Anatomie und Physiologie II

In diesem Abschnitt geht es darum, wie das Immunsystem aus dem Ruder läuft. Wenn es aus dem Ruder läuft und zu schwach oder zu stark wird, führt das zu einer Krankheit. Die Faktoren, die die immunologische Homöostase aufrechterhalten, sind komplex und unvollständig verstanden.

Immundefizienzen

Wie Sie gesehen haben, ist das Immunsystem recht komplex. Es hat viele Wege, die viele Zelltypen und Signale nutzen. Weil es so komplex ist, gibt es viele Möglichkeiten, dass es schief geht. Vererbte Immundefekte entstehen durch Genmutationen, die bestimmte Komponenten der Immunreaktion beeinträchtigen. Es gibt auch erworbene Immundefekte mit potenziell verheerenden Auswirkungen auf das Immunsystem, wie z. B. HIV.

Ererbte Immundefekte

Eine Liste aller erblichen Immundefekte würde den Rahmen dieses Buches bei weitem sprengen. Die Liste ist fast so lang wie die Liste der Zellen, Proteine und Signalmoleküle des Immunsystems selbst. Einige Defizite, wie z. B. die des Komplementsystems, führen lediglich zu einer höheren Anfälligkeit für einige gramnegative Bakterien. Andere haben schwerwiegendere Folgen. Die schwerwiegendste der vererbten Immundefekte ist sicherlich die schwere kombinierte Immunschwäche (SCID). Diese Krankheit ist komplex, da sie durch viele verschiedene Gendefekte verursacht wird. Was sie vereint, ist die Tatsache, dass sowohl der B-Zell- als auch der T-Zell-Arm der adaptiven Immunantwort betroffen sind.

Kinder mit dieser Krankheit sterben in der Regel innerhalb ihres ersten Lebensjahres an opportunistischen Infektionen, es sei denn, sie erhalten eine Knochenmarktransplantation. Für David Vetter, den „Jungen in der Blase“, war ein solches Verfahren noch nicht ausgereift. Er wurde wegen SCID behandelt und musste fast sein ganzes Leben in einem sterilen Plastikkokon verbringen, bevor er 1984 an einer Infektion starb. Einer der Gründe, warum Knochenmarktransplantationen so gut funktionieren, ist die Fähigkeit der hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks, sich zu vermehren. Dem Empfänger wird nur eine kleine Menge Knochenmark von einem gesunden Spender intravenös verabreicht. Es findet seinen eigenen Weg zum Knochen, wo es ihn besiedelt und schließlich das Immunsystem des Patienten wiederherstellt, das in der Regel zuvor durch eine Behandlung mit Strahlen- oder Chemotherapeutika zerstört wurde.

Neue Behandlungen für SCID mit Hilfe der Gentherapie, bei der nicht-defekte Gene in die dem Patienten entnommenen Zellen eingefügt und zurückgegeben werden, haben den Vorteil, dass die für Standardtransplantationen erforderliche Gewebeübereinstimmung nicht erforderlich ist. Obwohl es sich nicht um eine Standardbehandlung handelt, ist dieser Ansatz vielversprechend, insbesondere für Patienten, bei denen die Standard-Knochenmarktransplantation versagt hat.

Human Immunodeficiency Virus/AIDS

Obwohl viele Viren eine Unterdrückung des Immunsystems verursachen, ist es nur eines, das es vollständig auslöscht, nämlich das bereits erwähnte HIV. Es lohnt sich, die Biologie dieses Virus, das zu dem bekannten AIDS führen kann, zu erörtern, damit seine Auswirkungen auf das Immunsystem in vollem Umfang verstanden werden können. Das Virus wird durch Sperma, Vaginalflüssigkeiten und Blut übertragen und kann durch riskantes Sexualverhalten und die gemeinsame Benutzung von Nadeln durch intravenöse Drogenkonsumenten übertragen werden. In den ersten 1 bis 2 Wochen nach der Infektion treten manchmal, aber nicht immer, grippeähnliche Symptome auf. Später folgt dann die Serokonversion. Die während der Serokonversion gebildeten Anti-HIV-Antikörper bilden die Grundlage für die meisten HIV-Erstuntersuchungen in den Vereinigten Staaten. Da die Serokonversion bei den einzelnen Personen unterschiedlich lange dauert, werden im Abstand von mehreren Monaten mehrere AIDS-Tests durchgeführt, um die Möglichkeit einer Infektion zu bestätigen oder auszuschließen.

