanddicke zur gesamten QRS-Spannung wurde empfohlen, um Unterschiede zwischen den Ergebnissen der beiden Techniken besser beurteilen zu können.2,3 Allerdings können bis zu 20 % der Patienten mit ATTR die elektrokardiographischen Kriterien für LVH erfüllen.2,3

In den meisten Serien von Patienten mit kardialer Amyloidose ist das Pseudoinfarktmuster der häufigste elektrokardiographische Befund2,3,13 (Abbildung 2A). Aufgrund einer möglichen Beteiligung des Reizleitungssystems sind auch komplette oder inkomplette Schenkelblöcke häufig.3

Echokardiographie

Obwohl die Echokardiographie der Eckpfeiler der Erstdiagnose von ATTR ist, sind die Befunde nicht spezifisch.3 Die Transthyretin-Amyloidose ist typischerweise mit einem normalen oder kleinen linken Ventrikel mit konzentrischer Hypertrophie verbunden.3 Auf dem 10. internationalen Symposium über Amyloid und Amyloidose im Jahr 2004 wurde als echokardiographisches Kriterium für eine Herzerkrankung aufgrund von AL bei Fehlen anderer Ursachen für LVH das Vorhandensein von LVH mit einem Grenzwert von 12 mm für die interventrikuläre Septumwanddicke festgelegt.4 Dieses Kriterium wurde später auf andere Formen der Amyloidose extrapoliert (Abbildung 2B), was zu einer hohen Spezifität, aber einer geringen Sensitivität führte.

Obwohl klassischerweise eine konzentrische LVH beschrieben wurde, deuten aktuelle Serien darauf hin, dass etwa 20 % eine asymmetrische LVH aufweisen.13

Trotz der klassischen Assoziation zwischen einer normalen oder leicht verringerten linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) und kardialer Amyloidose,2 ist der LVEF-Bereich sehr variabel.8 In einer kürzlich an der Mayo Clinic durchgeführten Studie lag die LVEF bei 8, während in unserer Serie die LVEF bei 13 lag. Darüber hinaus ist die Verwendung der LVEF bei der Beurteilung der systolischen Funktion bei kardialer Amyloidose begrenzt, da leicht erniedrigte Werte bereits auf eine relevante kardiale Erkrankung hinweisen. Diese Einschränkung kann durch die Verwendung von Gewebe-Doppler-Geschwindigkeiten, Dehnungsbildern und der myokardialen Kontraktionsfraktion überwunden werden, die als geeignetere Indizes zur Beurteilung der Herzfunktion vorgeschlagen wurden.2

Weitere klassische echokardiographische Zeichen sind rechtsventrikuläre Hypertrophie, biatriale Dilatation, leichter Perikarderguss, Verdickung der Atrioventrikularklappe, Wandverdickung der Vorhofscheidewand und körniges, funkelndes Aussehen des Myokards.3,6 Da jedoch einige dieser Merkmale in einer hochselektierten Serie von Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien beobachtet wurden, müssen nicht alle von ihnen vorhanden sein, um einen Verdacht zu begründen.1

Die regionale Dehnungsbildgebung ist eine sehr nützliche Technik für die Frühdiagnose von Patienten mit ATTR. Bei Patienten mit ATTR ist die longitudinale Dehnung in den basalen und mittleren ventrikulären Segmenten vermindert, während sie in den apikalen Segmenten erhalten bleibt18 (Abbildung 2C). Dieses typische Muster kann bei der Differenzialdiagnose von ATTR gegenüber anderen Herzerkrankungen hilfreich sein.4

Biomarker

Es gibt weniger Daten über die Rolle des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Propeptids des Gehirns (NT-proBNP) und Troponin bei ATTR als bei AL.4 Die NT-proBNP-Spiegel bei ATTR sind in der Regel niedriger als bei AL,4 was zwei unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen widerspiegelt: direkte Leichtketten-Toxizität bei AL vs. induzierte Gewebeschäden durch Protofibrillen bei ATTR.

