Avandia

Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Packungsbeilage ausführlicher beschrieben:

• Herzversagen
• Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
• Ödeme
• Gewichtszunahme
• Hepatische Wirkungen
• Makuläre Ödeme
• Frakturen
• Hämatologische Wirkungen
• Ovul ati on

Klinische Studienerfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Medikaments beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Medikaments verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsene

In klinischen Studien wurden etwa 9.900 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit AVANDIA behandelt.

Kurzzeitstudien mit AVANDIA als Monotherapie und in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln: Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse, die in kurzfristigen klinischen Studien mit AVANDIA als Monotherapie berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Unerwünschte Ereignisse (≥5% in jeder Behandlungsgruppe), die von Patienten in kurzzeitigen, doppelblinden klinischen Studien mit AVANDIA als Monotherapie berichtet wurden

Insgesamt waren die Arten der unerwünschten Wirkungen ohne Berücksichtigung der Kausalität, die berichtet wurden, wenn AVANDIA in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Metformin angewendet wurde, ähnlich wie bei der Monotherapie mit AVANDIA.

Ereignisse wie Anämie und Ödeme wurden bei höheren Dosen tendenziell häufiger gemeldet, waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und erforderten in der Regel keinen Abbruch der Behandlung mit AVANDIA.

In Doppelblindstudien wurde bei 1,9 % der Patienten, die AVANDIA als Monotherapie erhielten, über Anämie berichtet, verglichen mit 0,7 % unter Placebo, 0,6 % unter Sulfonylharnstoffen und 2,2 % unter Metformin. Bei Patienten, die mit einer Kombination aus AVANDIA und Metformin (7,1 %) und mit einer Kombination aus AVANDIA und einem Sulfonylharnstoff plus Metformin (6,7 %) behandelt wurden, wurde häufiger über Anämie berichtet als bei einer Monotherapie mit AVANDIA oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (2,3 %). Niedrigere Hämoglobin-/Hämatokritwerte vor der Behandlung bei Patienten, die an den klinischen Studien zur Metformin-Kombination teilnahmen, könnten zu der höheren Melderate von Anämie in diesen Studien beigetragen haben.

In klinischen Studien wurden Ödeme bei 4,8 % der Patienten gemeldet, die AVANDIA als Monotherapie erhielten, verglichen mit 1,3 % unter Placebo, 1,0 % unter Sulfonylharnstoffen und 2,2 % unter Metformin. Die Häufigkeit des Auftretens von Ödemen war bei AVANDIA 8 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoffen (12,4 %) höher als bei anderen Kombinationen, mit Ausnahme von Insulin. Ödeme wurden bei 14,7 % der Patienten gemeldet, die AVANDIA in den Insulin-Kombinationsstudien erhielten, verglichen mit 5,4 % bei Insulin allein. Berichte über das Neuauftreten oder die Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz traten bei 1% für Insulin allein und bei 2% (4 mg) und 3% (8 mg) für Insulin in Kombination mit AVANDIA auf.

In kontrollierten Kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoffen wurden leichte bis mittelschwere hypoglykämische Symptome berichtet, die dosisabhängig zu sein scheinen. Nur wenige Patienten wurden wegen Hypoglykämie vom Markt genommen (< 1 %), und nur wenige Hypoglykämie-Episoden wurden als schwerwiegend eingestuft (< 1 %).Hypoglykämie war die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung in den Studien zur Kombination mit Insulin in fester Dosierung, obwohl nur wenige Patienten wegen Hypoglykämie vom Markt genommen wurden (4 von 408 für AVANDIA plus Insulin und 1 von 203 für Insulin allein). Die Hypoglykämierate, bestätigt durch eine kapillare Blutzuckerkonzentration ≤ 50mg/dL, lag bei 6% für Insulin allein und bei 12% (4 mg) und 14% (8 mg) für Insulin in Kombination mit AVANDIA.

Langzeitstudie mit AVANDIA als Monotherapie: In einer 4- bis 6-Jahres-Studie (ADOPT) wurde die Anwendung von AVANDIA (n = 1.456), Glyburid (n = 1.441) und Metformin (n = 1.454) als Monotherapie bei Patienten verglichen, bei denen kürzlich ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde und die zuvor keine antidiabetische Medikation erhalten hatten. In Tabelle 4 werden die Nebenwirkungen ohne Berücksichtigung der Kausalität dargestellt; die Raten werden pro 100 Patientenjahre (PY) Exposition ausgedrückt, um den Unterschieden in der Exposition gegenüber der Studienmedikation in den drei Behandlungsgruppen Rechnung zu tragen.

