Bewertung des vasodepressorischen Reflexes beim Karotissinussyndrom

Einleitung

Die klassischen Kriterien für die Diagnose und Klassifizierung des Karotissinussyndroms (CSS), d.h., ≥3 s asystolische Pause (kardioinhibitorischer Typ), ein Abfall des systolischen Blutdrucks (SBP) ≥50 mm Hg (vasodepressorischer Typ) oder beides ), beruhen auf früheren Studien, von denen die meisten klein waren und den technischen Einschränkungen ihrer Zeit unterlagen.1 Jetzt, da die Standardpraxis eine kontinuierliche Blutdruckmessung und die Durchführung einer Karotissinusmassage (CSM) im Stehen vorsieht, kann eine vasodepressive Komponente genauer identifiziert werden und findet sich bei den meisten Patienten mit einer asystolischen Pause.2,3 Eine positive Reaktion, die durch die CSM ausgelöst wird, ist nicht zwangsläufig mit klinischer Relevanz gleichzusetzen.1,4 In der Tat kann eine ≥3 s dauernde Asystolie oder ein Abfall des SBP ≥50 häufig in der allgemeinen älteren Bevölkerung beobachtet werden.4 Folglich erfordert die aktuelle Definition von CSS die Reproduktion einer Synkope, d.h. die sogenannte Methode der Symptome, zusätzlich zur Dokumentation abnormaler kardioinhibitorischer oder vasodepressorischer Formen.5,6

Klinische Perspektive auf S. 510

Ziel dieser Studie war es, das Ausmaß des vasodepressorischen Reflexes bei CSS-Patienten zu beurteilen, wie er durch die Methode der Symptome diagnostiziert wird. Die Symptommethode erfordert keinen Cut-off-Wert für die asystolische Pause oder den durch CSM induzierten Blutdruckabfall, da die Positivität des Tests auf der Reproduktion der Symptome beruht.

Methoden

In Übereinstimmung mit den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie aus den Jahren 2004 und 2009,5,6 wurde die CSM bei allen Patienten im Alter von ≥40 Jahren mit Synkope durchgeführt, deren Diagnose nach der anfänglichen Untersuchung, bestehend aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, Standard-EKG, Messung des systemischen Blutdrucks in Rücken- und aufrechter Position und gegebenenfalls Echokardiogramm und EKG-Monitoring, unklar geblieben war. Die einzigen Patienten, die ausgeschlossen wurden, waren solche mit einem permanenten Herzschrittmacher. Die Kriterien für die Auswahl der Patienten wurden bereits beschrieben.7

DieCSM wurde während der kontinuierlichen elektrokardiographischen und nichtinvasiven Blutdrucküberwachung (Task Force Monitor, CNSystem) durchgeführt und bestand aus einer manuellen Kompression mit den Spitzen des zweiten, dritten und vierten Fingers einer Hand an der Stelle des maximalen Karotispulses, zwischen dem Kieferwinkel und dem Krikoidknorpel am vorderen Rand des Musculus sternocleidomastoideus, wobei das Gesicht kontralateral gedreht wurde. Die Massage wurde aufwärts und abwärts der Halsschlagader auf der rechten und dann auf der linken Seite und in der Rückenlage und dann in der aufrechten Position für 10 s angewandt, damit sich die Symptome entwickeln konnten; das Zeitintervall zwischen den Massagen musste lang genug sein, damit die Herzfrequenz und die Blutdruckwerte zur Grundlinie zurückkehren konnten. Auf diese Weise erhielt jeder Patient 4 Massagen; die Sequenz wurde auch dann abgeschlossen, wenn eine Massage positiv ausfiel. Selbst wenn durch die CSM eine asystolische Pause hervorgerufen wird, besteht immer noch die Möglichkeit, dass der Patient auch eine ausgeprägte vasodepressive Reaktion zeigt. Um den Beitrag der vasodepressorischen Komponente (die andernfalls verborgen bleiben könnte) zu bewerten, wurde die CSM nach intravenöser Verabreichung von 0,02 mg/kg Atropin wiederholt. Atropin eliminiert vagal induzierte asystolische Pausen und demaskiert dadurch das vasodepressive Phänomen.8,9 Der SBP wurde in 5-mm-Hg-Intervallen als Durchschnitt der systolischen Werte aufgezeichnet, die 5 s lang aufgezeichnet wurden; es hat sich gezeigt, dass dieser Durchschnittswert die beste Korrelation zwischen orthostatischer Hypotonie und Stürzen ergibt.10

