[105] Ist Cyclobenzaprin bei Schmerzen nützlich?

Cyclobenzaprin ist ein 1956 entdecktes trizyklisches Molekül, das strukturell mit Amitriptylin und Imipramin verwandt ist. Es wurde zunächst als mögliches Beruhigungsmittel untersucht und zeigte bei Tieren atropinähnliche Eigenschaften.1 In Kanada sahen die Merck Frosst Research Laboratories Cyclobenzaprin als zentral wirksames Mittel zur Entspannung der Skelettmuskulatur vor.2 Es stellte sich jedoch bald heraus, dass Cyclobenzaprin trotz seiner sedierenden und antimuskarinischen Wirkung weder bei Spastizität3 noch bei Rigidität bei der Parkinson-Krankheit4 nützlich war.

Health Canada genehmigte Cyclobenzaprin für die kurzfristige Anwendung (< 3 Wochen) als Ergänzung zu Ruhe und physikalischer Therapie zur Linderung von Muskelkrämpfen im Zusammenhang mit akuten, schmerzhaften Erkrankungen des Bewegungsapparats.5 Es fand schließlich einen großen nordamerikanischen Markt6, wurde jedoch in den meisten europäischen Ländern nicht zugelassen. In diesem Brief wird die Evidenz für Nutzen und Schaden von Cyclobenzaprin bei häufigen Schmerzindikationen im Vergleich zu Placebo überprüft.

Verwendung in British Columbia

Im Jahr 2016 haben über 118.000 Britisch-Kolumbianer mindestens ein Rezept für Cyclobenzaprin eingelöst. Über 71.000 davon waren Erstkonsumenten (innerhalb von 365 Tagen). Insgesamt wurden fast 300.000 Verschreibungen mit einer durchschnittlichen Dosis von 17 mg/Tag und einer anfänglichen Dauer von 15 Tagen ausgestellt. Nachfüllungen hatten eine durchschnittliche Dauer von 60 Tagen, und über 8.600 Personen nahmen es kontinuierlich ein.7 Die jährlichen Ausgaben für Cyclobenzaprin in BC beliefen sich 2016 auf 3,9 Millionen Dollar, von denen PharmaCare 1,5 Millionen Dollar bezahlte. Die Kosten für eine 10-mg-Tablette betragen 0,40 US-Dollar.

Pharmakologie und Pharmakokinetik

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Cyclobenzaprin bei gesunden Probanden beträgt mindestens 18 Stunden (Bereich 8-37 Stunden)8 , kann aber bis zu 30 Stunden betragen5. Die Plasmakonzentration kann bei älteren Menschen oder bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um das bis zu Zweifache erhöht sein, für die die Monographie eine Dosisreduktion empfiehlt.5

Evidenz aus RCTs

Wir haben 46 placebokontrollierte RCTs zu Cyclobenzaprin bei Muskelkrämpfen/-schmerzen im Nacken oder Rücken oder bei Fibromyalgie identifiziert und konnten Daten aus 40 Studien abrufen und auswerten.9-28 Mit Ausnahme einer Studie mit einer Dauer von > 18 Tagen betrafen alle Studien Behandlungszeiträume von nur 7-14 Tagen.9 Wir stuften alle RCTs aufgrund des möglichen Verlusts der Verblindung als hochgradig verzerrungsgefährdet ein. In den meisten Studien wurden subjektive, nicht validierte, von Ärzten bewertete Schmerz- und Funktionswerte verwendet. Alle Studien wurden von den Herstellern von Cyclobenzaprin finanziert. Aufgrund dieses Verzerrungsrisikos können wir das tatsächliche Ausmaß der Auswirkungen auf die Schmerzen oder die Funktion nicht mit Sicherheit abschätzen.

Die meisten Patienten profitieren nicht, aber einige erfahren eine sofortige Linderung

Akute Schmerzen (< 30 Tage)

Acht von 46 abrufbaren RCTs nahmen Patienten mit akuten Muskelkrämpfen und Schmerzen im Nacken und/oder Rücken auf. Auf der Grundlage der verfügbaren Evidenz ist unsere optimistischste Schätzung des Nutzens eine Number Needed to Treat (NNT) von 4-7 über 10-14 Tage, um eine vom Arzt bewertete „mäßige bis deutliche Verbesserung“ zu erreichen.10,13,17,19,21,24 Der Wirkungseintritt von Cyclobenzaprin erfolgt innerhalb der ersten 4 Tage der Therapie, aber jeglicher Nutzen im Vergleich zu Placebo nimmt bis zum Ende der ersten Woche ab, was mit der natürlichen Genesung übereinstimmt.

