Desogestrel

PharmakodynamikBearbeiten

Etonogestrel (3-Ketodesogestrel), die aktive Form von Desogestrel.

Desogestrel ist ein Prodrug von Etonogestrel (3-Ketodesogestrel) und hat über diesen aktiven Metaboliten eine progestogene Aktivität, antigonadotrope Wirkungen, eine sehr schwache androgene Aktivität, eine sehr schwache glucocorticoide Aktivität und keine andere hormonelle Aktivität.

Progestogene AktivitätEdit

Desogestrel ist ein Progestogen oder ein Agonist des Progesteronrezeptors (PR). Es ist ein inaktives Prodrug von Etonogestrel mit im Wesentlichen keiner Affinität für den PR selbst (etwa 1 % der Affinität von Progesteron). Daher ist ausschließlich Etonogestrel für die Wirkung von Desogestrel verantwortlich. Etonogestrel hat etwa 150 % der Affinität von Promegeston und 300 % der Affinität von Progesteron für den PR. Desogestrel (über Etonogestrel) ist ein sehr starkes Gestagen und hemmt den Eisprung schon bei sehr niedrigen Dosen im niedrigen Mikrogrammbereich. Die wirksame Mindestdosis zur Hemmung des Eisprungs beträgt 60 μg/Tag Desogestrel (allein, nicht in Kombination mit einem Östrogen). Einige Studien in Kombination mit oralem Estradiol deuten jedoch darauf hin, dass höhere Dosen erforderlich sein könnten. Desogestrel und Etonogestrel gehören zusammen mit Gestoden und Levonorgestrel (mit einer wirksamen ovulationshemmenden Dosierung von 40 μg/Tag bzw. 60 μg/Tag) zu den wirksamsten verfügbaren Gestagenen. Oral verabreichtes Desogestrel ist beim Menschen klinisch etwa 5.000-mal wirksamer als oral verabreichtes mikronisiertes Progesteron (das eine wirksame ovulationshemmende Dosis von mehr als 300 mg/Tag aufweist).

Desogestrel hat aufgrund seiner progestogenen Aktivität starke funktionelle antiöstrogene Effekte in bestimmten Geweben. Es wirkt dosisabhängig den Wirkungen von Ethinylestradiol auf das Vaginalepithel, den Zervixschleim und das Endometrium entgegen, wobei bei einer Dosis von 60 μg/Tag ausgeprägte progestogene Wirkungen auftreten. Bei einigen Frauen kommt es bei 30 μg/Tag zu einem Anstieg der Körpertemperatur, bei 60 μg/Tag bei allen Frauen. Desogestrel hat auch antigonadotrope Wirkungen, die ebenfalls auf seine progestogene Wirkung zurückzuführen sind. Die empfängnisverhütenden Wirkungen von Desogestrel bei Frauen werden nicht nur durch die Verhinderung des Eisprungs über seine antigonadotropen Wirkungen vermittelt, sondern auch durch seine ausgeprägten progestogenen und antiöstrogenen Wirkungen auf den Zervixschleim und das Endometrium.

Abgesehen von seiner progestogenen Aktivität hat Desogestrel auch eine gewisse hormonelle Off-Target-Aktivität an anderen Steroidhormonrezeptoren (siehe unten). Diese Aktivitäten sind jedoch relativ schwach, und Desogestrel gilt als eines der selektivsten und reinsten Gestagene, die in oralen Kontrazeptiva verwendet werden.

Antigonadotrope WirkungenEdit

Desogestrel hat über seine gestagene Aktivität antigonadotrope Wirkungen, ähnlich wie andere Gestagene. Es wurde festgestellt, dass es den Testosteronspiegel bei Frauen in einer Dosierung von 125 μg/Tag um 15 % senkt. Darüber hinaus wurde Desogestrel als Antigonadotropin in Dosierungen von 150 bis 300 μg/Tag in Kombination mit Testosteron in männlichen Verhütungsmitteln eingehend untersucht. Eine Studie ergab, dass 150 μg/Tag und 300 μg/Tag Desogestrel allein bei gesunden jungen Männern den Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) um etwa 35 % bzw. 42 %, den Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) um etwa 47 % bzw. 55 % und den Testosteronspiegel um etwa 59 % bzw. 68 % unterdrückte. Der LH-Spiegel wurde durch Desogestrel innerhalb von 3 Tagen maximal unterdrückt, während für die maximale Unterdrückung des FSH- und Testosteronspiegels 14 Tage erforderlich waren. Eine frühere Studie derselben Autoren ergab, dass eine Erhöhung der Desogestrel-Dosis von 300 μg/Tag auf 450 μg/Tag zu keiner weiteren Unterdrückung der Gonadotropinkonzentrationen führte. Die Zugabe einer niedrigen Dosis von 50 oder 100 mg/Woche intramuskulärem Testosteronenanthat nach drei Wochen erhöhte die Testosteronspiegel und unterdrückte die LH- und FSH-Spiegel weiter bis zur Nachweisgrenze (d. h. bis zu nicht nachweisbaren oder nahezu nicht nachweisbaren Spiegeln), sowohl in der 150-μg/Tag- als auch in der 300-μg/Tag-Desogestrel-Gruppe. Nach Beendigung der Behandlung erreichten die LH-, FSH- und Testosteronspiegel innerhalb von 4 Wochen wieder die Ausgangswerte.