In Übereinstimmung mit der Symptommethode wurde eine Karotissinus-Hypersensibilität (CSH) diagnostiziert, wenn die CSM eine abnorme Kardioinhibition (d. h. Asystolie ≥3 s) oder Vasodepression (d. h. Abfall des SBP >50 mm Hg) hervorrief; eine CSS wurde festgestellt, wenn spontane Symptome (Synkope oder Präsynkope) bei Vorliegen einer CSH reproduziert wurden.2,3,8,9,11 Aufgrund ihrer geringen Spezifität wurde die CSH allein nicht als diagnostisch angesehen1,3,4 , da sie häufig in der allgemeinen älteren Bevölkerung beobachtet werden kann4 , und nur eine symptomatische CSH wurde als diagnostisch angesehen. Eine isolierte vasodepressive Form wurde definiert, wenn die CSM Symptome mit einem Abfall des SBP während mindestens einer Massage bei fehlender Asystolie ≥3 s reproduzierte. Bei Patienten, die eine Baseline-Asystolie ≥3 s aufwiesen, wurde eine gemischte Form diagnostiziert, wenn die Symptome nach der Beseitigung der Asystolie mittels Atropin fortbestanden, und eine kardioinhibitorische Form wurde diagnostiziert, wenn die Symptome nach Atropin verschwanden8,9,11 (siehe Abbildungen I und II im Datenanhang). Bei jedem Patienten wurde die Massage, die die spontanen Symptome reproduzierte, für die Analyse berücksichtigt. Im Falle von 2 oder mehr symptomatischen Massagen wurde diejenige mit dem niedrigsten SBP-Wert (bei vasodepressiven Formen) oder mit der längsten asystolischen Pause (bei kardioinhibitorischen und gemischten Formen) für die Analyse berücksichtigt. Diese Studie und das Protokoll wurden vom institutionellen Prüfungsausschuss genehmigt, und die Probanden gaben ihre informierte Zustimmung.

Statistische Analyse

Der niedrigste Wert des SPB, der während der Index-CSM ermittelt wurde, wurde für die Quantifizierung des Ausmaßes des vasodepressorischen Reflexes mit der Symptommethode (siehe Methoden) herangezogen. Kontinuierliche Daten werden als Durchschnitt ± SD angegeben. Absolute und relative Häufigkeiten wurden zur Angabe kategorischer Daten verwendet. Der ungepaarte Student’s t-Test wurde zum Vergleich kontinuierlicher Variablen verwendet. Der exakte Fisher-Test oder der Chi-Quadrat-Test wurde für den Vergleich von Proportionen verwendet, je nach Bedarf. Die Analyse der SBP-Verläufe zwischen den Gruppen erfolgte durch Anpassung eines verallgemeinerten Schätzungsgleichungsmodells für wiederholte Daten auf der Grundlage einer Normalverteilung mit einer austauschbaren Korrelationsstruktur. Das Modell hatte den SBP als abhängige Variable und die Ausgangswerte, die Zeit und die Gruppe als erklärende Variablen. Die Analysen wurden mit SAS 9.3 durchgeführt.

