Carcinoma in situ in a patient with erythroleukoplakia: challenges in the diagnosis and in the therapeutic choice
Kurztitel: Carcinoma in situ bei Erythroleukoplakie
Willian Pecin JacomacciI; Liogi Iwaki FilhoII; Lilian Cristina Vessoni IwakiII; Mariliani Chicarelli da SilvaII; Neli PielarisiII; Vanessa Cristina VeltriniII; Rafael de Oliveira LazarinIII; Elen de Souza TolentinoIV
I Studentin an der Staatlichen Universität Maringá, Maringá-PR, Brasilien.
II DDS, MA, PhD, Außerordentlicher Professor, Abteilung für Zahnmedizin, Staatliche Universität Maringá, Maringá-PR, Brasilien.
III DDS, MA Bewerber für Zahnmedizin an der Staatlichen Universität Maringá, Maringá-PR, Brasilien.
IV DDS, MA, PhD, Assistenzprofessor, Abteilung für Zahnmedizin, Staatliche Universität Maringá, Maringá-PR, Brasilien.
Endereço para correspondência
ABSTRACT
Ein 41-jähriger kaukasischer männlicher Raucher stellte eine rot-weiße Plaque auf der linken Jugalschleimhaut vor, die auf eine orale Erythroleukoplakie (OEL) hindeutet. Die Biopsie mit anschließender mikroskopischer Untersuchung ergab ein Carcinoma in situ. Da es sich bei der OEL um eine Präkanzerose mit hohem malignen Transformationspotenzial handelt, wurde der vorliegende Fall zum Anlass genommen, die Herausforderungen bei der Diagnose der Erkrankung und der Wahl der am besten geeigneten Behandlung zu diskutieren. Die Diskussion befasst sich u. a. mit der Frage, ob es eine Grenze für die Wahl eines radikalen oder eines eher konservativen Behandlungsansatzes gibt und wie wichtig es ist, ein Verfahren anzuwenden, das eine mikroskopische Untersuchung der gesamten Läsion ermöglicht. Das Carcinoma in situ in Verbindung mit dem OEL machte die Behandlungsplanung im vorliegenden Fall noch komplexer. Um ein verstümmelndes Vorgehen zu vermeiden, wurden mehrere Exzisionen mit Sicherheitsrändern durchgeführt, und die Patientin wurde angewiesen, nicht zu rauchen. Eine strenge 12-monatige Nachbeobachtung zeigt keine Anzeichen für ein Wiederauftreten des OEL.
Deskriptoren: Erythroplasie; Leukoplakie; Primärbehandlung.
EINLEITUNG
Orale Erythroleukoplakie (OEL), die manchmal mit gesprenkelter oder knotiger Leukoplakie verglichen wird, ist eine rot-weiße Plaque mit einem relativ hohen Risiko einer bösartigen Transformation.1 Tabak und Alkohol sind wichtige Risikofaktoren, die mit dem malignen Potenzial in Verbindung gebracht werden.2,3
OEL weist ein höheres malignes Transformationspotenzial auf als homogene Leukoplakien,2-4 was teilweise durch histologische und immunhistochemische Untersuchungen und Kohortenstudien nachgewiesen werden kann. Die maligne Transformationsrate von OEL liegt zwischen 18 % und 47 %, während sie bei homogenen dicken oralen Leukoplakien (OL) bei 1-7 % und bei granulären oder verruziformen OL bei 4-15 % liegt.5 Histologisch sind OEL-Läsionen durch epitheliale Veränderungen wie Hyperkeratose, Hyperplasie, Atrophie, ein gewisses Maß an epithelialer Dysplasie, Karzinom in situ oder oberflächlich invasives Karzinom gekennzeichnet. Darüber hinaus weisen OEL-Läsionen höhere Mitose- und Apoptoseindizes auf als homogene und knotige OL-Läsionen6.
