Cetrotide

CLINICAL PHARMACOLOGY

GnRH induziert die Produktion und Freisetzung von Luteinisierungshormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) aus den gonadotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens. Aufgrund einer positiven Östradiol (E2)-Rückkopplung in der Mitte des Zyklus wird die GnRH-Freisetzung verstärkt, was zu einem LH-Anstieg führt. Dieser LH-Anstieg führt zur Ovulation des dominanten Follikels, zur Wiederaufnahme der Eizellenmeiose und zur anschließenden Luteinisierung, die durch steigende Progesteronspiegel angezeigt wird.

Cetrotide® konkurriert mit natürlichem GnRH um die Bindung an Membranrezeptoren auf Hypophysenzellen und steuert so die Freisetzung von LH undFSH in dosisabhängiger Weise. Der Beginn der LH-Suppression liegt bei der 3-mg-Dosis bei etwa einer Stunde und bei der 0,25-mg-Dosis bei zwei Stunden. Diese Unterdrückung wird durch eine kontinuierliche Behandlung aufrechterhalten, und die Wirkung auf LH ist ausgeprägter als die auf FSH. Eine anfängliche Freisetzung endogener Gonadotropine wurde mit Cetrotide® nicht festgestellt, was mit einer antagonistischen Wirkung vereinbar ist.

Die Wirkungen von Cetrotide® auf LH und FSH sind nach Absetzen der Behandlung reversibel. Bei Frauen verzögert Cetrotide® dosisabhängig den LH-Anstieg und folglich den Eisprung. Der FSH-Spiegel wird bei den während der kontrollierten Stimulation der Eierstöcke verwendeten Dosen nicht beeinträchtigt. Nach einer Einzeldosis von 3 mg Cetrotide® wurde eine Wirkungsdauer von mindestens 4 Tagen festgestellt. Es hat sich gezeigt, dass eine Dosis von Cetrotide® 0,25 mg alle 24 Stunden die Wirkung aufrechterhält.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Einzel- und Mehrfachdosen von Cetrotide® (Cetrorelixacetat zur Injektion) bei erwachsenen gesunden weiblichen Probanden sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter von Cetrotide®nach einmaliger Verabreichung von 3 mg oder nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung von 0,25 mg (täglich über 14 Tage) subkutan (sc).

	Einzeldosis 3 mg	Einzeldosis 0,25 mg	Mehrfachdosis 0.25 mg
Anzahl der Probanden	12	12	12
tmax†	1.5 (0.5-2)	1.0 (0.5-1.5)	1.0 (0.5-2)
t½†	62.8 (38.2-108)	5.0 (2,4-48,8)	20,6 (4,1-179,3)
Cmax	28,5 (22,5-36,2)	4,97 (4.17-5.92)	6.42 (5.18-7.96)
AUC	536 (451-636)	31.4 (23.4-42.0)	44.5 (36,7-54,2)
* CL	1,28‡
Vz	1.16‡
tmax Zeit bis zum Erreichen der beobachteten maximalen Plasmakonzentration t½ Eliminationshalbwertszeit Cmax Maximale Plasmakonzentration; Mehrfachdosis Css, max AUC Fläche unter der Kurve; Einzeldosis AUC0-inf, Mehrfachdosis AUCt CL Gesamtplasmaclearance Vz Verteilungsvolumen Geometrisches Mittel (95% CIln), *arithmetisches Mittel, † Median (min-max) ‡ Basierend auf iv-Verabreichung (n=6, separate Studie 0013)

Absorption

Cetrotide® wird nach subkutaner Injektion rasch resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen etwa ein bis zwei Stunden nach der Verabreichung erreicht werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Cetrotide® nach subkutaner Verabreichung an gesunde weibliche Probanden beträgt 85 %.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Cetrotide® nach einer intravenösen Einzeldosis von 3 mg beträgt etwa 1 l/kg. Die In-vitro-Proteinbindung an menschliches Plasma beträgt 86 %.

Die Konzentrationen von Cetrotide® in der Follikelflüssigkeit und im Plasma waren am Tag der Eizellentnahme bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation unterzogen, ähnlich. Nach subkutaner Verabreichung von Cetrotide® 0,25 mg und 3 mg lagen die Plasmakonzentrationen von Cetrorelix am Tag der Eizellentnahme und des Embryotransfers unter oder im Bereich der unteren Bestimmungsgrenze.