Androgene AktivitätEdit

Etonogestrel hat etwa 20 % der Affinität von Metribolon und 50 % der Affinität von Levonorgestrel für den Androgenrezeptor (AR), während Desogestrel keine Affinität für diesen Rezeptor hat. Der 5α-reduzierte Metabolit von Etonogestrel, 5α-Dihydroetonogestrel (3-Keto-5α-Dihydrodesogestrel), hat ebenfalls eine gewisse Affinität zum AR (etwa 17 % der Affinität von Metribolon). Desogestrel (über Etonogestrel) hat eine sehr geringe androgene Potenz, etwa 1,9 bis 7,4 % derjenigen von Methyltestosteron in Tierversuchen, und gilt daher als sehr schwaches Androgen. Obwohl Etonogestrel etwa die gleiche Affinität zum AR hat wie Norethisteron, hat das Medikament aufgrund der relativ höheren progestogenen Potenz und der geringeren androgenen Aktivität von Etonogestrel eine deutlich höhere Selektivität für den PR als für den AR als ältere 19-Nortestosteron-Gestagene wie Norethisteron und Levonorgestrel. Umgekehrt ist seine Selektivität für die PR gegenüber dem AR ähnlich wie bei anderen neueren 19-Nortestosteron-Gestagenen wie Gestoden und Norgestimat. Man schätzt, dass 150 μg/Tag Desogestrel weniger als ein Sechstel der androgenen Wirkung von 1 mg/Tag Norethisteron hat (dies sind die üblichen Dosierungen der in kombinierten oralen Verhütungsmitteln verwendeten Arzneimittel). In klinischen Studien mit Norethisteron wurden selbst bei sehr hohen Dosierungen (z. B. 10 bis 60 mg/Tag) nur leichte androgene Wirkungen bei einer Minderheit von Frauen beobachtet, einschließlich Akne, erhöhter Talgproduktion, Hirsutismus und leichter Virilisierung weiblicher Föten.

Entsprechend seiner sehr schwachen androgenen Wirkung hat Desogestrel nur minimale Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel und das Blutfettprofil, obwohl es dennoch zu einigen signifikanten Veränderungen kommen kann. Desogestrel senkt auch den Spiegel des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) um 50 %, wenn es Frauen allein verabreicht wird, aber in Kombination mit 30 μg/Tag Ethinylestradiol, das im Gegensatz dazu die SHBG-Produktion stark aktiviert, kommt es zu einem Anstieg der SHBG-Konzentrationen um 200 %. Desogestrel kann den durch Ethinylestradiol verursachten Anstieg des SHBG-Spiegels leicht verringern. Bei den in oralen Kontrazeptiva verwendeten Dosierungen und in Kombination mit Ethinylestradiol, das starke funktionelle antiandrogene Wirkungen hat, die hauptsächlich auf erhöhte SHBG-Spiegel zurückzuführen sind, soll die androgene Aktivität von Desogestrel jedoch im Wesentlichen ohne klinische Bedeutung sein. In der Tat wurde festgestellt, dass kombinierte orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Desogestrel enthalten, die freien Testosteronkonzentrationen signifikant senken und insgesamt antiandrogene Wirkungen haben, wodurch die Symptome von Akne und Hirsutismus bei Frauen mit Hyperandrogenismus deutlich reduziert werden.

Glucocorticoid-AktivitätEdit

Desogestrel hat keine Affinität für den Glucocorticoid-Rezeptor, aber Etonogestrel hat etwa 14% der Affinität von Dexamethason für diesen Rezeptor. Daher haben Desogestrel und Etonogestrel eine schwache Glukokortikoid-Aktivität. Bei typischen klinischen Dosierungen wird die Glukokortikoid-Aktivität von Desogestrel als vernachlässigbar oder sehr schwach und damit als nicht klinisch relevant eingestuft. Dennoch kann es möglicherweise die Gefäßfunktion beeinflussen, da mit Etonogestrel in vaskulären glatten Muskelzellen in vitro eine gewisse Hochregulierung des Thrombinrezeptors beobachtet wurde. Dies könnte theoretisch die Gerinnung erhöhen und zu einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien und Atherosklerose beitragen. Die Affinität von Etonogestrel für den Glukokortikoidrezeptor ist ein Produkt seiner C11-Methylensubstitution, da Substitutionen an der C11-Position ein häufiges Merkmal von Kortikosteroiden sind und da Levonorgestrel, das Etonogestrel ohne die C11-Methylengruppe (17α-Ethinyl-18-Methyl-19-Nortestosteron) ist, nur 1 % der Affinität von Dexamethason für den Rezeptor hat und daher als vernachlässigbar glukokortikoid wirksam gilt.