Das Management potenziell bösartiger Erkrankungen kann eine Herausforderung sein. Die klinische Behandlung besteht in der Beseitigung von Risikofaktoren,7 in der Nachsorge,8 in der Verwendung von Retinoiden,9 den Vitaminen A, C, E, Ketorolac, Celecoxib, grünem Tee, Fenretinid, Lycopin,10 und in der photodynamischen Therapie.5,11-14 Die chirurgische Behandlung besteht in der Entfernung der Läsion, der Kryochirurgie und der Laserablation.15
Ziel dieser Studie war es, (1) die klinischen und histologischen Details von OEL an der Jugalschleimhaut zu beschreiben und (2) die Literatur zu den demographischen, klinischen und histologischen Merkmalen von OEL sowie zu ihrer Prognose und Behandlung zu überprüfen.
FALLBERICHT
Ein 41-jähriger kaukasischer männlicher Raucher kam in die Klinik für Zahnmedizin der staatlichen Universität von Maringá, Brasilien, und berichtete über eine asymptomatische Läsion auf der linken Seite der Jugalschleimhaut, deren Entstehungszeit unbekannt war. Die intraorale Untersuchung zeigte eine rote Plaque in der Nähe des Prämolarenbereichs und eine weiße knotige Plaque um den Molarenbereich (Abb. 1).
Die Verdachtsdiagnose lautete entweder OEL oder Plattenepithelkarzinom. Die Biopsieproben wurden aus der hinteren weißen Knotenregion und aus der vorderen roten Region entnommen.
Die histopathologische Untersuchung mit Hämatoxylin- und Eosinfärbung ergab Hyperkeratose und Atrophie mit fokalem Carcinoma in situ in der mehr anterioren roten Region, was mit Carcinoma in situ bei OEL vereinbar ist. Die Untersuchung ergab auch eine Hyperkeratose mit mäßiger Dysplasie in der hinteren weißen Region, die mit der Diagnose OL vereinbar ist. Das geschichtete Plattenepithel, das die Schleimhaut bedeckt, wies einen unterschiedlichen Grad an Ortho- und Parakeratose auf, wobei die rhomboiden Kammzellen in etwa der Hälfte der Epitheldicke Hyperchromatismus und Pleomorphismus zeigten. Ein kleinerer Bereich zeigte jedoch deutlichere dysplastische Merkmale im gesamten Epithel, jedoch ohne Anzeichen eines infiltrativen Musters (Abb. 2A). Die Merkmale bestanden aus einer desorganisierten und veränderten Schichtung, Tropfenprojektionen im Wechsel mit Atrophie (Abb. 2A und 2B), einem ungewöhnlichen Nukleozytoplasma-Verhältnis, Hyperchromatismus, Pleomorphismus, Verlust der interzellulären Adhäsion mit seltenen mitotischen Figuren (Abb. 2C) und dyskeratotischen Herden (Abb. 2D). Das Bindegewebe, das unter diesen Bereichen lag, zeigte stärkere entzündliche Veränderungen.
Die klinischen und mikroskopischen Merkmale stimmten mit der Diagnose eines OEL in Verbindung mit einem fokalen Carcinoma in situ überein. In diesem Stadium wurde der Patient ausführlich über seine Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt: (1) Er könnte an einen Hals- und Kopfchirurgen überwiesen werden, der wahrscheinlich einen invasiven Ansatz verfolgen würde, der mit einer Strahlentherapie verbunden sein könnte oder nicht; (2) er könnte sich in der Klinik für Zahnmedizin einer ambulanten Behandlung unterziehen, bei der ein konservativerer Ansatz verfolgt würde, der sowohl die ästhetischen als auch die funktionellen Aspekte erhalten würde. Der Patient entschied sich für die zweite Option und unterzeichnete die entsprechende Einverständniserklärung (Anhang A).
Aufgrund der Größe der Läsion und der Tatsache, dass eine einzige große Exzision die Mundbewegungen einschränken könnte, bestanden die chirurgischen Verfahren aus drei mehrfachen Exzisionen mit einem Skalpell, die innerhalb von zwei Monaten mit einem Abstand von 30 Tagen zwischen den einzelnen Eingriffen durchgeführt wurden. Aufgrund des Vorhandenseins eines Carcinoma in situ im roten Bereich bestand der erste Eingriff in der vollständigen Exzision dieses Bereichs sowie eines Teils des weißen Bereichs der Läsion unter Verwendung eines 5-mm-Sicherheitsrands (Abb. 4). Außerdem wurde der Patient angewiesen, mit dem Rauchen aufzuhören.
