Als Teil des Immunsystems erkennen und neutralisieren Antikörper eindringende Krankheitserreger. Die verschiedenen Antikörperklassen werden durch die unterschiedlichen schweren Ketten definiert, die sie in ihrer Antikörperstruktur tragen, wobei jede Antikörperklasse unterschiedliche Effektor-Funktionen ausübt, die es ihnen ermöglichen, in verschiedene Gewebe im Körper einzudringen und eine bestimmte, vielfältige Gruppe von Effektorzellen des Immunsystems zu rekrutieren.
Antikörper produzierende B-Zellen können die Klasse der von ihnen produzierten Immunglobuline durch einen Prozess induzierbarer genomischer Umlagerung, die so genannte Class-Switch-Rekombination, wechseln. Diese genetische Rekombination kann in zwei Richtungen erfolgen – bei korrekter Umlagerung entsteht ein produktives Gen, das für eine neue Immunglobulinklasse kodiert, die andere Richtung verhindert die Immunglobulinproduktion. Theoretisch ist die Wahrscheinlichkeit, dass diese beiden Ereignisse eintreten, gleich groß, was zu einer Fehlerquote von 50 % führt, was die Effizienz der Antikörperreaktionen einschränken würde. Neue Forschungsergebnisse zeigen jedoch, dass das Immunsystem weitaus effektiver ist als der bloße Zufall, mit einer Erfolgsquote von 90 % zugunsten funktioneller Umlagerungen beim Klassenwechsel.
Die erste Klasse von Immunglobulinen, die im Rahmen einer Immunantwort produziert wird, ist IgM. Die μ-schwere Kette in diesen Molekülen kennzeichnet sie als IgM. Im weiteren Verlauf der Immunreaktion wechseln die von den B-Zellen produzierten Immunglobuline je nach Art der Infektion von überwiegend IgM zu den Klassen IgG, IgE oder IgA. IgG, IgE und IgA haben jeweils eigene schwere Kettentypen, γ, ε bzw. α, die ihre Klasse bezeichnen, und jede Klasse ist mit einer anderen Funktion verbunden; IgG-Immunglobuline sind wirksam gegen bakterielle oder virale Infektionen, IgA-Immunglobuline sind die primären Effektoren des Schleimhaut-Immunsystems und IgE-Immunglobuline sind wirksam gegen bestimmte Parasiten und werden häufig mit Allergien und Asthma in Verbindung gebracht.
Den Genen, die für die konstanten Regionen der einzelnen Immunglobulinklassen mit schweren Ketten kodieren, geht jeweils eine bestimmte repetitive Schaltersequenz voraus – Sμ, Sγ, Sε und Sα. Während des Klassenwechsels erzeugt das Enzym aktivierungsinduzierte Deaminase DNA-Strangbrüche an der Sμ- und einer weiteren S-Region. Diese DNA-Stränge werden dann durch nicht-homologes Endjoining repariert, um eine Orientierung zu erhalten, die in 90 % der Fälle eine neue konstante Region an der Stelle der IgM-Immunglobulinklasse entstehen lässt, während die dazwischenliegende Sequenz zirkularisiert und ausgeschnitten wird, oder in nur 10 % der Fälle das Antikörpergen durch seinen Einbau in umgekehrter Orientierung inaktiviert.
Knockout-Zellen für den DNA-Reparaturfaktor ATM-Kinase, der die Reaktion auf aktivierungsinduzierte Deaminase-DNA-Brüche koordiniert, zeigten eine geringere Orientierungsverzerrung beim Wechsel der Immunglobulinklasse. Darüber hinaus zeigte sich, dass die Expression der DNA-bindenden Proteine H2AX, Rif-1 und 53BP-1, die verhindern, dass gebrochene DNA-Stränge reseziert werden, und damit die nicht-homologe Endverbindung fördern, die Orientierungsneigung beim Immunglobulinklassenwechsel positiv beeinflusst. Die Autoren der Studie vermuten, dass die Hemmung der Endresektion eine intrinsische Prädisposition der Klassenschalter-Rekombination für eine bestimmte Ausrichtung verstärkt. Die bevorzugte Ausrichtung dieser Rekombinationsereignisse wird durch die Topologie der Gen-Elemente der schweren Kette diktiert und ermöglicht die nicht-homologe Endverbindung, um Brüche zu reparieren, die nicht korrekt gepaart sind und sich in beiden Ausrichtungen verbinden könnten.
Das einzige andere bekannte Beispiel für orientierungsabhängige DNA-Rekombination ist die VDJ-Rekombination, die auch in B-Zellen funktioniert, um die Antikörpersequenz zu variieren, um Antigenerkennung zu erreichen. Die Mechanismen, die diesen Prozessen zugrunde liegen, sind nur unzureichend erforscht, aber es scheint, dass sie sich beide so entwickelt haben, dass sie so effektiv wie möglich sind, um die Produktion von Antikörpern zu gewährleisten und eine wirksame Immunantwort zu ermöglichen.