Ergebnisse

Von Juli 2005 bis Juli 2012 wurden 1855 Patienten untersucht. CSH wurde bei 454 Patienten (25 %) gefunden. CSS wurde bei 164 (8,8 %) Patienten festgestellt: 132 (80 %) Patienten hatten einen asystolischen Reflex (mittlere Pause 7,6±2,2 s) und 32 (20 %) Patienten hatten einen isolierten vasodepressiven Reflex (mittlerer niedrigster SBP 65±15 mm Hg; Abbildung 1). Ihre klinischen Merkmale sind in Tabelle 1 aufgeführt. Im Vergleich zu den Patienten mit Asystolie hatten die Patienten mit isoliertem vasodepressivem Reflex eine kürzere Anamnese von Synkopen, häufiger präsynkopale Episoden und orthostatische Hypotonie und weniger strukturelle Herzerkrankungen. CSM verursachte bei 108 Patienten eine Synkope und bei 56 Patienten eine Präsynkope (Tabelle 2). Im Vergleich zur Präsynkope hatten die Patienten, die eine Synkope hatten, eine längere Asystolie, einen stärkeren Abfall des Blutdrucks und erreichten einen niedrigeren minimalen Blutdruckwert; die Art der Reaktion war seltener vasodepressiv. Die maximale Reaktion in der vasodepressiven Form wurde immer während der CSM im Stehen erreicht, in 59 % der Fälle auf der rechten Seite und in 41 % der Fälle auf der linken Seite. Nur 21 (66 %) der Patienten hatten einen Blutdruckabfall von ≥50 mm Hg, was der allgemein akzeptierte Grenzwert für die Diagnose der vasodepressiven Form ist. Umgekehrt konnte ein niedrigster SBP-Wert von ≤85 mm Hg (das ist das fünfte Perzentil der vorliegenden Population) 97 % der Patienten mit vasodepressiver Form erkennen. Patienten mit einer asystolischen Form hatten einen ähnlichen Blutdruckabfall bis zu einem Mindestwert von 63±22 mm Hg; ein Blutdruckabfall ≥50 mm Hg lag bei 74 % und ein niedrigster Blutdruckwert von ≤85 mm Hg bei 84 % dieser Patienten vor. Der SBP stieg jedoch schneller in Richtung der Ausgangswerte an als bei der vasodepressiven Form (Abbildung 2; Tabellen I und II im Datenanhang). Die maximale Reaktion wurde in 28 % der Fälle während der CSM in Rückenlage und in 72 % der Fälle während der CSM in aufrechter Position erzielt, und zwar in 71 % der Fälle auf der rechten Seite und in 29 % der Fälle auf der linken Seite.

Bei den Patienten mit einer asystolischen Form wurde das Ausmaß des vasodepressorischen Reflexes nach einer intravenösen Atropininjektion neu bewertet: Bei 46 Patienten hielten die Symptome nach Atropin an (gemischte Form), während bei den übrigen 86 Patienten die Symptome nicht anhielten (kardioinhibitorische Form; Abbildung 1). Das SBP-Muster bei den Patienten mit einer gemischten Form war in Ausmaß und Dauer ähnlich wie bei den vasodepressiven Patienten, unterschied sich jedoch von dem der Patienten mit der kardioinhibitorischen Form, die vor und während der Massage höhere SBP-Werte und einen geringeren SBP-Abfall aufwiesen (Abbildungen 2 und 3). Kein Patient hatte nach der Verabreichung von Atropin eine Asystolie, und die Herzfrequenz stieg in beiden Gruppen in ähnlichem Maße an. Interessanterweise wiesen die SBP-Werte während der CSM-Basislinie nur geringe Unterschiede zwischen der kardioinhibitorischen und der gemischten Form auf, so dass diese beiden Formen ohne Atropintest schwer zu unterscheiden waren; auch die Länge der maximalen asystolischen Pause war ähnlich (Tabelle 3 und Abbildung 3).

Diskussion

Diese Studie zeigt, dass, wenn eine Reproduktion der Symptome für die Diagnose von CSS erforderlich ist, die derzeitige Definition eines SBP-Abfalls von ≥50 mm Hg ein Drittel der Patienten mit isolierter vasodepressiver Form nicht identifizieren konnte (34 % falsch-negative Rate). Ein Cut-off-Wert für den niedrigsten Blutdruck von ≤85 mm Hg scheint geeigneter zu sein, um die vasodepressive Form mit den Symptomen bei diesen älteren Patienten zu korrelieren, bei denen der Ausgangsblutdruck niedrig bis normal war (die meisten nahmen mehrere blutdrucksenkende Medikamente ein). Darüber hinaus stimmt dieser Wert mit den Ergebnissen physiologischer Studien überein, die gezeigt haben, dass der SBP auf Herzhöhe, bei dem Symptome aufgrund von Hypoperfusion auftreten, bei 80 mm Hg im Stehen liegt.1,3 Dennoch tritt ein SBP-Abfall unter 85 mm Hg auch bei den meisten Patienten mit einer asystolischen Pause auf, und praktisch alle Patienten haben einen damit verbundenen vasodepressiven Reflex. Eine reine kardioinhibitorische Form gibt es nicht.

