Adenosin-Desaminase (ADA) ist ein Schlüsselenzym des Purin-Salvage-Wegs, und ein durch Mutationen im ADA-Gen verursachter Mangel führt zu einer der häufigsten Ursachen für autosomal rezessiven schweren kombinierten Immundefekt (SCID), der in gezüchteten Populationen etwa 10-15 % der Fälle ausmacht. Eine fehlende oder gestörte ADA-Funktion führt zur Akkumulation der toxischen Metaboliten Adenosin, 2′-Desoxyadenosin und Desoxyadenosintriphosphat (dATP). ADA-defizientes SCID ist durch eine schwere Lymphozytopenie gekennzeichnet, die T- und B-Lymphozyten sowie NK-Zellen betrifft. Aufgrund der Ubiquität des Enzyms werden jedoch auch nicht-immunologische Manifestationen beobachtet, darunter Defizite in der Neuroentwicklung, sensorineurale Taubheit und Skelettanomalien. Die Inzidenz des ADA-Mangels in Europa wird auf 1:375.000 bis 1:660.000 Lebendgeburten geschätzt. Die frühzeitige Diagnose von SCID mit ADA-Mangel und die Einleitung einer Behandlung sind bei dieser ansonsten tödlich verlaufenden Erkrankung von entscheidender Bedeutung. Zu den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten gehören die Enzymersatztherapie (ERT), die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und die autologe Gentherapie (GT).
Biochemie
ADA ist ein ubiquitär exprimiertes Stoffwechselenzym, wobei die Enzymaktivität unterschiedlich hoch ist, wobei die höchsten Konzentrationen in lymphatischem Gewebe, insbesondere im Thymus, im Gehirn und im Magen-Darm-Trakt beobachtet werden, und es wird sowohl intrazellulär als auch auf der Zelloberfläche im Komplex mit CD26 exprimiert. Zusammen mit der Purin-Nukleosid-Phosphorylase bildet es einen wesentlichen Bestandteil des Purin-Rettungsweges, der für die irreversible Desaminierung von Adenosin und 2′-Desoxyadenosin zu Inosin bzw. 2′-Desoxyinosin verantwortlich ist. Eine fehlende oder gestörte Funktion führt zu einer intra- und extrazellulären Anhäufung dieser Substrate. Adenosin stammt hauptsächlich aus dem Abbau von Adenosintriphosphat (ATP) und RNA, 2′-Desoxyadenosin aus dem Abbau von DNA. 2′-Desoxyadenosin hemmt irreversibel das Enzym S-Adenosylhomocystein (SAH)-Hydrolase, was zu einer Anhäufung von SAH führt, das in der Folge S-Adenosylmethionin-vermittelte Methylierungsprozesse verhindert, die für eine normale Thymozytendifferenzierung erforderlich sind, was wahrscheinlich zu der Beeinträchtigung der T-Lymphozyten-Entwicklung beiträgt, die bei ADA-Mangel zu beobachten ist. Eine erhöhte intrazelluläre Aufnahme von 2′-Desoxyadenosin, gefolgt von einer Phosphorylierung durch die Desoxycytidinkinase, führt zu einer Anhäufung von Desoxyadenosintriphosphat (dATP), das die Ribonukleotidreduktase hemmt und eine normale DNA-Synthese und -Reparatur verhindert. Adenosin ist ein wichtiges extrazelluläres Signalmolekül; es wird angenommen, dass eine Unterbrechung dieser Signalwege normale Immunreaktionen beeinträchtigt. Adenosinrezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, von denen es vier Subtypen gibt (A1, A2A, A2B und A3), die unterschiedliche Rollen bei der Regulierung der normalen Zellphysiologie in einer Vielzahl von Geweben spielen, einschließlich des Gehirns, des Herz-Kreislauf-Systems und der Lunge.