Metabolismus

Nach subkutaner Verabreichung von 10 mg Cetrotide® an Frauen und Männer wurden Cetrotide® und geringe Mengen von (1-9), (1-7), (1-6) und (1-4) Peptiden in Gallenproben über 24 Stunden gefunden.

In In-vitro-Studien war Cetrotide® stabil gegenüber Phase-I- und Phase-II-Metabolismus. Cetrotide® wurde durch Peptidasen umgewandelt, und das (1-4)-Peptid war der vorherrschende Metabolit.

Ausscheidung

Nach subkutaner Verabreichung von 10 mg Cetrorelix an Männer und Frauen wurde im Urin nur unverändertes Cetrorelix nachgewiesen. Innerhalb von 24 Stunden wurden Cetrorelix und geringe Mengen der Peptide (1-9), (1-7), (1-6) und (1-4) in Gallenproben gefunden. 2-4 % der Dosis wurden als unverändertes Cetrorelix in den Urin ausgeschieden, während 5-10 % als Cetrorelix und die vier Metaboliten in die Galle gelangten. Daher wurden bis zu 24 Stunden lang nur 7-14 % der Gesamtdosis als unverändertes Cetrorelix und Metaboliten in Urin und Galle wiedergefunden. Der verbleibende Teil der Dosis wurde möglicherweise nicht wiedergewonnen, da Galle und Urin nicht über einen längeren Zeitraum gesammelt wurden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Pharmakokinetische Untersuchungen wurden weder bei Probanden mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, noch bei älteren Menschen oder Kindern durchgeführt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).

Pharmakokinetische Unterschiede bei verschiedenen Rassen wurden nicht ermittelt.

Es gibt keine Hinweise auf Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Cetrotide® zwischen gesunden Probanden und Patientinnen, die sich einer kontrollierten Stimulation der Eierstöcke unterziehen.

Arzneimittel-Wechselwirkungen

Es wurden keine formellen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien mit Cetrotide® durchgeführt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).

Klinische Studien

Siebenhundertzweiunddreißig (732) Patienten wurden mit Cetrotide® (Cetrorelixacetat zur Injektion) in fünf klinischen Studien (zwei Phase-2-Dosisfindungsstudien und drei Phase-3-Studien) behandelt. Die klinische Studienpopulation setzte sich aus Kaukasiern (95,5 %) und Schwarzen, Asiaten, Arabern und anderen (4,5 %) zusammen. Die Frauen waren zwischen 19 und 40 Jahre alt (Mittelwert: 32). In den Studien wurden Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), Frauen mit geringer oder fehlender Eierstockreserve und Frauen mit Endometriose im Stadium III-IV ausgeschlossen.

In diesen klinischen Studien wurden zwei Dosierungsschemata untersucht, entweder eine Einzeldosis pro Behandlungszyklus oder eine Mehrfachdosierung. In den Phase-2-Studien wurde eine Einzeldosis von 3 mg als die minimal wirksame Dosis für die Hemmung vorzeitiger LH-Schübe mit einer Schutzdauer von mindestens 4 Tagen ermittelt. Bei Verabreichung von Cetrotide® in einer Mehrfachdosis wurden 0,25 mg als minimal wirksame Dosis ermittelt. Das Ausmaß und die Dauer der LH-Suppression sind dosisabhängig.

Im Phase-3-Programm wurde die Wirksamkeit von Cetrotide® in einer Einzeldosis von 3 mg und in einer Mehrfachdosis von 0,25 mg in zwei adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien unter Verwendung aktiver Vergleichspräparate separat nachgewiesen. In einer dritten, nicht vergleichenden klinischen Studie wurde nur das 0,25-mg-Mehrfachdosisschema von Cetrotide® untersucht. Die Stimulationsbehandlung der Eierstöcke mit rekombinantem FSH oder humanem menopausalem Gonadotropin (hMG) wurde an Tag 2 oder 3 eines normalen Menstruationszyklus eingeleitet. Die Dosis der Gonadotropine wurde entsprechend der individuellen Veranlagung und dem Ansprechen der Patientin verabreicht.