Kürzlich schlug die Gruppe der Mayo Clinic ein ähnliches Stratifizierungssystem vor, wie es für AL gilt. In einer Kohorte von 360 Patienten mit ATTRwt erwiesen sich beide Biomarker als Prädiktoren für die Mortalität. Patienten im Stadium III (NT-proBNP > 3000 pg/ml und Troponin T > 0,05 ng/ml) hatten ein medianes Überleben von 20 Monaten, während Patienten im Stadium I und II ein medianes Überleben von 66 Monaten bzw. 40 Monaten hatten (kein Biomarker bzw. nur ein Biomarker über den festgelegten Grenzwerten).

Kardiale Magnetresonanztomographie

Mit der kardialen Magnetresonanztomographie (CMRI) können strukturelle und funktionelle Informationen gewonnen und die Zusammensetzung des Herzmuskelgewebes charakterisiert werden.3 Die CMRI ist für die frühzeitige Erkennung von ATTR und für die Differenzialdiagnose zu anderen Herzerkrankungen von entscheidender Bedeutung.

Die Charakterisierung des Gewebes durch CMRI basiert auf den folgenden Merkmalen:

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  Spätes Enhancement: Ein globales subendokardiales Muster ist praktisch pathognomonisch für eine kardiale Amyloidose, liegt aber nur bei etwa einem Viertel der Patienten vor. Andere Muster, wie z. B. transmurales (das häufigste) oder Patching, sind ebenfalls kompatibel (Abbildung 3). Trotz der hohen Sensitivität und Spezifität sollte berücksichtigt werden, dass möglicherweise keine späte Anreicherung vorhanden ist (15 % der Patienten) und unserer Erfahrung nach ein nicht zu vernachlässigender Prozentsatz an falsch-negativen Ergebnissen aus technischen Gründen auftritt.3 Das transmurale Anreicherungsmuster ist mit einer schlechteren Prognose verbunden und ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität.19

  

  Abbildung 3.

  Vielfalt der späten Enhancementmuster in der kardialen Magnetresonanztomographie bei Transthyretin-Amyloidose. A und B: Late-Enhancement-Sequenzen, 4-Kammer-Ebene bzw. kurze Achse auf mittlerer Höhe, eines Patienten mit mutierter Transthyretin-Amyloidose (ATTRm), die diffuse pathologische transmurale Gadoliniumablagerungen zeigen. C und D: späte Enhancement-Sequenzen, 4-Kammer- bzw. Kurzachsen-Basalebene, von Patienten mit ATTRm, die pathologische Gadoliniumablagerungen mit einem fleckigen Muster zeigen, mit einem unteren inferoseptalen und inferolateralen basalen Herdbereich. E und F, späte Enhancement-Sequenzen, 4-Kammer-Ebene bzw. kurze Achse auf der apikalen Ebene von Patienten mit ATTRm, die ausgedehnte pathologische transmurale Ablagerungen zeigen, außer in basalen und mittleren anterolateralen Segmenten. Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Jesús González Mirelis.

  (0.15MB).

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  Lange T1-Zeiten: Das T1-Mapping ist eine Technik, bei der ein quantitatives Herzmuskelsignal vor (natives T1) oder nach Kontrastmittelgabe gemessen wird. Native T1-Zeiten sind bei kardialer Amyloidose sehr lang.3 T1-Mapping erfordert keine Kontrastmittelgabe und kann daher bei Nierenversagen eingesetzt werden. Die T1-Zeiten können sogar abnormal sein, bevor eine LVH beobachtet wird.3 Die T1-Zeiten sind bei ATTR länger als bei HCM und Kontrollen (1097 ms ± 43 ms vs. 1026 ms ± 64 ms vs. 9,67 ms ± 34 ms; P