Diagnose
Die Diagnose von ADA-Mangel wird durch biochemische und molekulargenetische Tests gestellt. Biochemische Tests zeigen eine fehlende oder stark verminderte ADA-Aktivität (< 1 % des Normalwerts) und eine deutliche Erhöhung des Metaboliten dATP oder der gesamten dAdo-Nukleotide (die Summe von dAMP, dADP und dATP) in den Erythrozyten. Eine verringerte Aktivität der SAH-Hydrolase in den Erythrozyten (< 5 % des Normalwerts) ist ebenfalls charakteristisch. Wenn ein Patient mit Verdacht auf ADA-Mangel vor kurzem eine Bluttransfusion erhalten hat, kann die ADA-Aktivität bei den Eltern gemessen werden, wobei bei heterozygoten Trägern eine verringerte Aktivität festgestellt wird, oder sie kann an nicht-erythroiden Zellen wie Leukozyten durchgeführt werden. Auch Fibroblasten können verwendet werden, doch sind Fibroblastenkulturen in der Regel nicht ohne weiteres verfügbar, was die Diagnose verzögern kann. Die molekulargenetische Diagnose beruht auf der Identifizierung bi-allelischer pathogener Mutationen im ADA-Gen, das sich auf Chromosom 20q12-q13.11 befindet und in dem mehr als 70 ursächliche Mutationen identifiziert wurden.
Zu den unterstützenden Laborbefunden gehören Lymphozytopenie mit Fehlen von T- und B-Lymphozyten und NK-Zellen sowie niedrige Serumimmunoglobuline, obwohl im frühen Säuglingsalter IgG aufgrund eines materno-plazentaren Transfers normal sein kann. Die proliferative Reaktion der T-Lymphozyten ist gering oder nicht vorhanden, ebenso wie die spezifische Antikörperreaktion. Es hat sich gezeigt, dass der Gehalt an Stoffwechselsubstraten und der Genotyp mit dem Schweregrad des klinischen Phänotyps korrelieren.
Klinische Manifestationen
Immunsystem – Auswirkungen auf zellulärer Ebene
Die wichtigsten Folgen des ADA-Mangels betreffen das Immunsystem und führen zu einer starken Verarmung der T- und B-Lymphozyten und der NK-Zellen, was zu einer beeinträchtigten zellulären und humoralen Immunität führt. Aufgrund des hohen Zellumsatzes werden in lymphatischen Geweben, insbesondere im Thymus, hohe Mengen an ADA exprimiert, was wahrscheinlich für die daraus resultierenden schweren lymphozytotoxischen Auswirkungen des Mangels verantwortlich ist. Die zugrundeliegenden Mechanismen, die für die schädlichen Auswirkungen auf das Immunsystem verantwortlich sind, wurden mit Hilfe von experimentellen Modellen mit ADA-Mangel aufgeklärt. Es gibt ausgeprägte Auswirkungen auf die Thymozytenentwicklung, obwohl das genaue Stadium, in dem dies geschieht, unbekannt ist. Apasov et al. wiesen eine umfangreiche Apoptose in den Thymi von ADA(-/-)-Mausmodellen nach, nicht aber in den peripheren Lymphknoten und der Milz, was die nachteiligen Auswirkungen auf die sich entwickelnden Thymozyten belegt. Die Apoptose in den Thymi zeigte sich vor allem an der kortiko-medullären Grenze und betraf insbesondere doppelt positive Thymozyten. Periphere T-Lymphozyten waren ebenfalls anormal, mit einer abnormen Verteilung in sekundären lymphatischen Geweben und Expression von Zellmarkern sowie einer fehlerhaften T-Lymphozyten-Signalisierung durch den TCR . Es wird vermutet, dass die Kombination aus intrazellulärer Anhäufung toxischer Substrate und defekter T-Lymphozyten-Signalübertragung zur Verarmung der sich entwickelnden Thymozyten beiträgt.
Das B-Lymphozyten-Kompartiment ist bei ADA-Mangel ebenfalls betroffen, wobei die Patienten eine schwere B-Lymphozytopenie und Hypogammaglobulinämie aufweisen, obwohl im Gegensatz zu den T-Lymphozyten die frühe B-Lymphozytenentwicklung nicht gestört zu sein scheint. Es wurde eine abnormale Architektur des Milzkeimzentrums beobachtet, was auf eine gestörte antigenabhängige B-Lymphozyten-Reifung hindeutet, und die B-Lymphozyten zeigten auch eine verringerte Proliferationsfähigkeit, erhöhte Apoptose und eine gestörte Signalübertragung bei Aktivierung. Dies deutet darauf hin, dass der Defekt der B-Lymphozyten eher mit einer gestörten Differenzierung aufgrund eines intrinsischen Defekts zusammenhängt als mit einem Mangel an geeigneter Hilfe für CD4+ T-Lymphozyten. Eine gestörte V(D)J-Rekombination aufgrund erhöhter dATP-Spiegel kann sich ebenfalls negativ auf die Diversität und Funktion der B-Lymphozyten auswirken.
