Chronische Müdigkeit im Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus — Nevada

Von November 1984 bis August 1985 wurde bei etwa 90 Patienten, die wegen anhaltender Müdigkeit untersucht wurden, in einer Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin mit zwei Ärzten in der Nähe von Lake Tahoe, Nevada, eine chronische Epstein-Barr-Viruserkrankung (CEBV) diagnostiziert. Die Diagnosen wurden durch den Nachweis von Antikörpern gegen die diffusen (EA-D) oder die restriktiven (EA-R) Komponenten des frühen EBV-Antigens gestellt, wie in zwei neueren Studien (1,2) vorgeschlagen.

Aufgrund der Kontroverse darüber, ob es eine CEBV-Erkrankung gibt, wurden zwei serologische Studien durchgeführt, um festzustellen, ob ein Syndrom der chronischen Müdigkeit statistisch mit einem spezifischen Muster von Antikörpertitern gegen EBV in Verbindung gebracht werden kann. Durch Befragung von 134 der 139 Patienten, die zwischen dem 1. Januar und dem 20. August 1985 in der internistischen Praxis auf EBV-Serologie getestet wurden, wurden fünfzehn „Fall“-Patienten identifiziert, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer CEBV-Erkrankung am größten war. Nach der Definition hatten diese Patienten seit mindestens zwei Monaten eine anhaltende oder rezidivierende unerklärliche Müdigkeit, die sie zwang, ihre üblichen täglichen Aktivitäten für mindestens zwei Wochen einzustellen. Zu den anderen, weniger universellen Symptomen zählten intermittierendes leichtes Fieber, Halsschmerzen, Myalgien, Arthralgien und Kopfschmerzen. Alle 15 Patienten waren weiß, 13 von ihnen waren weiblich. Das Durchschnittsalter betrug 40 Jahre (Spanne 13-52 Jahre).

In der ersten serologischen Studie wurden die 15 Patienten mit 118 der 119 Patienten verglichen, die serologisch auf EBV getestet worden waren (die serologischen Testergebnisse eines Patienten waren nicht verfügbar). Alle 118 dieser Patienten waren weiß; 79 (66,9 %) waren weiblich. Das Durchschnittsalter betrug 36 Jahre (Spanne 10-71 Jahre). Die Fallpatienten hatten häufiger reziproke EA-D-Titer von 160 oder höher (45,5 %, verglichen mit 11,6 %; p = 0,014) und EBV-Virus-Capsid-Antigen-IgG (VCA-IgG) 160 oder höher (80,0 %, verglichen mit 51,7 %; p = 0,033) im ersten untersuchten Serum. Kein Hinweis auf eine akute EBV-Infektion, die sich durch positiveIgM-Titer gegen VCA manifestiert, wurde weder bei den Fällen noch bei den anderen Getesteten festgestellt.

Detaillierte Informationen über körperliche Befunde wurden bei allen 15 Fallpatienten und bei 11 von 18 anderen Patienten eingeholt, deren Krankheitsdauer und -schwere den klinischen Fallkriterien entsprachen, die aber nach Durchsicht ihrer Krankenakten andere mögliche Ätiologien aufwiesen. Eine tastbare Plenomegalie wurde zu irgendeinem Zeitpunkt während der Erkrankung bei 13 der 15 Fallpatienten und zwei der 11 anderen Patienten festgestellt (p = 0,0002).

In der zweiten serologischen Studie wurden im Oktober 1985 von den 15 Fallpatienten und von 30 alters-, geschlechts- und rassengleichen Kontrollen Blutproben zur serologischen EBV-Untersuchung entnommen. Bei den Kontrollen handelte es sich um Patienten und Büroangestellte, die nicht über Müdigkeit klagten und sich zuvor keiner serologischen EBV-Untersuchung unterzogen hatten. Die Seren wurden gleichzeitig von dem kommerziellen Referenzlabor, das von den beiden Ärzten verwendet wurde, vom EBV-Labor des CDC und von einem Labor der Georgetown University in Washington, D.C. untersucht. Die Patienten hatten tendenziell höhere VCA-IgG- und Anti-EA-Titer als die Kontrollen, aber die spezifischen Testergebnisse und die Tests, bei denen die Unterschiede signifikant waren, variierten erheblich zwischen den Labors.