Atropintests konnten eine dominante kardioinhibitorische Form von einer gemischten Form unterscheiden, die weitgehend ununterscheidbar sind, wenn die CSM ohne Atropin durchgeführt wird. Wir fanden heraus, dass ein Drittel der Patienten mit einer asystolischen Pause ein ähnliches symptomatisches SBP-Muster aufwies wie Patienten mit isoliertem Vasodepressor, wenn die vagal induzierte Kardioinhibition durch Atropin ausgeschaltet wurde. Diese Patienten hatten also sowohl ausgeprägte kardioinhibitorische als auch vasodepressive Reflexe, was die Klassifizierung als Mischform rechtfertigt. Die anderen zwei Drittel der Patienten mit einer asystolischen Pause hatten dagegen einen asymptomatischen Blutdruckabfall von geringerem Ausmaß und kürzerer Dauer. Bei diesen Patienten war also der kardioinhibitorische Reflex dominant. In der Literatur gibt es keinen Konsens darüber, wie die vasodepressive Reaktion am besten zu demaskieren ist. In Übereinstimmung mit Thomas et al.9 und dem Konzept der Symptommethode haben wir die Persistenz der Symptome nach Atropinverabreichung angenommen. Einige Autoren haben den Vasodepressor jedoch als einen durch CSM induzierten Abfall des SBP ≥30 oder ≥50 mm Hg nach intravenöser Atropinverabreichung definiert.12,13 Zur weiteren Verwirrung haben andere eine Mischform diagnostiziert, ohne den kardioinhibitorischen Reflex auszuschließen.4,1417

Die Länge der asystolischen Pause, die bei kardioinhibitorischen und gemischten Formen Symptome hervorruft, ist im Allgemeinen viel länger als der historische 3-s-Cut-off-Wert, der sowohl bei kardioinhibitorischen als auch bei gemischten Formen angenommen wurde, aber es gibt keinen wirklichen Cut-off-Wert (siehe Datenanhang). Darüber hinaus ist kein Cut-off-Wert für die Länge des asystolischen Reflexes in der Lage, kardioinhibitorische von gemischten Formen zu unterscheiden.

Bei der Baseline-CSM (ohne Atropin) haben die durch die Massage induzierten vagalen und sympathischen Mechanismen unterschiedliche zeitliche Muster des Einsetzens. Die asystolische Pause steht unter vagaler Kontrolle und tritt fast sofort ein. Der während der Asystolie beobachtete sofortige Blutdruckabfall erklärt sich durch die Verringerung der arteriellen Kapazität aufgrund des längeren Ausbleibens des Blutflusses während der ventrikulären Asystolie; seine Dauer entspricht der Zeit, die benötigt wird, um das Gefäßbett wieder aufzufüllen, sobald der Rhythmus wieder einsetzt, und der Blutdruck benötigt in der Regel einige Schläge, um sich zu erholen.2,3 Die Rücknahme der Sympathikusaktivität erfolgt nahezu synchron mit dem Abfall der Herzfrequenz, aber der Tiefpunkt des gesamten peripheren Widerstands (d. h. die sympathisch vermittelte Effektororganantwort) wird aufgrund der relativ langsamen neuralen Aktivierung der Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur erst nach ≈10 s erreicht.3,18 Der anfängliche SBP-Abfall ist auf die Summe dieser beiden Mechanismen zurückzuführen (vagal induzierte Asystolie plus Sympathikusentzug). Es dauert ≈30 s, bis der Blutdruck bei asystolischen Formen wieder den Ausgangswert erreicht, und >45 s bei isolierten vasodepressiven Formen (Abbildung 2). Die Ursache für die verzögerte Erholung ist die vasodepressive Komponente des Reflexes.2 Die Depression der kardialen Kontraktilität während der Erholung nach dem Stillstand aufgrund der Kombination von vagaler Stimulation und sympathischer Hemmung könnte eine zusätzliche Rolle spielen.3