Immunsystem – klinische Manifestationen
Als Folge einer stark gestörten zellulären und humoralen Immunität tritt das typische Erscheinungsbild des ADA-Mangels schon früh im Leben mit schweren Infektionen und Gedeihstörungen auf, und die betroffenen Individuen versterben in der Regel innerhalb des ersten oder zweiten Lebensjahres ohne Intervention. Das klinische Bild von SCID mit ADA-Mangel ähnelt dem anderer genetischer Formen von SCID. Charakteristisch sind anhaltende Diarrhöe, Dermatitis und schwere Infektionen, die häufig durch opportunistische Erreger wie Pneumocystis jiroveci verursacht werden. Zu den körperlichen Befunden gehören das Fehlen der Thymusdrüse auf Thorax-Röntgenbildern und das Fehlen von lymphatischem Gewebe.
Nichtimmunologische Manifestationen
Der ubiquitäre Charakter von ADA bedeutet auch, dass sich die Folgen des Mangels nicht auf die Lymphozyten beschränken, und viele andere systemische nicht-immunologische Merkmale werden ebenfalls beobachtet, mit bekannten Auswirkungen auf das Nerven-, Gehör-, Skelett-, Lungen-, Leber- und Nierensystem sowie kognitiven und Verhaltensanomalien. Nicht-immunologische Manifestationen sind in den letzten Jahren deutlicher geworden, da sich die Überlebensrate und die Immunrekonstitution nach einer Stammzelltransplantation verbessert haben, und das Bewusstsein und die Identifizierung der Beteiligung mehrerer Organsysteme ist für eine rechtzeitige optimale Behandlung von entscheidender Bedeutung.
Kinder mit ADA-Mangel weisen nachweislich eine Reihe von Verhaltensauffälligkeiten auf, darunter Aufmerksamkeitsdefizite, Hyperaktivität, Aggression und soziale Probleme, die sich offenbar unabhängig von den mit der HSCT verbundenen Einflüssen entwickeln. Der IQ von Kindern mit ADA-defizientem SCID ist im Vergleich zum Bevölkerungsdurchschnitt und im Vergleich zu Kindern mit anderen Formen von SCID niedriger. Die hohe ADA-Expression im Gehirn und die Feststellung, dass die Gesamt-IQ-Werte mit dem dATP-Spiegel zum Zeitpunkt der Diagnose korrelieren, stützen die Theorie, dass die kognitive Beeinträchtigung sowohl eine Folge der Stoffwechselstörung bei ADA-Mangel ist als auch vom Grad des Mangels abhängt.
Bilaterale Schallempfindungsschwerhörigkeit wurde erstmals bei zwei Patienten mit ADA-Mangel festgestellt, die erfolgreich mit HSCT behandelt worden waren. Strukturelle und infektiöse Ursachen wurden ausgeschlossen, und beide Patienten hatten vor der HSCT keine Konditionierung erhalten, was eine solche als mögliche Ursache ausschloss und den zugrunde liegenden Stoffwechseldefekt nahelegte. In einer Kohorte von 12 Patienten mit ADA-Mangel, die mit HSCT behandelt worden waren, wurde eine hohe Prävalenz von beidseitigem sensorineuralem Hörverlust (58 %) festgestellt. In dieser Studie wurde kein Zusammenhang zwischen Taubheit und dATP-Spiegeln festgestellt.