ms ± 68 ms; P = 0,01).20

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Die Verabreichung von Kontrastmittel kann zur Berechnung des extrazellulären Volumens (ECV) und zur Bewertung der Zunahme des extrazellulären Raums verwendet werden. ECV-Werte bei kardialer Amyloidose sind höher als bei anderen Herzerkrankungen, außer in Myokardinfarktzonen.21 Im Jahr 2016 berichtete unsere Gruppe in Zusammenarbeit mit anderen nationalen Zentren, dass die ECV-Quantifizierung eine kardiale Beteiligung bei ATTRm identifizieren kann und zum ersten Mal mit dem Grad der neurologischen Beeinträchtigung korreliert, was die Verwendung dieser Technik bei der Frühdiagnose und Verfolgung von ATTRm unterstützt.22

Quantitative T1-Mapping- und ECV-Berechnungstechniken können bei ATTR für die Frühdiagnose, die klinische Verlaufskontrolle und die Beurteilung des Therapieansprechens sehr nützlich sein (Abbildung 4).

Herzszintigraphie

In den 1980er Jahren wurde die Beobachtung der kardialen Aufnahme verschiedener Knochendiphosphonat-Tracer histologisch mit dem Vorhandensein einer kardialen Amyloidose korreliert.23 Der Mechanismus der Aufnahme ist nicht gut charakterisiert, könnte aber mit dem Kalziumgehalt der Amyloidablagerungen zusammenhängen.

In einer frühen Studie der Bologna-Gruppe, in der 99mTc-DPD verwendet wurde, wurde bei 15 Patienten mit ATTR eine kardiale Aufnahme und bei 10 Patienten mit AL eine fehlende Aufnahme festgestellt, wobei ein auf der biventrikulären Aufnahme basierender Score verwendet wurde, der der Knochenaufnahme gleich oder überlegen war (Perugini-Score)24 (Abbildung 2D). Ähnliche Ergebnisse wurden anschließend von unserer Gruppe und anderen berichtet.25 Eine leichte (Score 1) und eine mäßige (Score 2) Anreicherung findet sich bei 30 % bzw. 10 % der Patienten mit AL.24

Aufgrund ihrer hohen Sensitivität und Spezifität ist diese Technik äußerst nützlich für die Diagnose von ATTR und kann eine kardiale Beteiligung auch dann zeigen, wenn Echokardiographie und MRT-Befunde noch normal sind. Nach einer Szintigraphie bei onkologischen oder rheumatologischen Indikationen sind zufällige ATTR-Befunde keine Seltenheit.26

Das Tc-DPD ist in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich, aber es wurde über ähnliche Ergebnisse bei der Verwendung von 99mTc-PYP (Pyrophosphat)-Bildgebung berichtet.27

Weitere Radiotracer werden derzeit untersucht. So wurde beispielsweise 18F-Florbetapir, das bereits für die Darstellung von Beta-Amyloid im Gehirn zugelassen ist,4 bei Patienten mit AL und ATTR untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass 18F-Florbetapir myokardiale AL- und ATTR-Ablagerungen nachweisen kann.28 Obwohl die verfügbaren Daten in Fallstudien29 gewonnen wurden und die hohen Kosten dieses Radiotracers seine Verwendung einschränken, werden derzeit mehrere Studien zu den potenziellen Vorteilen seiner Verwendung gegenüber Tc-DPD als Screening-Technik für die beiden häufigsten Arten von Amyloidose durchgeführt.

Invasive Diagnose

Die endgültige Diagnose von ATTR basiert auf dem histologischen Nachweis von Amyloidfibrillen. Obwohl es auch extrakardiale Ablagerungen geben kann, variiert die Wahrscheinlichkeit des histologischen Nachweises von Amyloid je nach Organ.2 Es gibt nur wenige Studien über die Kosteneffizienz der extrakardialen Biopsie (z. B. Bauchfett, Zahnfleisch, Speicheldrüse, Magen-Darm) bei ATTR, die bei ATTRm größer ist als bei ATTRwt. Eine negative Biopsie eines klinisch nicht betroffenen Organs schließt jedoch die Diagnose ATTR nicht aus.4