Andere AktivitätenEdit

Desogestrel und Etonogestrel haben keine Affinität zum Östrogenrezeptor und daher keine östrogene Aktivität. Der Metabolit 3β-Hydroxydesogestrel hat jedoch eine schwache Affinität für den Östrogenrezeptor (etwa 2 % der Affinität von Östradiol), obwohl die Bedeutung dieser Affinität ungewiss ist.

Desogestrel und Etonogestrel haben keine Affinität für den Mineralokortikoidrezeptor und haben daher keine mineralokortikoide oder antimineralokortikoide Aktivität.

Desogestrel und Etonogestrel zeigen eine gewisse, wenn auch schwache Hemmung der 5α-Reduktase (5,7 % Hemmung bei 0,1 μM, 34,9 % Hemmung bei 1 μM) und von Cytochrom-P450-Enzymen (z. B., CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestrel stimuliert die Proliferation von MCF-7-Brustkrebszellen in vitro, eine Wirkung, die unabhängig von den klassischen PRs ist und stattdessen über die Progesteronrezeptor-Membrankomponente-1 (PGRMC1) vermittelt wird. Bestimmte andere Gestagene wirken in diesem Assay ähnlich, während Progesteron neutral wirkt. Es ist unklar, ob diese Erkenntnisse die unterschiedlichen Brustkrebsrisiken erklären können, die in klinischen Studien mit Progesteron und Gestagenen beobachtet wurden.

PharmakokinetikBearbeiten

Die Bioverfügbarkeit von Desogestrel liegt zwischen 40 und 100 %, mit einem Durchschnitt von 76 %. Diese signifikante interindividuelle Variabilität ist vergleichbar mit derjenigen von Norethisteron und Levonorgestrel. Die Spitzenkonzentrationen von Etonogestrel treten etwa 1,5 Stunden nach einer Dosis auf, während die Konzentrationen von Desogestrel sehr niedrig sind und bis zu 3 Stunden nach einer Dosis verschwunden sind. Steady-State-Konzentrationen von Etonogestrel werden nach etwa 8 bis 10 Tagen täglicher Einnahme erreicht. Es wird angenommen, dass die Akkumulation von Etonogestrel mit der fortschreitenden Hemmung der 5α-Reduktase und der Cytochrom-P450-Monooxygenasen (z. B. CYP3A4) zusammenhängt. Die Plasmaproteinbindung von Desogestrel beträgt 99 % und es wird ausschließlich an Albumin gebunden. Etonogestrel wird zu 95 bis 98 % an Plasmaproteine gebunden. Es ist zu 65 bis 66 % an Albumin und zu 30 bis 32 % an SHBG gebunden, wobei 2 bis 5 % frei im Kreislauf zirkulieren. Während Desogestrel nicht an SHBG gebunden ist, hat Etonogestrel eine relativ hohe Affinität zu diesem Plasmaprotein von 3 bis 15 % derjenigen von Dihydrotestosteron, obwohl diese wesentlich geringer ist als die der verwandten Gestagene Levonorgestrel und Gestodene. Weder Desogestrel noch Etonogestrel werden von kortikosteroidbindendem Globulin gebunden.

Desogestrel ist ein Prodrug von Etonogestrel (3-Ketodesogestrel) und wird nach der Einnahme im Darm und in der Leber schnell und vollständig in diesen Metaboliten umgewandelt. Für die Umwandlung ist die Hydroxylierung der C3-Position von Desogestrel verantwortlich, die durch Cytochrom-P450-abhängige Enzyme katalysiert wird, wobei 3α-Hydroxydesogestrel und 3β-Hydroxydesogestrel als Zwischenprodukte entstehen, gefolgt von der Oxidation der C3-Hydroxylgruppe. Ein kleiner Prozentsatz von Desogestrel wird in Levonorgestrel umgewandelt, was die Entfernung der C11-Methylengruppe beinhaltet. Nach einem weiteren Metabolismus von Etonogestrel, der hauptsächlich durch Reduktion der Δ4-3-Ketogruppe (durch 5α- und 5β-Reduktasen) und Hydroxylierung (durch Monooxygenasen) erfolgt, ist der Hauptmetabolit von Desogestrel 3α,5α-Tetrahydroetonogestrel. Desogestrel hat eine sehr kurze terminale Halbwertszeit von etwa 1,5 Stunden, während Etonogestrel eine relativ lange Eliminationshalbwertszeit von etwa 21 bis 38 Stunden hat, was die Natur von Desogestrel als Prodrug widerspiegelt. Desogestrel und Etonogestrel werden ausschließlich als Metaboliten zu 50 % im Urin und zu 35 % in den Fäzes ausgeschieden.