Die metabolische Rolle der Adenosindesaminase und die Folgen der Anhäufung toxischer Substrate in der Lunge wurden in experimentellen Modellen nachgewiesen, wobei ADA(-/-)-Mäuse eine schwere Lungenentzündung mit Anhäufung von aktivierten Makrophagen und Eosinophilen sowie eine Umgestaltung der Atemwege zeigten, die nach Beginn der ERT reversibel war. Mausmodelle haben auch gezeigt, dass eine längere Exposition gegenüber hohen Adenosinkonzentrationen in der Lunge aufgrund einer Behandlung mit einer niedrig dosierten ERT zur Entwicklung einer Lungenfibrose führt; diese Veränderungen wurden jedoch durch eine Senkung der pulmonalen Adenosinwerte rückgängig gemacht. Bei ADA-defizienten Patienten treten ähnliche pulmonale Manifestationen auf, und nicht-infektiöse Lungenerkrankungen, einschließlich Pneumonitis und pulmonaler alveolärer Proteinose (PAP), sind häufiger als bei anderen genetischen Formen von SCID. 43,8 % der Patienten mit ADA-defizientem SCID hatten in einer Studie eine PAP, die sich (bei allen außer einem Patienten) nach Beginn der ERT rasch zurückbildete.
Skelettale Anomalien, z. B. an den costochondralen Gelenken, sind weit verbreitet und hängen möglicherweise mit einem Ungleichgewicht zwischen dem Nuklearfaktor-κB-Liganden (RANKL) und dem Osteoprotegerin (OPG) zusammen, das die Interaktion zwischen Osteoblasten und Osteoklasten und die anschließende Knochenbildung stört, obwohl die Anomalien meist nur in der radiologischen Bildgebung ohne dysmorphe Folgen sichtbar sind . Die Wirkung toxischer Metaboliten auf das Knochenmark könnte eine Rolle bei der „Autokonditionierung“ spielen, die bei ADA-defizientem SCID zu beobachten ist, wobei Stammzellnischen geschaffen werden, die die Transplantation von hämatopoetischen Spenderstammzellen erleichtern. Skelettanomalien wurden jedoch auch bei anderen Immundefekten festgestellt, und eine vollständige Korrektur nach einer Therapie wird nicht beobachtet, was auf andere Faktoren in der Pathogenese hindeutet.
Die Beteiligung der Leber bei ADA-Mangel scheint sich zwischen Mäusen und Menschen zu unterscheiden. ADA(-/-)-Mausmodelle weisen eine schwere hepatozelluläre Degeneration auf, die in der perinatalen Periode tödlich ist. Allerdings gibt es einen Fallbericht über einen Patienten mit ADA-defizientem SCID, der ein schnelles, tödliches Leberversagen entwickelte, das nicht auf eine Infektion zurückgeführt werden konnte, sowie über ein Neugeborenes mit ADA-defizientem SCID, das an Hepatitis und Hyperbilirubinämie litt, die mit ERT abklangen. Zu den Berichten über eine Nierenbeteiligung bei ADA-Mangel gehört das Auftreten von Mesangialsklerose bei 7/8 Autopsien von Patienten mit ADA-Mangel, wobei 6/8 auch eine kortikale Sklerose der Nebennieren aufwiesen. Über ein atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom wurde bei 4 Patienten mit ADA-Mangel berichtet, von denen sich 2 nach einer unterstützenden Behandlung und der Einleitung einer ERT mit leichten oder keinen bleibenden Nierenfunktionsstörungen erholten. Das Dermatofibrosarcoma protuberans ist ein seltener bösartiger Hauttumor, von dem berichtet wurde, dass er bei Patienten mit ADA-Mangel häufiger auftritt, aber der Mechanismus, der dahinter steckt, ist unklar.
Obwohl der ADA-Mangel weithin als systemische Stoffwechselstörung akzeptiert wird, ist es wichtig zu bedenken, dass bestimmte systemische Manifestationen nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten berichtet wurden. Andere Faktoren, wie z. B. Infektionserreger, können eine Rolle spielen, und die Pathogenese dieser Manifestationen muss weiter untersucht werden. Dennoch ist das Bewusstsein für eine Multiorganbeteiligung für eine optimale Patientenversorgung unerlässlich.