In der Studie mit Einzeldosisschema wurde Cetrotide®3 mg am Tag der kontrollierten ovariellen Stimulation verabreicht, wenn ausreichende Estradiolspiegel (400 pg/ml) erreicht wurden, in der Regel am Tag 7 (Bereich Tag 5-12).Wenn hCG nicht innerhalb von 4 Tagen nach der 3-mg-Dosis von Cetrotide® verabreicht wurde, wurden täglich 0,25 mg Cetrotide® verabreicht, beginnend 96 Stunden nach der 3-mg-Injektion bis einschließlich des Tages der hCG-Verabreichung.

In den beiden Studien mit Mehrfachdosierung wurde Cetrotide®0,25 mg am Tag 5 oder 6 der COS begonnen. Sowohl Gonadotropine als auch Cetrotide® wurden täglich fortgesetzt (Mehrfachdosis-Schema) bis zur Injektion von humanem Choriongonadotropin (hCG).

Anschließend wurde eine Eizellenentnahme (OPU) mit anschließender In-vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) sowie ein Embryotransfer (ET) durchgeführt. Die Ergebnisse für Cetrotide® sind unten in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse der klinischen Studien der Phase 3 mit Cetrotide® (Cetrorelixacetat zur Injektion) 3 mg in einer Einzeldosis (sd)-Regelung und 0,25 mg in einer Mehrfachdosis (md)-Regelung

Parameter	Cetrotide® 3 mg (sd, aktive Vergleichsstudie)	Cetrotide® 0.25 mg (md, aktive Vergleichsstudie)	Cetrotide® 0,25 mg (md, nicht vergleichende Studie)
Anzahl. Probanden	115	159	303
hCG verabreicht	98,3	96,2	96,0
Oozytenentnahme	98.3	94.3	93.1
LH-Anstieg (LH ≥ 10 U/L und P* ≥ 1 ng/mL) †	0.0	1.9	1.0
Serum E2 am Tag hCG‡, §	1125 (470-2952)	1064 (341-2531)	1185 (311-3676)
Serum LH am Tag hCG‡, §	1.0(0,5-2,5)	1,5 (0,5-7,6)	1,1(0,5-3,5)
Anzahl der Follikel ≥ 11 mm am Tag hCG¶	11.2 ± 5,5	10,8 ± 5,2	10,4 ± 4,5
Anzahl der Eizellen: IVF¶	9,2 ± 5,2	7,6 ± 4,3	8,5 ± 5,1
ICSI¶	10.0 ± 4,2	10,1 ± 5,6	9,3 ± 5,9
Fertilisationsrate: IVF¶	0.48 ± 0.33	0.62 ± 0.26	0.60 ± 0.26
ICSI¶	0.66 ± 0,29	0,63 ± 0,29	0,61 ± 0,25
Anzahl. der transferierten Embryonen¶	2,6 ± 0,9	2,1 ± 0,6	2,7 ± 1,0
Klinische Schwangerschaftsrate
pro Versuch	22,6	20.8	19.8
pro Probandin mit ET	26.3	24.1	23.3
* Progesteron † nach Beginn der Cetrotide®-Therapie ‡ Morgenwerte § Median mit 5. bis 95. Perzentile Mittelwert ± Standardabweichung

Neben IVF und ICSI wurde eine Schwangerschaft nach intrauteriner Insemination erzielt. In den fünf klinischen Studien der Phasen 2 und 3 wurden 184 Schwangerschaften von insgesamt 732 Patienten (einschließlich 21 Schwangerschaften nach dem Austausch von tiefgefrorenen Embryonen) berichtet.

Bei der 3-mg-Behandlung erhielten 9 Patienten eine zusätzliche Dosis von 0,25 mg Cetrotide® und zwei weitere Patienten zwei zusätzliche Dosen von 0,25 mg Cetrotide®. Die mediane Anzahl der Tage der Cetrotide®-Mehrfachdosis-Behandlung betrug in beiden Studien 5 (Bereich 1-15).

Aus diesen klinischen Studien wurden keine arzneimittelbezogenen allergischen Reaktionen berichtet.