Nach der Serokonversion sinkt die Menge des im Blut zirkulierenden Virus und bleibt mehrere Jahre lang auf einem niedrigen Niveau. Während dieser Zeit nimmt die Zahl der CD4+-Zellen, insbesondere der T-Helferzellen, stetig ab, bis die Immunantwort irgendwann so schwach ist, dass es zu opportunistischen Erkrankungen und schließlich zum Tod kommt. CD4 ist der Rezeptor, den HIV benutzt, um in T-Zellen einzudringen und sich zu vermehren. Angesichts der Tatsache, dass CD4+-Helfer-T-Zellen eine wichtige Rolle bei anderen T-Zell-Immunantworten und Antikörperantworten spielen, sollte es nicht überraschen, dass beide Arten von Immunantworten schließlich ernsthaft beeinträchtigt werden.

Die Behandlung der Krankheit besteht aus Medikamenten, die auf vom Virus kodierte Proteine abzielen, die für die virale Replikation notwendig sind, aber in normalen menschlichen Zellen nicht vorkommen. Da sie auf das Virus selbst abzielen und die Zellen schonen, konnte mit diesem Ansatz das Leben von HIV-positiven Menschen deutlich verlängert werden. Andererseits ist ein HIV-Impfstoff seit 30 Jahren in der Entwicklung und noch Jahre entfernt. Da das Virus schnell mutiert, um dem Immunsystem zu entgehen, haben Wissenschaftler nach Teilen des Virus gesucht, die sich nicht verändern und daher gute Ziele für einen Impfstoffkandidaten wären.

Überempfindlichkeiten

Das Wort „Überempfindlichkeit“ bedeutet einfach, dass die Empfindlichkeit über das normale Maß der Aktivierung hinausgeht. Allergien und Entzündungsreaktionen auf nicht-pathogene Umweltstoffe sind seit Anbeginn der Geschichte zu beobachten. Überempfindlichkeit ist ein medizinischer Begriff, der Symptome beschreibt, von denen heute bekannt ist, dass sie durch nicht verwandte Mechanismen der Immunität verursacht werden. Dennoch ist es für diese Diskussion nützlich, die vier Arten von Überempfindlichkeiten als Leitfaden für das Verständnis dieser Mechanismen zu verwenden. Abbildung 1 und Tabelle 1 geben einen Überblick über die vier Arten von Überempfindlichkeiten:

Tabelle 1. Komponenten des Immunsystems verursachen vier Arten von Überempfindlichkeiten.
Typ I: IgE-vermittelte Hypersensitivität	Typ II: IgG-vermittelte zytotoxische Hypersensitivität	Typ III: Immunkomplex-vermittelte Überempfindlichkeit	Typ IV: Zell-vermittelte Überempfindlichkeit
IgE wird über seinen Fc-Teil an Mastzellen gebunden. Wenn ein Allergen an diese Antikörper bindet, löst die Vernetzung von IgE eine Degranulation aus.	Zellen werden durch den gebundenen Antikörper zerstört, entweder durch die Aktivierung von Komplement oder durch eine zytotoxische T-Zelle mit einem Fc-Rezeptor für den Antikörper (ADCC).	Antigen-Antikörper-Komplexe lagern sich im Gewebe ab und verursachen eine Aktivierung von Komplement, das Neutrophile an die Stelle lockt.	Th1-Zellen sezernieren Zytokine, die Makrophagen und zytotoxische T-Zellen aktivieren und eine Ansammlung von Makrophagen an der Stelle verursachen können.
Verursacht lokale und systemische Anaphylaxie, saisonale Allergien einschließlich Heuschnupfen, Nahrungsmittelallergien wie die gegen Schalentiere und Erdnüsse, Nesselsucht und Ekzeme.	Rote Blutkörperchen, die durch Komplement und Antikörper bei einer Transfusion von nicht übereinstimmenden Bluttypen oder bei Erythroblastose fetalis zerstört werden	Die häufigsten Formen von Immunkomplexerkrankungen treten bei Glomerulonephritis, rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes auf.	Die häufigsten Formen sind Kontaktdermatitis, Tuberkulinreaktion und Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ I, Multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis.