Teilweiser und spät einsetzender ADA-Mangel
Der Phänotyp des ADA-Mangels ist heterogen, wobei etwa 15-20 % der Patienten einen „verzögerten klinischen Beginn“ aufweisen, der sich mit einer weniger schweren, aber sich allmählich verschlimmernden kombinierten Immunschwäche im späteren Leben zeigt, gewöhnlich innerhalb des ersten Jahrzehnts, gelegentlich aber auch im Erwachsenenalter. Zu den klinischen Manifestationen dieser Gruppe mit „verzögertem Beginn“ gehören wiederkehrende, aber weniger schwere Infektionen, die insbesondere den Sinopulmonaltrakt betreffen. Auch Virusinfektionen mit dem Papillomavirus kommen vor. Autoimmunität, Allergien und erhöhte IgE-Werte können ebenfalls auftreten. Aufgrund dieses Spektrums klinischer Phänotypen ist es wichtig, die Diagnose eines ADA-Mangels bei älteren Menschen in Betracht zu ziehen, da eine Verzögerung der Erkennung zu einer Verschlechterung der Immunfunktion und zur Entwicklung irreversibler Folgen wiederkehrender und chronischer Infektionen führt. Im Rahmen von Screening-Untersuchungen wurden auch asymptomatische Personen identifiziert, die eine sehr geringe oder fehlende ADA-Aktivität in den Erythrozyten, aber größere Mengen an ADA-Aktivität (2 %-50 % des Normalwerts) in den kernhaltigen Zellen aufweisen, ein so genannter „partieller ADA-Mangel“. Diese Patienten haben scheinbar eine normale Immunfunktion und eine normale Lebenserwartung, obwohl derzeit keine Langzeitdaten zur Verfügung stehen, um dies zu bestätigen.
Behandlung
Im Gegensatz zu anderen Formen von SCID umfasst die Behandlung von ADA-Mangel mehrere Optionen: ERT, allogene HSCT und autologe GT, von denen nur die beiden letzteren heilend wirken.
ERT mit Polyethylenglykol-konjugierter Adenosin-Desaminase (PEG-ADA) ist die einzige therapeutische Option, die keine endgültige Korrektur der Krankheit bewirkt, aber eine systemische Clearance oder „Entgiftung“ der toxischen Stoffwechselsubstrate ermöglicht. Die ERT ist eine Option, wenn kein geeigneter HSCT-Spender zur Verfügung steht oder wenn es Kontraindikationen für eine HSCT gibt; eine langfristige ERT geht jedoch mit einer suboptimalen Immunrekonstitution einher. Weitere Einschränkungen der ERT sind die mangelnde Verfügbarkeit in einigen Ländern, die hohen Kosten und die Tatsache, dass eine lebenslange Behandlung erforderlich ist. Sie ist auch eine kurzfristige Option, die als stabilisierende Überbrückung bis zur HSZT oder GT eingesetzt wird, um die körpereigene Immunfunktion zu verbessern und die Genesung von Infektionen zu unterstützen, oder bei pulmonaler alveolärer Proteinose, um den klinischen Zustand vor der endgültigen Therapie zu optimieren. Der Einsatz einer ERT und der Zeitpunkt des Absetzens vor einer allogenen HSCT müssen sorgfältig abgewogen werden, da die Verbesserung der Immunität des Empfängers ein potenziell erhöhtes Risiko einer Transplantatabstoßung birgt, während das Absetzen der ERT den Patienten einem deutlich erhöhten Infektionsrisiko aussetzt. Interessanterweise zeigten Hassan et al. keinen Unterschied im Überleben zwischen Patienten, die ≥ 3 Monate vor der HSZT eine ERT erhielten und solchen, die keine ERT erhielten, aber die Mehrheit der Gruppe, die eine ERT erhielt, erhielt anschließend eine Transplantation mit einem passenden nicht verwandten Spender/einem nicht passenden nicht verwandten Spender (MUD/MMUD) oder mit einem haploidentischen Spender. Die ERT kann bis zu einem Monat nach der GT oder bis zum Zeitpunkt der Infusion fortgesetzt werden, um die toxischen Stoffwechselprodukte niedrig zu halten und die Transplantation der genkorrigierten Zellen zu erleichtern.