In der ADOPT-Studie wurden Frakturen bei einer größeren Anzahl von mit AVANDIA behandelten Frauen (9,3 %, 2,7/100 Patientenjahre) im Vergleich zu Glyburid (3,5 %, 1,3/100 Patientenjahre) oder Metformin (5,1 %, 1,5/100 Patientenjahre) gemeldet. Die Mehrzahl der Frakturen bei den Frauen, die Rosiglitazon erhielten, wurde am Oberarm, an der Hand und am Fuß festgestellt. Die beobachtete Inzidenz von Frakturen bei männlichen Patienten war in den drei Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 4: Unerwünschte Ereignisse während der Therapie in jeder Behandlungsgruppe, die in einer 4- bis 6-jährigen klinischen Studie mit AVANDIA als Monotherapie (ADOPT)

Langzeitstudie mit AVANDIA als Kombinationstherapie (RECORD) berichtet wurden: RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) war eine multizentrische, randomisierte, offene, nicht unterlegene Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Höchstdosen von Metformin oder Sulfonylharnstoffen (Glyburide, Gliclazid oder Glimepirid), um die Zeit bis zum Erreichen des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts – kardiovaskulärer Tod oder kardiovaskuläre Krankenhauseinweisung – zwischen den Patienten zu vergleichen, die zusätzlich AVANDIA im Vergleich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff erhielten. Die Studie schloss Patienten ein, bei denen eine Monotherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff versagt hatte. Diejenigen, bei denen Metformin versagte (n = 2.222), wurden randomisiert, um entweder AVANDIA als Zusatztherapie (n = 1.117) oder Sulfonylharnstoff (n = 1.105) zu erhalten, und diejenigen, bei denen Sulfonylharnstoff versagte (n = 2.225), wurden randomisiert, um entweder AVANDIA als Zusatztherapie (n = 1.103) oder Metformin (n = 1.122) zu erhalten. Die Patienten wurden während der gesamten Studie auf einen HbA1c-Wert von ≤ 7 % behandelt.

Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 58 Jahre, 52 % waren männlich, und die durchschnittliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 5,5 Jahre. AVANDIA war der aktiven Kontrollgruppe in Bezug auf den primären Endpunkt der kardiovaskulären Hospitalisierung oder des kardiovaskulären Todes nicht unterlegen (HR 0,99, 95% CI:0,85-1,16). Bei den sekundären Endpunkten gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, mit Ausnahme der kongestiven Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 5). Die Inzidenz der Herzinsuffizienz war bei den Patienten, die AVANDIA erhielten, signifikant höher.

Tabelle 5: Kardiovaskuläre (CV) Endpunkte der RECORD-Studie

Bei den Patienten, die AVANDIA zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff erhielten, kam es zu einer erhöhten Inzidenz von Knochenbrüchen im Vergleich zu den Patienten, die Metformin plus Sulfonylharnstoff erhielten (8,3 % gegenüber 5,3 %). Die meisten Frakturen traten in den oberen und distalen unteren Gliedmaßen auf. Das Frakturrisiko schien bei Frauen im Vergleich zur Kontrollgruppe höher zu sein (11,5 % gegenüber 6,3 %) als bei Männern im Vergleich zur Kontrollgruppe (5,3 % gegenüber 4,3 %). Es sind zusätzliche Daten erforderlich, um festzustellen, ob nach einer längeren Nachbeobachtungszeit ein erhöhtes Frakturrisiko bei Männern besteht.

Pädiatrie

AVANDIA wurde in einer einzigen, aktiv kontrollierten Studie mit pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes, in der 99 mit AVANDIA und 101 mit Metformin behandelt wurden, auf seine Sicherheit hin untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%) ohne Berücksichtigung der Kausalität für AVANDIA oder Metformin waren Kopfschmerzen (17% versus 14%), Übelkeit (4% versus 11%), Nasopharyngitis (3% versus 12%) und Durchfall (1% versus 13%). In dieser Studie wurde ein Fall von diabetischer Ketoazidose in der Metformin-Gruppe gemeldet. Darüber hinaus gab es 3 Patienten in der Rosiglitazon-Gruppe, die einen FPG-Wert von ca. 300 mg/dL, eine Ketonurie 2+ und eine erhöhte Anionenlücke aufwiesen.