Die klinische Untersuchung einen Monat nach der ersten Exzision zeigte eine weiße Plaque, die auf eine Leukoplakie hindeutete (Abb. 4A). Daraufhin wurde die zweite Exzision durchgeführt (Abb. 4B), und die mikroskopische Untersuchung ergab diskrete bis moderate Atypien (Abb. 4C). Bei der intraoralen Untersuchung zwei Monate nach der ersten Exzision zeigte sich eine kleine weiße Plaque, die noch weiter posterior lag als zuvor (Abb. 4D). Anschließend wurde die dritte Exzision durchgeführt (Abb. 4E), die diskrete Atypien ergab (Abb. 4F). Sowohl die zweite als auch die dritte Exzision wurden in der posterioren Molarenregion mit demselben 5-mm-Sicherheitsrand durchgeführt. Die Gewebe dieser beiden Exzisionen waren mit einer Leukoplakie kompatibel, ohne Anzeichen einer malignen Transformation (Abb. 4C, Abb. 4F).
Der Patient hat mit dem Rauchen aufgehört und wurde in den ersten drei Monaten wöchentlich, bis zu einem Jahr monatlich und danach alle drei Monate untersucht. 15 Tage nach der dritten und letzten Exzision wurden keine Anzeichen eines Rezidivs festgestellt, was bei der Nachuntersuchung nach 12 Monaten bestätigt wurde (Abb. 5).
DISKUSSION
OEL gilt als eine inhomogene Leukoplakie mit gemischten weißen und roten Plaques und hat ein hohes Risiko einer malignen Transformation.2-4 Die roten oder erythroplakischen Bereiche scheinen eher dysplastische Veränderungen aufzuweisen als die weißen hyperkeratotischen Bereiche,7 wie im vorliegenden Fall, wobei die meisten atypischen Zellen in der roten Region zu finden sind. Yen et al. (2008)16 stellten fest, dass Betelquid- und Zigarettenkonsum zu einem Risiko von 42,2 % für die Entwicklung von Leukoplakie und zu 95,0 % für die Entwicklung von OEL nach 20 Jahren Nachbeobachtung führte. Der Patient im vorliegenden Fall hatte 20 Jahre lang etwa zehn Zigaretten pro Tag geraucht, und die erste Biopsie ergab ein Carcinoma in situ in Verbindung mit OEL.
Da die Behandlungsmodalitäten für OEL variabel sind, kann die Wahl der geeigneten Therapie schwierig sein. In Anbetracht des Entwicklungsstadiums und des hohen malignen Potenzials stellt sich die Frage, ob die Behandlung konservativ oder invasiv erfolgen sollte. Um die am häufigsten verwendeten Behandlungsmethoden zu ermitteln, haben wir die Literatur zu diesem Thema ausgewertet. Als Quellen dienten die Datenbanken Medline und Lilacs, die Texte mussten in englischer Sprache verfasst sein, und die Suchbegriffe lauteten oral AND nonhomogeneous OR no homogeneous AND leukoplakia OR erythroleukoplakia. Die nicht homogene Leukoplakie wurde verwendet, da viele Autoren sie als Synonym für die Erythroleukoplakie betrachten. Es wurden acht Studien über die Behandlung von OEL gefunden,5,7,14,16-19 die zwischen 1987 und 2010 veröffentlicht wurden. Von den insgesamt 226 Fällen wurden 211 mit einem klinischen Ansatz (photodynamische Therapie und klinische Nachsorge) und 15 mit einer chirurgischen Exzision behandelt (Tabelle 1).