Traditionell ist die HSCT die Behandlung der Wahl bei ADA-defizientem SCID, die in der Regel so bald wie möglich nach der Diagnose durchgeführt wird, um die Zeit, in der man hohen Konzentrationen toxischer Stoffwechselprodukte ausgesetzt ist, und vor dem Erwerb von Infektionen zu minimieren. In der bisher größten Studie, in der das Ergebnis von 106 Patienten mit ADA-defizientem SCID nach HSCT untersucht wurde, wurde eine frühere HSCT mit einem besseren Gesamtüberleben in Verbindung gebracht, was jedoch keine statistische Signifikanz erreichte, was möglicherweise auf die geringere Anzahl von Patienten in den älteren Gruppen zurückzuführen ist. Nach einer HSZT mit gematchten Geschwister- und Familienspendern (MSD/MFD) wird im Vergleich zu MUD und haploidentischen Spendern ein besseres Gesamtergebnis beobachtet (86 % und 81 % gegenüber 66 % bzw. 43 %). Dies könnte mit der schnelleren Verfügbarkeit von Geschwister- oder Familienspendern zusammenhängen, was wahrscheinlich zu einem besseren klinischen Zustand bei der HSCT führt. MSD- und MFD-HSCTs werden in der Regel auch ohne Serotherapie durchgeführt, was sich positiv auf die Erholungsrate der T-Lymphozyten und die Beseitigung von Virusinfektionen bei diesen Patienten auswirkt. Das Ergebnis ist bei einer unkonditionierten HSZT im Vergleich zu einer myeloablativen Konditionierung ebenfalls deutlich besser, obwohl eine fehlende Konditionierung auch die Transplantation beeinträchtigen kann, insbesondere bei haploidenten Spendern. Eine unkonditionierte HSZT mit einer MSD oder MFD ist mit einer erfolgreichen zellulären und humoralen Immunrekonstitution verbunden, obwohl die langfristigen Ergebnisse des Immunstatus unbekannt sind und weitere Nachuntersuchungen erforderlich sind. Dies steht im Gegensatz zu anderen Formen von SCID, und es könnte sein, dass die lokalen toxischen Auswirkungen des ADA-Mangels auf das Knochenmark wie eine „Autokonditionierung“ wirken und die Transplantation von Spenderstammzellen ohne Chemotherapie ermöglichen. Patienten, die eine HSZT überleben, scheinen unabhängig von der Art des Spenders eine gute Immunrekonstitution zu erreichen, wobei die meisten Patienten eine vollständige zelluläre und humorale Erholung erreichen, in der Lage sind, auf Impfstoffe zu reagieren und keine Immunglobulinsubstitution benötigen. Im Gegensatz dazu sind nur etwa 50 % der Patienten, die eine langfristige ERT erhalten, in der Lage, die Immunglobulinsubstitutionstherapie abzubrechen.
Bei weniger als 25 % der Patienten mit ADA-defizientem SCID steht ein MSD oder MFD zur Verfügung, und in solchen Situationen hat sich die GT als anerkannte therapeutische Option etabliert. Nach der anfänglichen Entwicklung vor mehr als 20 Jahren hat sich GT für ADA-defiziente SCID zu einem Meilenstein des medizinischen Fortschritts entwickelt, da es sich um den ersten in der Europäischen Union (EU) zugelassenen retroviralen Ex-vivo-Stammzellvektor GT (Strimvelis™) handelt. Bei den ersten Ansätzen vor der Entwicklung von Strimvelis™ wurde Knochenmark oder Nabelschnurblut ohne präparative Konditionierung verwendet, was jedoch zu einer unzureichenden ADA-Produktion führte und die Patienten eine kontinuierliche ERT benötigten. Die Verbesserung der Gentransfermethoden und die Einführung einer nicht-myeloablativen Konditionierung mit niedrig dosiertem Busulfan vor der Infusion, um Platz für die transfizierten Zellen zu schaffen, führten zu einer wirksamen Immunrekonstitution und bis heute zu keinen Berichten über genotoxische Insertionsmutagenese, im Gegensatz zu anderen primären Immundefekten, die durch Gentherapie mit retroviralen Vektoren behandelt werden. Der bisher umfangreichste Bericht von Cicalese et al. über 18 mit GT behandelte ADA-SCID-Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,9 Jahren berichtet von einer 100%igen Überlebensrate ohne leukämische Transformationen, einer reduzierten Infektionsrate und einer robusten Rekonstitution der T-Lymphozyten und später der B-Lymphozyten, obwohl der Prozentsatz der genkorrigierten myeloischen Zellen viel niedriger war. Zu den Vorteilen der GT gehören das fehlende Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit und der schnellere Beginn der Therapie im Vergleich zur Suche nach einem Spender, wenn kein MSD oder MFD zur Verfügung steht. Die Langzeitergebnisse sind jedoch noch nicht bekannt, und es sind weitere Überwachungsmaßnahmen erforderlich, um die mit der GT verbundenen Risiken im Vergleich zur allogenen HSZT oder zur langfristigen ERT besser zu verstehen. Obwohl die GT unter Verwendung von gamma-retroviralen Vektoren bisher ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil gezeigt hat, wurde kürzlich über neue Entwicklungen berichtet, bei denen die GT mit lentiviralen Vektoren durchgeführt wird, die das Potenzial haben, sowohl nicht-teilende als auch teilende Zellen zu transduzieren, und die vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit zeigen.