Bei den Typen I-III handelt es sich um eine B-Zell-vermittelte Überempfindlichkeit, während die Überempfindlichkeit vom Typ IV ausschließlich ein T-Zell-Phänomen ist.

Sofortige Überempfindlichkeit (Typ I)

Antigene, die allergische Reaktionen hervorrufen, werden oft als Allergene bezeichnet. Die Spezifität der unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion beruht auf der Bindung von allergenspezifischem IgE an die Mastzellenoberfläche. Der Prozess der Bildung von allergenspezifischem IgE wird als Sensibilisierung bezeichnet und ist eine notwendige Voraussetzung für das Auftreten der Symptome der unmittelbaren Überempfindlichkeit. Allergien und allergisches Asthma werden durch Mastzelldegranulation vermittelt, die durch die Vernetzung der antigenspezifischen IgE-Moleküle auf der Mastzelloberfläche verursacht wird. Die freigesetzten Mediatoren haben verschiedene vasoaktive Wirkungen, die bereits erörtert wurden, aber die Hauptsymptome inhalierter Allergene sind das Nasenödem und die laufende Nase, die durch die erhöhte Gefäßdurchlässigkeit und den erhöhten Blutfluss der Nasenblutgefäße verursacht werden. Da diese Mediatoren mit der Degranulation der Mastzellen freigesetzt werden, sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I in der Regel schnell und treten innerhalb weniger Minuten auf, daher der Begriff der unmittelbaren Überempfindlichkeit.

Die meisten Allergene sind an sich nicht pathogen und daher harmlos. Manche Menschen entwickeln leichte Allergien, die in der Regel mit Antihistaminika behandelt werden. Andere entwickeln schwere Allergien, die zu einem anaphylaktischen Schock führen können, der unbehandelt innerhalb von 20 bis 30 Minuten tödlich sein kann. Dieser Blutdruckabfall (Schock) mit begleitenden Kontraktionen der glatten Bronchialmuskulatur wird durch die systemische Mastzelldegranulation verursacht, wenn ein Allergen gegessen (z. B. Schalentiere und Erdnüsse), injiziert (durch einen Bienenstich oder die Verabreichung von Penicillin) oder eingeatmet wird (Asthma). Da Epinephrin den Blutdruck erhöht und die glatte Muskulatur der Bronchien entspannt, wird es routinemäßig eingesetzt, um den Auswirkungen einer Anaphylaxie entgegenzuwirken, und kann lebensrettend sein. Patienten mit bekannten schweren Allergien wird empfohlen, automatische Epinephrin-Injektoren immer bei sich zu tragen, insbesondere wenn sie nicht in der Nähe eines Krankenhauses sind.

Allergologen verwenden Hauttests, um Allergene bei Typ-I-Überempfindlichkeit zu identifizieren. Bei Hauttests werden Allergenextrakte in die Epidermis injiziert, und ein positives Ergebnis in Form einer weichen, blassen Schwellung an der Stelle, die von einer roten Zone umgeben ist (so genannte Quaddel- und Flare-Reaktion), die durch die Freisetzung von Histamin und den Granulatmediatoren verursacht wird, tritt in der Regel innerhalb von 30 Minuten auf. Die weiche Mitte ist auf das Austreten von Flüssigkeit aus den Blutgefäßen zurückzuführen, und die Rötung wird durch die erhöhte Durchblutung des Bereichs verursacht, die durch die Erweiterung der lokalen Blutgefäße an der Stelle entsteht.

Typ-II- und Typ-III-Überempfindlichkeiten

Typ-II-Überempfindlichkeit, bei der es zu einer IgG-vermittelten Lyse von Zellen durch Komplementproteine kommt, tritt bei unpassenden Bluttransfusionen und Blutverträglichkeitskrankheiten wie Erythroblastosis fetalis auf (siehe Abschnitt über Transplantation). Eine Überempfindlichkeit des Typs III tritt bei Krankheiten wie dem systemischen Lupus erythematodes auf, bei dem sich lösliche Antigene, meist DNA und anderes Material aus dem Zellkern, und Antikörper im Blut so stark anreichern, dass sich Antigen und Antikörper an den Blutgefäßauskleidungen ablagern. Diese Immunkomplexe lagern sich oft in den Nieren, Gelenken und anderen Organen ab, wo sie Komplementproteine aktivieren und Entzündungen hervorrufen können.