Was den klinischen Ansatz betrifft, so wird die photodynamische Therapie (PDT) bei der Behandlung potenziell bösartiger Erkrankungen eingesetzt, da sie nicht invasiv ist, von den Patienten gut vertragen wird, wiederholt ohne kumulative Nebenwirkungen angewendet werden kann und nur zu einer geringen Narbenbildung führt. 5,11,13,14 Allerdings zeigte diese Technik unterschiedliche Erfolge, uneinheitliche Nachuntersuchungsergebnisse und Rezidive.17 Tatsächlich kann das Wiederauftreten der Krankheit bei der PDT zwischen 21 %5 und 29 %14 schwanken.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie17 wurde festgestellt, dass Vitamin A und Beta-Carotin, die beide allein verwendet wurden, bessere Ergebnisse bei homogenen Leukoplakien und kleineren Läsionen zeigten. Daher war im vorliegenden Fall aufgrund der Größe der Läsion und des damit verbundenen Carcinoma in situ der Einsatz von Vitamin A oder Betacarotin fraglich.
Die traditionelle Behandlung von OEL besteht in der vollständigen Exzision,15,21,22 insbesondere bei Läsionen mit schwerer Dysplasie.21,22 Die vollständige Exzision ermöglicht die histologische Analyse der gesamten Läsion, wodurch Veränderungen aufgedeckt werden können, die bei der präoperativen Biopsie nicht diagnostiziert wurden.8 Darüber hinaus haben Langzeitstudien unseres Wissens noch nicht gezeigt, ob nach einer nicht-chirurgischen Behandlung ein Rezidiv auftritt oder nicht.20,23 In zwei der acht untersuchten Studien wurde die chirurgische Exzision zur Behandlung von OEL verwendet,8,19 wobei die Rezidivraten zwischen 10,1 %19 und 20 %8 variierten.
In der vorliegenden Studie entschied man sich für einen chirurgischen Ansatz, da die Biopsie eine erste bösartige Transformation ergeben hatte. Darüber hinaus wurden aufgrund der Größe der Läsion mehrere Exzisionen mit Sicherheitsrändern gewählt, da eine große Wunde die Mundbewegungen einschränken und die postoperative Genesung erschweren könnte. Diese Option ermöglichte auch zusätzliche mikroskopische Untersuchungen, bei denen unterschiedliche Atypiegrade festgestellt wurden, die die Behandlung beeinflussten. Bei den chirurgischen Eingriffen wurde besonders darauf geachtet, die Öffnung des Ohrspeicheldrüsengangs nicht zu verdecken, um eine Drüsenatrophie zu verhindern und weitere Komplikationen wie eine Mukozele oder eine Verminderung des Speichelflusses zu vermeiden. Die Wunde wurde durch direkte Annäherung der Ränder verschlossen, so dass eine Heilung durch erste Absicht möglich war und die Mundöffnung nicht wesentlich eingeschränkt wurde.
Vedtofte et al. (1987)8 stellen fest, dass der durch Exzisionen verursachte Schleimhautdefekt durch zweite Intention repariert oder mit anderen Techniken verschlossen werden kann, z. B. durch direkte Annäherung der Wundränder, Transposition durch einen lokalen Schleimhautlappen, freie Schleimhauttransplantation und freie Spalthauttransplantation. Soweit uns bekannt ist, gibt es keine Studie, die alloplastische Transplantate bei potenziell bösartigen Läsionen einsetzt, deren Behandlung große Defekte verursachen kann. Obwohl Transplantate zur Wiederherstellung ausgedehnter chirurgischer Stellen verwendet werden können, wie dies von mehreren Autoren befürwortet wird,8,24 können sie mit Candida sp. infiziert werden, postoperativ schrumpfen, Deformierungen aufweisen und frühe Anzeichen eines Rezidivs verdecken8.