Die muskarinische anticholinerge Wirkung von Atropin beseitigt die Asystolie und den hämodynamisch bedingten Blutdruckabfall, hat aber keinen Einfluss auf den durch CSM induzierten Sympathikusentzug. Atropin wird bei CSM seit den Pionierstudien über CSS eingesetzt,9,19,20 obwohl viele Ärzte es derzeit in ihrer klinischen Praxis und Forschung nicht verwenden. In dieser Studie war die SBP-Kurve der Patienten mit einer gemischten Form nach Verabreichung von Atropin der Kurve der isolierten vasodepressiven Form recht ähnlich (Abbildung 3). Unsere Interpretation lautet daher, dass der Sympathikusentzug die Komponente war, die am meisten für den Abfall des Blutdrucks und die Symptome verantwortlich war. Im Gegensatz dazu verursachte der Sympathikusentzug bei der kardioinhibitorischen Form, sobald der durch die asystolische Pause verursachte hämodynamische Effekt beseitigt war, nur einen leichten späten Abfall des SBP auf Werte, die mit einem erhaltenen zerebralen Fluss vereinbar waren, und es traten keine Symptome auf. Während der medikamentenfreien CSM kehrte der SBP innerhalb von 30 s zu den Ausgangswerten zurück, während die SBP-Kurve unter Atropin erst nach >45 s die Ausgangswerte erreichte. Da Atropin in Rückenlage keine direkte blutdrucksenkende Wirkung hat, ist der Grund dafür ungewiss. Zusätzlich zu seiner muskarinischen Wirkung hat Atropin jedoch komplexe Wirkungen, die von der Körperhaltung abhängig sind. So haben frühere Studien21,22 gezeigt, dass Atropin im Stehen eine blutdrucksenkende Wirkung hat, die bei gesunden Erwachsenen zu einem Abfall des Blutdrucks um 10 bis 40 mm Hg führt. Darüber hinaus beobachteten Weissler et al23,24 bei Patienten mit vasovagaler Synkope, dass Atropin das Herzzeitvolumen und den Blutdruck in Rückenlage, nicht aber in aufrechter Haltung erhöhte. Diese Ergebnisse wurden auf eine ganglionäre Blockade (nikotinische Wirkung) zurückgeführt, die stark genug war, um eine adäquate Vasokonstriktion zu verhindern, was zu einem Gefäßpooling in den Beinen und im splanchnischen Bereich führte. Der gleiche Mechanismus könnte für die in dieser Studie beobachtete langsame Erholung des Blutdrucks nach aufrechter CSM nach Atropin verantwortlich sein. Da die Abnahme des Blutdrucks im Stehen nach Atropin vor CSM jedoch bescheiden war und im Durchschnitt 5 mm Hg bei kardioinhibitorischen Formen und 9 mm Hg bei gemischten Formen betrug (Tabelle 3), ist es unwahrscheinlich, dass dies die klinische Interpretation des Tests beeinflusste.

Wir schließen daraus, dass ein ähnlicher Mechanismus wie der, den wir bei CSM beobachtet haben, auch bei spontanen Episoden auftritt. Diese Quantifizierung der vasodepressorischen Komponente ist klinisch relevant, da gezeigt wurde, dass eine Schrittmachertherapie weniger wirksam ist, wenn der vasodepressorische Effekt groß ist, verglichen mit dem der vorherrschenden kardioinhibitorischen Form.11,17,25,26 In einer früheren Studie fanden wir heraus, dass Synkopen oder Präsynkopen bei 12 % der Patienten, die von der dominanten kardioinhibitorischen Form betroffen waren, und bei 58 % der Patienten, die von der gemischten Form betroffen waren, erneut auftraten.26 Lopes et al17 zeigten, dass die gemischte CSS der einzige unabhängige Prädiktor für das Wiederauftreten von Symptomen war. Wenn kein ausgeprägter vasodepressiver Effekt vorliegt, profitieren die meisten Patienten mit verlängerter Asystolie von einer einfachen, leicht zu implantierenden und weniger kostspieligen ventrikulären Stimulation.26 Umgekehrt können dominante vasodepressive Formen hoffentlich vom Absetzen einer hypotensiven medikamentösen Therapie profitieren, die bei CSS-Patienten aufgrund der damit verbundenen Komorbiditäten häufig verschrieben wird.7,27