Verzögerte Überempfindlichkeit (Typ IV)

Die verzögerte Überempfindlichkeit oder Typ-IV-Überempfindlichkeit ist im Grunde eine normale zelluläre Immunreaktion. Bei der verzögerten Überempfindlichkeit wird die erste Exposition gegenüber einem Antigen als Sensibilisierung bezeichnet, so dass bei einer erneuten Exposition eine sekundäre zelluläre Reaktion erfolgt, bei der Zytokine ausgeschüttet werden, die Makrophagen und andere Fresszellen an die Stelle locken. Diese sensibilisierten T-Zellen, die zur Th1-Klasse gehören, aktivieren auch zytotoxische T-Zellen. Die Zeit, die für diese Reaktion benötigt wird, ist für die 24- bis 72-stündige Verzögerung der Entwicklung verantwortlich.

Der klassische Test für eine verzögerte Überempfindlichkeit ist der Tuberkulintest für Tuberkulose, bei dem bakterielle Proteine von M. tuberculosis in die Haut injiziert werden. Einige Tage später zeigt sich ein positiver Test durch eine erhabene rote Fläche, die sich hart anfühlt, eine so genannte Induration, die eine Folge des zellulären Infiltrats, einer Ansammlung von aktivierten Makrophagen, ist. Ein positiver Tuberkulin-Test bedeutet, dass der Patient dem Bakterium ausgesetzt war und eine zelluläre Immunreaktion darauf zeigt.

Eine weitere Form der verzögerten Überempfindlichkeit ist die Kontaktsensibilität, bei der Stoffe wie das Metall Nickel bei Hautkontakt eine rote und geschwollene Stelle verursachen. Die betreffende Person muss zuvor gegen das Metall sensibilisiert worden sein. Ein sehr viel schwerwiegenderer Fall von Kontaktsensitivität ist der Giftefeu, aber viele der schwerwiegendsten Symptome dieser Reaktion stehen im Zusammenhang mit der Toxizität seiner Öle und sind nicht durch T-Zellen vermittelt.

Autoimmunreaktionen

Die schlimmsten Fälle einer Überreaktion des Immunsystems sind Autoimmunerkrankungen. Irgendwie bricht die Toleranz zusammen, und das Immunsystem von Menschen mit diesen Krankheiten beginnt, den eigenen Körper anzugreifen, was erhebliche Schäden verursacht. Der Auslöser für diese Krankheiten ist in den meisten Fällen unbekannt, und die Behandlungen beruhen in der Regel auf der Beseitigung der Symptome durch immunsuppressive und entzündungshemmende Medikamente wie Steroide. Diese Krankheiten können lokal begrenzt sein und zu Lähmungen führen, wie bei der rheumatoiden Arthritis, oder sie können sich im ganzen Körper ausbreiten, wobei die Symptome von Person zu Person unterschiedlich sind, wie beim systemischen Lupus erythematodes.

Umweltauslöser scheinen bei Autoimmunreaktionen eine große Rolle zu spielen. Eine Erklärung für den Zusammenbruch der Toleranz ist, dass nach bestimmten bakteriellen Infektionen eine Immunreaktion auf eine Komponente des Bakteriums mit einem Selbstantigen kreuzreagiert. Dieser Mechanismus wird bei rheumatischem Fieber beobachtet, das durch eine Infektion mit Streptokokken-Bakterien ausgelöst wird, die eine Halsentzündung verursachen. Die Antikörper gegen das M-Protein dieses Erregers kreuzen sich mit einer antigenen Komponente des Herzmyosins, einem wichtigen kontraktilen Protein des Herzens, das für dessen normale Funktion entscheidend ist. Der Antikörper bindet an diese Moleküle und aktiviert die Komplementproteine, was zu einer Schädigung des Herzens, insbesondere der Herzklappen, führt. Andererseits gibt es Theorien, die besagen, dass das Vorliegen mehrerer häufiger Infektionskrankheiten Autoimmunreaktionen verhindert. Die Tatsache, dass Autoimmunerkrankungen in Ländern mit einer hohen Inzidenz von Infektionskrankheiten selten sind, unterstützt diese Idee, ein weiteres Beispiel für die Hygiene-Hypothese, die weiter oben in diesem Kapitel diskutiert wurde.