Laboranomalien

Hämatologie

Abnahmen des mittleren Hämoglobins und Hämatokrits traten bei erwachsenen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden, in adäquater Weise auf (mittlere Abnahmen in einzelnen Studien bis zu 1,0 g/dL Hämoglobin und bis zu 3,3% Hämatokrit). Die Veränderungen traten hauptsächlich in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Therapie mit AVANDIA oder nach einer Dosiserhöhung von AVANDIA auf. Der zeitliche Verlauf und das Ausmaß der Abnahmen waren bei Patienten, die mit einer Kombination von AVANDIA und anderen blutzuckersenkenden Mitteln oder einer Monotherapie mitAVANDIA behandelt wurden, ähnlich. Die Hämoglobin- und Hämatokritwerte vor der Behandlung waren bei den Patienten in den Metformin-Kombinationsstudien niedriger und könnten zu der höheren Melderate von Anämie beigetragen haben. In einer einzigen Studie mit pädiatrischen Patienten wurde ein Rückgang von Hämoglobin und Hämatokrit (im Mittel um 0,29 g/dL bzw. 0,95 %) berichtet. Geringe Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit wurden auch bei pädiatrischen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden, berichtet. Auch die Anzahl der weißen Blutkörperchen nahm bei erwachsenen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden, leicht ab. Die Abnahme der hämatologischen Parameter kann mit dem erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen, das bei der Behandlung mit AVANDIA beobachtet wurde.

Lipide

Veränderungen der Serumlipide wurden nach der Behandlung mit AVANDIA bei Erwachsenen beobachtet. Bei Kindern, die 24 Wochen lang mit AVANDIA behandelt wurden, wurden geringfügige Veränderungen der Serumlipidparameter berichtet.

Serumtransaminasewerte

In klinischen Studien vor der Zulassung an 4.598 mit AVANDIA behandelten Patienten (3.600 Patientenjahre Exposition) und in einer 4- bis 6-Jahres-Langzeitstudie an 1.456 mit AVANDIA behandelten Patienten (4.954 Patientenjahre Exposition) gab es keine Hinweise auf arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität.

In kontrollierten Studien vor der Zulassung traten bei 0,2 % der mit AVANDIA behandelten Patienten Erhöhungen der ALT >das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts auf, verglichen mit 0,2 % unter Placebo und 0,5 % unter den aktiven Vergleichsprodukten. Die ALErhöhungen bei den mit AVANDIA behandelten Patienten waren reversibel. Eine Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3 % der mit AVANDIA behandelten Patienten festgestellt, verglichen mit 0,9 % der mit Placebo behandelten Patienten und 1 % der mit aktiven Vergleichspräparaten behandelten Patienten. In den klinischen Studien vor der Zulassung gab es keine Fälle von idiosynkratischen Arzneimittelreaktionen, die zu Leberversagen führten.

In der RECORD-Studie hatten Patienten, die zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff mit AVANDIA behandelt wurden (10.849 Patientenjahre Exposition) und Tometformin plus Sulfonylharnstoff (10.209 Patientenjahre Exposition) eine Rate von ALT-Erhöhungen auf das ≥3fache der oberen Normgrenze von etwa 0.2 bzw. 0,3 pro 100 Patientenjahre Exposition.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Zusätzlich zu den in klinischen Studien gemeldeten unerwünschten Wirkungen wurden die unten beschriebenen Ereignisse während der Anwendung von AVANDIA nach der Zulassung festgestellt. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder immer einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Bei Patienten, die eine Thiazolidindion-Therapie erhalten, wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit oder ohne tödlichen Ausgang beobachtet, die möglicherweise mit einer Volumenexpansion (z. B.,

Nach der Markteinführung von AVANDIA wurde über Hepatitis, Erhöhungen der Leberenzyme auf das 3- oder mehrfache der oberen Normgrenze und Leberversagen mit und ohne tödlichen Ausgang berichtet, obwohl die Kausalität nicht nachgewiesen wurde.

Es gibt Postmarketing-Berichte mit AVANDIA von Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem, anaphylaktischer Reaktion, Stevens-Johnsonsyndrom.

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