Langzeitergebnisse
Die Transplantation mit einer MSD oder MFD ohne Konditionierung früh nach der Diagnose ist mit einem guten Ergebnis in Bezug auf Überleben und CD3+-Erholung im ersten Jahr nach der HSCT verbunden, aber es ist wenig über das Langzeitergebnis und die Qualität der Immunrekonstitution von Patienten mit ADA-defizientem SCID bekannt. Eine erweiterte Anwendung des Neugeborenen-Screenings auf SCID könnte in Zukunft dazu beitragen, die Ergebnisse zu verbessern, indem es die Identifizierung von Kindern mit SCID (aus allen genetischen Gründen) vor der Entwicklung von Infektionen und anderen Komplikationen durch den Nachweis von T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreisen (TRECs) ermöglicht. TRECs sind DNA-Stücke, die während der Entwicklung des T-Zell-Rezeptors ausgeschnitten werden, und sind ein genaues Maß für die Thymusproduktion. Bei Patienten mit SCID ist die Zahl der TRECs, die mit Hilfe eines getrockneten Blutflecks bei Neugeborenen nachgewiesen werden können, deutlich verringert. Eine frühere Diagnose und eine geringere Belastung durch Komplikationen ermöglichen ein schnelleres Eingreifen und bessere Ergebnisse, da Studien zeigen, dass Geschwister, bei denen die Diagnose aufgrund einer bekannten Familienanamnese gestellt wurde, eine deutlich bessere Überlebensrate haben. Trotz der positiven Aussichten in Bezug auf die Immunrekonstitution nach HSZT, wie sie von Hassan et al. berichtet wurden, betrug die Nachbeobachtungszeit in dieser Studie maximal 27,6 Jahre (Median 6,5 Jahre), und es sind längere Nachbeobachtungsdaten erforderlich, um die Dauerhaftigkeit der T-Lymphozyten-Immunität weiter zu bewerten, da erste Daten darauf hindeuten, dass die Thymopoese bei unkonditionierten MFD/MSD-HSCTs begrenzt ist, was zu einer eventuellen Erschöpfung des T-Lymphozyten-Repertoires führen kann. Die Aussichten für die GT als therapeutische Option sind ebenfalls vielversprechend, insbesondere mit der Entwicklung verbesserter Vektoren und der Gene-Editing-Technologie, doch ist eine weitere langfristige Überwachung erforderlich. Auch bei der Verbesserung von PEG-ADA sind Entwicklungen im Gange: Derzeit läuft ein klinischer Versuch, bei dem ein rekombinantes Ausgangsenzym als Alternative zu den derzeit verwendeten Rindersequenzen verwendet wird. Obwohl keine großen prospektiven Studien durchgeführt wurden, die das Ergebnis von nicht-immunologischen Defekten nach der endgültigen Behandlung untersuchten, deuten kleine retrospektive Berichte darauf hin, dass neurologische, verhaltensbezogene und audiologische Defekte nicht korrigiert werden. Weitere Studien sind erforderlich, um zu untersuchen, ob Faktoren wie der Spendertyp und das Konditionierungsschema oder die Art der Therapie die Ergebnisse in diesen Bereichen beeinflussen. Auch die den nicht-immunen systemischen Manifestationen zugrunde liegende Pathogenese muss besser verstanden werden, um eine optimale Untersuchung und Behandlung zu ermöglichen und die metabolischen Auswirkungen des ADA-Mangels von den Auswirkungen infektiöser Erreger abzugrenzen.