Die IgG-Antikörpertiter gegen Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ 1 und 2 und Cytomegalovirus (CMV) wurden ebenfalls gemessen. Die Fallpatienten hatten signifikant höhere CMV-Titer als die Kontrollpersonen, sowohl durch indirekte Hämagglutination (reziproker geometrischer Mitteltiter (GMT) 292, verglichen mit 31, p = 0,046) als auch durch Enzymimmunoassay (GMT 276, verglichen mit74; p = 0,04). Die Fallpatienten hatten auch tendenziell höhere Titer für HSV-1 (GMT 154, verglichen mit 82) und für HSV-2 (GMT 140, verglichen mit34).

Um die Reproduzierbarkeit der serologischen EBV-Testergebnisse innerhalb eines einzigen Labors zu bewerten, wurden 19 Seren, die zuvor von 12 der Fallpatienten gewonnen und anschließend eingefroren worden waren, im selben Labor erneut getestet. Bei 17,6 % der auf Anti-EA-D, bei 26,3 % auf VCA-IgG und bei 33,3 % auf Anti-EA-R getesteten Proben wurden vierfache oder größere Abweichungen zwischen dem ursprünglichen und dem wiederholten Titer festgestellt. Alle Seren mit vierfachen oder größeren Veränderungen bei Anti-EA-D oder VCA-IgG wiesen bei der Wiederholungsuntersuchung eine Titerabnahme auf, und alle Seren mit Veränderungen bei Anti-EA-R hatten erhöhte Titer.Berichtet von D. Peterson, MD, P. Cheney, MD, Incline Village, M. Ford, MPH, B. Hunt, Washoe County District Health Dept, G. Reynolds, ActingState Epidemiologist, Nevada Div of Health; Viral Exanthems and Herpesvirus Br, Epidemiology Office, Div of Viral Diseases, Center forInfectious Diseases, CDC.

Redaktionelle Anmerkung

Redaktionelle Anmerkung: Im Januar 1985 wurde in zwei Veröffentlichungen über die Assoziation einer chronischen, mononukleoseähnlichen Erkrankung mit Anzeichen einer anhaltenden aktiven Epstein-Barr-Virus-Aktivität bei jungen, zuvor gesunden Erwachsenen berichtet (1,2). Diese Patienten hatten keine andere erkennbare Ursache für ihre Erkrankungen, und viele wiesen im Vergleich zu den Kontrollpersonen ein scheinbar ungewöhnliches Muster von Anti-EBV-Antikörpern auf. Es wurden jedoch mehrere Fragen zu diesen Studien aufgeworfen, einschließlich der Frage, ob CEBV tatsächlich existiert (3-5).

In der Nevada-Untersuchung wiesen die 15 Fallpatienten mit größerer Wahrscheinlichkeit anormale serologische EBV-Marker auf als andere Patienten und hatten neben erhöhter Müdigkeit auch häufiger eine tastbare Plenomegalie. Diese Befunde legen nahe, dass diese Patienten als Gruppe eine oder mehrere Anomalien aufweisen, die in irgendeiner Weise mit hohen Antikörpertitern gegen EBV und CMV verbunden sind.

Die Studie weist auf mehrere Probleme im Zusammenhang mit der Diagnose von CEBV hin. Erstens besteht das klinische Syndrom aus einem breiten Spektrum unspezifischer Symptome und ist ohne einen bestätigenden Labortest für die Diagnose vonCEBV ungeeignet.