Wie bei ATTRwt ist die Endomyokardbiopsie bei Patienten ohne extrakardiale Beteiligung oder mit alleiniger Herzerkrankung indiziert.3,4 Die Endomyokardbiopsie ist ein risikoarmes Verfahren (insbesondere in erfahrenen Zentren), und Entnahmefehler sind unwahrscheinlich.6

Nach der histologischen Bestätigung der Amyloidose, die manchmal die Interpretation durch geschultes Personal erfordert,6 ist die korrekte Klassifizierung des Subtyps von entscheidender Bedeutung.4 Derzeit hängt die Klassifizierung von einer Kombination aus Immunhistochemie, genetischer Analyse und Proteomik ab:

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  Die Immunhistochemie basiert auf der Verwendung spezifischer Antikörper gegen bekannte Amyloidproteine. Obwohl die Ergebnisse dieser Technik in der Regel eindeutig sind, ist sie weniger empfindlich bei der Erkennung von Leichtketten.4

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  Diese Einschränkung kann durch den Einsatz der Massenspektrometrie überwunden werden, die eindeutige Ergebnisse liefert und das Standardkriterium für die Bestätigung des Amyloid-Subtyps ist.2 Obwohl diese Technik nur in spezialisierten Zentren zur Verfügung steht, ist sie besonders nützlich bei nicht eindeutigen Fällen oder bei Fällen, in denen mehrere Antikörper in der Immunhistochemie positiv sind, was unserer Erfahrung nach in etwa 20 bis 30 % der Fälle der Fall ist. 4

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  Da klinische oder histologische Verfahren ATTRm nicht von ATTRwt unterscheiden können, werden in allen ATTR-Fällen genetische Untersuchungen empfohlen. Die Feststellung einer ursächlichen Mutation kann für die genetische Beratung und Nachsorge von asymptomatischen Trägern von Bedeutung sein, 4,30 die von künftigen Therapien profitieren könnten, die den Ausbruch der Krankheit verzögern oder sogar verhindern.31

Nichtinvasive Diagnose

Bis vor kurzem galten histologische Untersuchungen als unverzichtbar für die Diagnose von ATTR.3 Um die Diagnose zu erleichtern, schlug eine internationale Multicenterstudie im Jahr 2016 einen neuen Algorithmus für die nichtinvasive Diagnose von ATTR vor.32

In der Studie wurden die Ergebnisse von 1217 Patienten analysiert. Das Vorhandensein klassischer Anzeichen einer kardialen Amyloidose unter Verwendung bildgebender Verfahren, eine Tc-DPD/PYP-Aufnahme von Grad 2 oder 3 in der Szintigrafie und das Fehlen eines monoklonalen Proteins hatten eine Spezifität und einen positiven Vorhersagewert für ATTR von 100 %32 (Abbildung 5).

Ein wesentliches Merkmal dieses Algorithmus ist das Fehlen eines monoklonalen Proteins, das beim Serumkettentest (Freelite, The Binding Site, UK) und bei der Immunofixationselektrophorese von Blut und Urin AL verursachen könnte. Das Vorhandensein eines monoklonalen Proteins ist eine Indikation für eine Endomyokardbiopsie zur Unterscheidung zwischen ATTR und AL.32 Bis zu 5 % der Bevölkerung im Alter von über 65 Jahren haben eine monoklonale Gammopathie von unbestimmter Signifikanz.2 Bei älteren Menschen sollte ein moderater Anstieg der zirkulierenden Leichtketten nicht direkt zur Diagnose einer AL führen. Es wurde berichtet, dass bis zu 10 % der älteren Patienten mit ATTRwt und monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz in Referenzzentren zuvor eine Fehldiagnose von AL erhalten hatten.3,33 Eine korrekte Diagnose ist notwendig, um eine unangemessene Chemotherapie zu vermeiden. Interessanterweise hat unsere Klinik 2 Fälle von Patienten mit multiplem Myelom und gleichzeitiger ATTRwt in der Massenspektrometrie dokumentiert.