Es gibt auch genetische Faktoren bei Autoimmunerkrankungen. Einige Krankheiten werden mit den MHC-Genen in Verbindung gebracht, die eine Person exprimiert. Der Grund für diesen Zusammenhang liegt wahrscheinlich darin, dass eine bestimmte Autoimmunerkrankung nicht auftreten kann, wenn die MHC-Moleküle eines Individuums nicht in der Lage sind, ein bestimmtes Selbstantigen zu präsentieren. Insgesamt gibt es mehr als 80 verschiedene Autoimmunkrankheiten, die bei älteren Menschen ein erhebliches Gesundheitsproblem darstellen. In der nachstehenden Tabelle sind einige der häufigsten Autoimmunkrankheiten, die Antigene, gegen die sie gerichtet sind, und das Segment der adaptiven Immunantwort, das die Schäden verursacht, aufgeführt.

Tabelle 2. Autoimmunkrankheiten
Erkrankung	Autoantigen	Symptome
Zöliakie	Gewebe Transglutaminase	Schädigung des Dünndarms
Diabetes mellitus Typ I	Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse	Niedrige Insulinproduktion; Unfähigkeit, die Serumglukose zu regulieren
Graves-Krankheit	Schilddrüsen-stimulierender Hormonrezeptor (Antikörper blockiert Rezeptor)	Hyperthyreose
Hashimoto-Thyreoiditis	Schilddrüsen-stimulierender Hormonrezeptor (Antikörper ahmt Hormon nach und stimuliert Rezeptor)	Hypothyreose
Lupus erythematosus	Nukleare DNA und Proteine	Schädigung vieler Körpersysteme
Myasthenia gravis	Acetylcholin Rezeptor in neuromuskulären Verbindungen	Muskelschwäche
Rheumatoide Arthritis	Gelenkkapselantigene	Chronische Entzündung der Gelenke

Kapitelübersicht

Die Immunreaktion kann unter-reaktiv oder überreaktiv sein. Eine unterdrückte Immunität kann durch vererbte Gendefekte oder durch den Erwerb von Viren entstehen. Zu den überreaktiven Immunreaktionen gehören die Überempfindlichkeiten: B-Zell- und T-Zell-vermittelte Immunreaktionen, die zur Bekämpfung von Krankheitserregern gedacht sind, aber zu Symptomen oder medizinischen Komplikationen führen. Die schlimmsten Fälle überreaktiver Immunreaktionen sind Autoimmunkrankheiten, bei denen das Immunsystem eines Menschen seinen eigenen Körper angreift, weil die immunologische Toleranz zusammengebrochen ist. Diese Krankheiten treten häufiger bei älteren Menschen auf, so dass ihre Behandlung in Zukunft eine Herausforderung darstellen wird, da die Zahl der älteren Menschen in der Welt zunimmt.

Selbsttest

Beantworten Sie die folgende(n) Frage(n), um festzustellen, wie gut Sie die im vorherigen Abschnitt behandelten Themen verstehen.

Glossar

verzögerte Hypersensitivität: (Typ IV) T-Zell-vermittelte Immunreaktion gegen Krankheitserreger, die in interstitielles Gewebe eindringen und ein zelluläres Infiltrat verursachen

unmittelbare Überempfindlichkeit: (Typ I) IgE-vermittelte Mastzelldegranulation durch Vernetzung von Oberflächen-IgE durch Antigen

Sensibilisierung: erste Exposition gegenüber einem Antigen

Schwere kombinierte Immunschwächekrankheit (SCID): genetische Mutation, die sowohl den T-Zell- als auch den B-Zell-Arm der Immunreaktion beeinträchtigt

Typ I-Überempfindlichkeit: Sofortige Reaktion, die durch die Degranulation von Mastzellen vermittelt wird, die durch die Vernetzung der antigenspezifischen IgE-Moleküle auf der Mastzellenoberfläche verursacht wird

Typ-II-Überempfindlichkeit: Zellschädigung, die durch die Bindung von Antikörpern und die Aktivierung von Komplement verursacht wird, in der Regel gegen rote Blutkörperchen

Typ-III-Überempfindlichkeit: Gewebeschädigung, die durch die Ablagerung von Antikörper-Antigen-(Immun-)Komplexen und die anschließende Aktivierung von Komplement verursacht wird