Laser- und Kryotherapie können allein oder in Verbindung mit traditionellen chirurgischen Methoden zur Behandlung von OEL eingesetzt werden. Cantarelli Morosolli et al. (2006)7 berichten über einen erfolgreichen Fall, bei dem die Krankheit mit einer Exzision und Kohlendioxidlaser-Bestrahlung behandelt wurde. In Kohortenstudien wurde festgestellt, dass die Laserchirurgie eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Behandlung potenziell bösartiger Läsionen spielt.10,18,25,26 Die Anwendung der Kryochirurgie, über die in der Literatur berichtet wird,9 hat wie die Laserablation den großen Nachteil, dass nicht die gesamte Läsion für die histologische Untersuchung zur Verfügung steht.27,28 Darüber hinaus verursacht die Kryotherapie erhebliche postoperative Schmerzen und Schwellungen, und potenziell bösartige Läsionen werden selten vollständig zerstört.10
Vedtofte et al. (1987)8 stellten fest, dass prämaligne Läsionen, die durch chirurgische Exzision behandelt wurden, eine allgemeine Rezidivrate von 20 % aufwiesen, die häufig innerhalb des ersten postoperativen Jahres diagnostiziert wurde. Die meisten OEL-Rezidive fanden sich in den an die zuvor behandelte Läsion angrenzenden Bereichen. Die Rezidivrate bei Erythroplakie und verruköser Leukoplakie lag bei 40 % bzw. 55,6 %. Bei der Leukoplakie gab es kein Rezidiv. Zwei Fälle von OEL verwandelten sich in ein Karzinom, ebenso wie ein Fall von verruköser Leukoplakie. Rezidive potenziell bösartiger Läsionen befanden sich häufig in der Nähe der exzidierten Läsion, möglicherweise weil mit dem 3-5 mm breiten Sicherheitsrand nicht das gesamte pathologisch veränderte Gewebe entfernt wurde. Die Autoren halten die chirurgische Exzision für eine zufriedenstellende Behandlung potenziell bösartiger Läsionen und betonen, wie wichtig es ist, eine Technik anzuwenden, die eine histologische Untersuchung der gesamten Läsion ermöglicht.
Schwierigkeiten bei der Bestimmung des genauen Randes einer Läsion sind besonders häufig bei Erythroplakie oder OEL,8 was die hohe Rezidivrate dieser Läsionen erklären könnte. Um zu vermeiden, dass pathologisches Gewebe an der Operationsstelle verbleibt, und um das Rezidivrisiko zu minimieren, wurde in der vorliegenden Studie eine Mehrfachexzision gewählt. Die Mundbewegungen sind normal, und es gibt keine Anzeichen eines Rezidivs. Darüber hinaus wird das Risiko eines Rezidivs und einer malignen Transformation durch die Beseitigung von Risikofaktoren wie Tabak- und Alkoholentwöhnung verringert. Die Patientin wurde angewiesen, mit dem Rauchen aufzuhören, was sie auch tat, und steht derzeit unter strenger Beobachtung.
Im vorliegenden Fallbericht wurde eine konservative Modalität der chirurgischen Behandlung des OEL vorgeschlagen. Obwohl es sich immer noch um ein chirurgisches Verfahren handelt, ist es im Vergleich zu den traditionellen Ansätzen, die sowohl von Kopf- und Halschirurgen als auch von Onkologen verwendet werden, minimalinvasiv. Deren typischer Ansatz besteht aus radikaleren und umfangreicheren Exzisionen, die in der Regel zu Verstümmelungen und Beeinträchtigungen sowohl des ästhetischen Erscheinungsbildes als auch der Funktion führen. Die Entscheidung, ob ein radikaler oder ein konservativer Ansatz gewählt werden soll, ist schwierig zu treffen, da die Forschung bisher kein einheitliches Protokoll für die Behandlung solcher Fälle erstellt hat. Die Wahl der Behandlung von Fällen wie dem vorliegenden erfordert eine sorgfältige Bewertung der individuellen Umstände, wobei der Grad der Zellatypie, die Lage der Läsion und der Zugang zu ihr sowie ihre Größe zu berücksichtigen sind. Wir sind der Meinung, dass diese Läsionen grundsätzlich nicht als maligne Läsionen behandelt werden sollten, so dass wir das Routineprotokoll mit großen Resektionen und adjuvanten Therapien wie der Strahlentherapie vermeiden können. Außerdem muss man sich vor Augen halten, dass das Carcinoma in situ nicht invasiv ist. Seine chirurgische Entfernung kann zusammen mit der Einstellung von Risikofaktoren wie dem Tabakkonsum und einer ständigen Überwachung zu einer erfolgreichen Behandlung führen. Außerdem ermöglichten mehrere Operationen mehrere mikroskopische Untersuchungen, was der Patientin eine beruhigende Aussicht und die Gewissheit verschaffte, dass sich keine bösartigen Zellen in der Region befanden.
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