Behandlung von TRANSTHYRETIN CARDIAC AMYLOIDOSIS

Die Behandlung von Patienten mit ATTR hat zwei Ziele: medizinische Unterstützung und, wenn möglich, Stoppen oder Verzögern der Amyloidablagerung durch den Einsatz spezifischer Behandlungen.

Medizinische Behandlung

Die folgenden Abschnitte beschreiben die unterstützende kardiale Versorgung von Patienten mit ATTR.

Management der Herzinsuffizienz

Euvolämie muss bei Patienten mit kardialer Amyloidose aufrechterhalten werden. Diät- und Lebensstilmaßnahmen sind sehr wichtig. Diuretika sind der Schlüssel zur Behandlung von HF bei ATTR. Da ein übermäßiger Einsatz von Diuretika jedoch zu Hypotonie (häufig aufgrund einer autonomen Dysfunktion) führen und die klinische Situation verschlechtern kann, ist insbesondere bei ATTRm äußerste Vorsicht geboten.

Bei der Behandlung von HF bei ATTR muss berücksichtigt werden, dass eine beeinträchtigte diastolische Dysfunktion und ein verringertes Schlagvolumen zu einer kompensatorischen Tachykardie führen, um die Herzleistung aufrechtzuerhalten. Daher müssen Betablocker mit Vorsicht und individuell für jeden Patienten eingesetzt werden. Standardmäßig werden sie abgesetzt, wenn es keine Schwierigkeiten bei der Kontrolle der Herzfrequenz gibt. Dieser Ansatz ist bei ATTRwt wegen des häufigen Auftretens von Erregungsleitungsstörungen noch wichtiger.6 Kalziumantagonisten und Digoxin können sich an Amyloidfibrillen binden und sind daher bei ATTR wegen des Risikos einer Toxizität selbst in therapeutischen Dosen kontraindiziert.6

Im Gegensatz zur HF mit systolischer Dysfunktion aufgrund anderer Ätiologien gibt es keine Belege für einen prognostischen Vorteil durch den Einsatz von Betablockern, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei kardialer Amyloidose. Tatsächlich kann ihr Einsatz zu einer klinischen Verschlechterung aufgrund von Hypotonie und niedrigem Output führen: In einer kürzlich erschienenen Publikation wurde über eine schlechtere Prognose bei ATTRm und eine neutrale Wirkung bei ATTRwt berichtet.34

Management von Vorhofarrhythmien

Das Management von Vorhofflimmern bei ATTR ist eine Herausforderung. Die Aufrechterhaltung eines langfristigen Sinusrhythmus ist schwierig. Eine elektrische Kardioversion kann jedoch versucht werden, da sie zu einer klinischen Verbesserung führen kann.

Das thromboembolische Risiko bei Patienten mit ATTR ist sehr hoch. Darüber hinaus kann die chronische Amyloidinfiltration zu einer mechanischen Vorhofdysfunktion führen, die bei einigen Patienten ohne Vorhofflimmern die Ursache für die Entwicklung eines Vorhofthrombus sein kann. Die Antikoagulanzientherapie bei ATTR sollte nicht auf dem CHADS2-VASC-Score basieren und sollte die Standardtherapie bei Vorhofflimmern sein. Blutungsereignisse sind seltener als bei AL, weshalb einige Krankenhäuser bei Patienten mit Sinusrhythmus eine Antikoagulanzientherapie empfehlen, wenn die Vorhoffunktion gemäß den transmissiblen Dopplergeschwindigkeiten schlecht ist. Obwohl es keine vergleichenden Studien über die Wirksamkeit direkter oraler Antikoagulanzien im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten gibt, hat unser Krankenhaus ausgewählten Patienten direkte orale Antikoagulanzien verabreicht.