Zweitens beweisen „erhöhte“ serologische Anti-EBV-Titer nicht, dass eine chronische Erkrankung bei einer Person auf EBV zurückzuführen ist. In einer kürzlich veröffentlichten Studie behielten mehrere asymptomatische Personen, die bis zu 8 Jahre nach der Genesung von akutem infektiösem Mononukleose-Syndrom beobachtet wurden, Anti-EBV-Titer, die weit in dem Bereich lagen, der als Hinweis auf EBV gilt (6).

Drittens ist die Reproduzierbarkeit der serologischen Tests für EBV sowohl innerhalb als auch zwischen den Labors schlecht. Die derzeit verfügbare indirekte Immunfluoreszenztechnik für serologische EBV-Tests erfordert eine subjektive Messung der erzeugten Fluoreszenz und unterliegt der Variabilität zwischen Zellchargen und zwischen einzelnen Technikern. Die Vergleichbarkeit der Titer kann nur durch die parallele Untersuchung von Proben bestätigt werden.

Die derzeit verfügbaren Daten können die Hypothese, dass die EBV-Aktivität für die chronische Krankheit verantwortlich ist, weder beweisen noch widerlegen, aber es ist klar, dass die Diagnose von CEBV mit den derzeitigen klinischen und Laborkriterien bei einem einzelnen Patienten unzuverlässig ist. Weitere Untersuchungen der Immunfunktion bei diesen Patienten sowie Studien zu anderen möglichen Ätiologien sind erforderlich, um dieses Syndrom zu definieren und einen Rahmen für epidemiologische und therapeutische Studien zu schaffen.

In der Zwischenzeit sollte CEBV eine Ausschlussdiagnose sein. Ärzte, die Patienten untersuchen, von denen angenommen wird, dass sie CEBV haben, sollten weiterhin nach definierbaren und möglicherweise behandelbaren Erkrankungen suchen, die für ihre Symptome verantwortlich sein könnten, wie z. B. endokrine und Autoimmunerkrankungen, bösartige Erkrankungen, chronische Herz-, Leber-, Nieren- und Lungenerkrankungen, Angstzustände und Depressionen sowie chronische Infektionskrankheiten wie CMV und Tuberkulose.

Die hier berichteten Patienten sind nur ein Teil der der CDC gemeldeten Fälle mit chronischen, oft schweren, schwächenden Krankheiten, die als CEBV diagnostiziert werden. Weitere ätiologische Untersuchungen sind angezeigt, die neben noch nicht identifizierten Viren auch bekannte Viren wie EBV, CMV und Adenoviren einschließen. Sobald das Syndrom besser definiert ist, können epidemiologische und therapeutische Studien eingeleitet werden.

1. Jones JF, Ray CG, Minnich LL, Hicks MJ, Kibler R, Lucas DO. Beweise für eine aktive Epstein-Barr-Virus-Infektion bei Patienten mit anhaltenden, ungeklärten Krankheiten: erhöhte Anti-Orly-Antigen-Antikörper. Ann Intern Med 1985;102:1-7.

2. Straus SE, Tosato G, Armstrong G, et al. Persisting illness and fatigue in adults with evidence of Epstein-Barr virus infection. Ann Intern Med 1985;102:7-16.

3. Armstrong CW, Wetterhall SF. Epstein-Barr-Virus und ungeklärte Krankheiten (Brief). Ann Intern Med 1985;102:722.

4. Jones SR. Epstein-Barr-Virus und ungeklärte Krankheiten (Letter). Ann Intern Med 1985;102:723.

5. Merlin TL. Chronische Mononukleose: Fallstricke in der Labordiagnose. Hum Pathol 1986;17:2-8.

6. Horwitz CA, Henle W, Henle G, Rudnick H, Latts E. Long-term serological follow-up of patients for Epstein-Barr virus after recovery from infectious mononucleosis. J Infect Dis 1985;151:1150-3.

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