Grenzwerte

Die oben erwähnten Auswirkungen von Atropin auf den Blutdruck im Stehen könnten bei der Interpretation der Ergebnisse der CSM einen Störfaktor darstellen. Die vorübergehende sequentielle Stimulation ist eine weithin akzeptierte Methode, um die störenden Auswirkungen der Asystolie auf den durch die CSM induzierten Abfall des arteriellen Drucks zu verhindern.25,28 Es liegt auf der Hand, dass eine vorübergehende sequentielle atrioventrikuläre Stimulation die Komplexität eines ansonsten als nichtinvasives diagnostisches Verfahren am Krankenbett angesehenen Verfahrens erheblich erhöhen würde. In der klinischen Praxis wird daher die Verabreichung von Atropin der vorübergehenden Zweikammer-Stimulation bei der Quantifizierung des vasodepressiven Reflexes vorgezogen, da sie einfach, nicht invasiv und leicht reproduzierbar ist.11 Almquist et al28 fanden ähnliche vasodepressive Wirkungen bei CSS-Patienten mit atrioventrikulärer Stimulation und solchen mit Atropin.

Die Reproduzierbarkeit der Wirkungen von CSM wurde bei den in dieser Studie untersuchten Patienten nicht getestet. Die Reproduzierbarkeit der Symptommethode wurde von uns bereits früher getestet. In einer Studie29 wurde bei 42 Patienten mit einer maximalen asystolischen Pause, die bei der ersten CSM von normal bis extrem abnormal reichte, eine signifikante Korrelation (r=0,79) mit einer zweiten Massage, die 1 Stunde bis 3 Monate später durchgeführt wurde, festgestellt; außerdem wurde in 93 % der Fälle eine Übereinstimmung der normalen oder abnormalen Antworten gefunden. In einer anderen Studie11 wurde bei 54 CSS-Patienten mit verlängerten asystolischen Pausen von 7,7±2,1 s (Spanne 3-13) die CSM nach 15 Monaten wiederholt und ergab eine asystolische Pause von 6,5±1,6 s (Spanne 3-10); bei 46 der 49 Patienten (94 %) wurde eine Synkope und bei 4 der anderen 5 Patienten (80 %) eine Präsynkope reproduziert. Zugegebenermaßen ist die CSM ein stark bedienerabhängiger Test. In dieser Studie wurde die Auswertung von einer kleinen Anzahl von Experten nach einem präzisen standardisierten Protokoll innerhalb einer strukturierten Organisation durchgeführt. Die Ergebnisse wären möglicherweise anders ausgefallen, wenn die Tests in einem anderen Umfeld durchgeführt worden wären. Die manuelle Kompression durch verschiedene Untersucher kann zu unterschiedlichen Ergebnissen führen. Die Reproduzierbarkeit wurde von anderen in Frage gestellt.30 In früheren Studien wurde eine Saugmethode verwendet, die zwar nicht klinisch eingesetzt wird, aber möglicherweise konsistenter ist.31

Schlussfolgerungen

Diese Beobachtungen können zur Klärung der Physiologie des für die Symptome verantwortlichen Mechanismus beitragen. Durch die Bereitstellung einer objektiven Messung des Ausmaßes des vasodepressorischen Reflexes wird die standardisierte Durchführung der CSM nach diesem Protokoll den Ärzten helfen, die am besten geeignete Therapie auszuwählen, und den Forschern bei der Planung künftiger Studien helfen.

Fußnoten