Rolle der Geräte

Die derzeitigen Empfehlungen für die Implantation von Herzschrittmachern sind bei ATTR und der allgemeinen Bevölkerung gleich. Einige Gruppen sprechen sich jedoch für eine prophylaktische Implantation aus, insbesondere bei Patienten mit ATTRm und Erregungsleitungsstörungen.35 Wir befürworten diese präventive Strategie nicht und haben keine so hohe Rate an Erregungsleitungsstörungen festgestellt, die eine prophylaktische Implantation bei Patienten mit ATTRm rechtfertigen würde.

Die Rolle des Einsatzes von implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (ICD) bei ATTR ist nicht gut belegt. In einer kleinen Serie führte die ICD-Implantation nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensrate, obwohl sie bei mehreren Patienten in den ersten zwei Jahren eine angemessene Wirkung hatte.36

Herztransplantation

Die Herztransplantation hat bei ATTR eine untergeordnete Rolle gespielt, da ATTRm verschiedene Organe betreffen kann und ATTRwt typischerweise ältere Patienten betrifft. Das Fehlen einer extrakardialen Beteiligung bei Patienten mit ATTRwt macht sie jedoch zu guten Kandidaten für dieses Verfahren. In der Literatur finden sich Beispiele für erfolgreiche Transplantationen bei Patienten unter 70 Jahren mit ATTRwt oder mit ATTRm und vorherrschender kardialer Beteiligung.4

Spezifische Behandlung der Transthyretin-Herzamyloidose

Derzeit gibt es keine zugelassene Therapie für die spezifische Behandlung der ATTR-Herzamyloidose, obwohl die Lebertransplantation (TxH) allein oder in Kombination mit einer Herztransplantation seit den 1990er Jahren bei ATTRm als Möglichkeit zur Beseitigung der Hauptquelle der TTR-Vorstufe eingesetzt wird.4

Lebertransplantation

Das Welttransplantationsregister für familiäre amyloidotische Polyneuropathie37 berichtet, dass sich mehr als 2000 Patienten mit ATTRm in 20 Ländern einer TxH unterzogen haben.4 Patienten mit der Val30Met-Mutation und einem überwiegend neurologischen Krankheitsbild haben eine Überlebensrate von mehr als 50 % nach 20 Jahren.3 Diese vielversprechenden Ergebnisse beruhen auf einer strengen Patientenauswahl nach Alter, Art der Mutation und Stadium der Krankheit. Die am häufigsten akzeptierte Indikation für TxH ist die Kombination aus jungem Alter, Val30Met-Mutation und frühem Krankheitsstadium.

Die wichtigsten Einschränkungen dieser Technik sind jedoch der Mangel an Spendern, die Notwendigkeit einer chronischen Immunsuppression, das fortgeschrittene Alter zum Zeitpunkt der Präsentation und die schlechteren Ergebnisse bei Patienten mit anderen Mutationen als der Val30Met-Mutation.

Außerdem wird die theoretische Unterdrückung der Produktion des mutierten Proteins durch die fortschreitende native TTR-Ablagerung nach der Implantation konterkariert,4,6 deren Mechanismus nicht vollständig verstanden ist. Tatsächlich wirkt sich die kardiale TTR-Ablagerung nach TxH auf die Morbidität und Mortalität aus.

Die Notwendigkeit, die Pathogenese von ATTR und die Grenzen von TxH besser zu verstehen, hat die Entwicklung mehrerer Medikamente angeregt.

Diese neuen Wirkstoffe setzen an verschiedenen Punkten der TTR-Amyloidogenesekaskade an (Abbildung 6). Bei der Behandlung wird es immer darum gehen, das Vorläuferprotein zu reduzieren, obwohl die Vermeidung von Ablagerungen und die Beseitigung bestehender Ablagerungen ebenso wichtig sind. Daher glauben wir, dass der Ansatz für diese Krankheit in Zukunft in Form einer kombinierten Behandlung erfolgen wird.