Nicht akute Schmerzen (> 30 Tage)

In drei RCTs wurden Patienten mit Muskelkrämpfen und Schmerzen im Nacken und/oder Rücken eingeschlossen, die mindestens 30 Tage angedauert hatten.6,9,12 20 Studien (über die in einer Veröffentlichung berichtet wird) verwendeten eine gemischte Population mit Schmerzen von 13 bis 350 Tagen Dauer.18 Unsere optimistischste Schätzung des Nutzens ist eine NNT von 3 bis 4 über 14 Tage, um eine vom Arzt bewertete „mäßige bis deutliche Verbesserung“ zu erreichen. In allen 23 RCTs bei nicht akuten Schmerzen wurden die Patienten nur 2 Wochen lang behandelt6,9,12,18 , aber nur in einer RCT wurden die Wirkungen des Medikaments vor dem Ende der Studie berichtet. Im Vergleich zu Placebo wurden Vorteile von Cyclobenzaprin bereits nach 7 Tagen bei objektiv gemessenen Parametern (z. B. Muskelkrämpfe, lokale Schmerzen, Empfindlichkeit bei Palpation, Bewegungseinschränkung) beobachtet, und diese blieben bis zum Ende der Studie nach 14 Tagen erhalten.12

Fibromyalgie

In sechs placebokontrollierten RCTs wurde Cyclobenzaprin bei Fibromyalgie untersucht, wobei unterschiedliche Definitionen der Erkrankung verwendet wurden.11,14,15,20,22,23 Die Studiendauer reichte von 4 Wochen bis zu 6 Monaten, wobei die Wirkung von Cyclobenzaprin frühestens nach einer Woche beurteilt wurde. In einer 3-monatigen Studie schien Cyclobenzaprin die Symptome bei mehreren Endpunkten wie Selbsteinschätzung der Patienten in Bezug auf Schlaf, Schmerzen und Dauer von Schmerzen und Steifheit am Morgen bereits nach einer Woche stärker zu verbessern als Placebo.11 Unsere optimistischste Schätzung des Nutzens von Cyclobenzaprin ist eine NNT von 7-8, um eine mäßige bis deutliche oder „signifikante“, vom Arzt bewertete Verbesserung nach 3 Monaten zu erreichen.

Dosisansprache

Sechs placebokontrollierte RCTs zum Dosisvergleich bei Schmerzpatienten wurden identifiziert.13,16,17,23 In zwei RCTs war Cyclobenzaprin mit 5 mg TID genauso wirksam wie mit 10 mg TID, aber die niedrigere Dosis verursachte weniger Sedierung.13,16 Die NNT für eine wesentliche Schmerzlinderung lag bei etwa 6-7 am Tag 4.13 Eine doppelblinde Crossover-Studie bei Fibromyalgie verglich Cyclobenzaprin 10 mg täglich vor dem Schlafengehen mit 10 mg dreimal täglich.23 Die höhere Dosis und Häufigkeit verursachten weitaus mehr unerwünschte Wirkungen ohne zusätzliche Analgesie.23 Eine RCT untersuchte vier Gruppen: einmal täglich 15 mg mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (ER), einmal täglich 30 mg ER, 10 mg dreimal täglich oder Placebo.17 Der Anteil der Patienten, die eine „gute oder ausgezeichnete“ Beurteilung der Medikamentenwirkung abgaben, war in den Behandlungsgruppen mit 15 mg ER, 30 mg ER und 10 mg dreimal täglich ähnlich.17

Schäden durch Cyclobenzaprin

Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse waren bei Cyclobenzaprin durchweg höher als bei Placebo. Die am häufigsten berichteten Schäden waren ZNS-depressive Wirkungen wie Schläfrigkeit/Müdigkeit und Schwindel sowie antimuskarinische Wirkungen wie Mundtrockenheit. Wir schätzen die für eine Schädigung erforderliche Anzahl (NNH) auf 4-5 über 14 Tage, um mindestens ein unerwünschtes Ereignis zu verursachen, was nach der ersten Dosis zu erwarten ist. Damit werden die realen Schäden wahrscheinlich unterschätzt, da Personen mit einem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen von den RCTs ausgeschlossen wurden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass antimuskarinische Wirkungen wie Akkommodationsstörungen, vermehrte Zahnkaries oder Zahnfleischerkrankungen, Blasenentleerungsstörungen oder Verstopfung in diesen Kurzzeitstudien erfasst wurden. Klinische Erfahrungen, Datenbankstudien und andere Belege geben Anlass zu der Sorge, dass die Langzeiteinnahme von Antimuskarinika das Gehirn dauerhaft schädigen kann, z. B. durch eine höhere Inzidenz späterer Demenzerkrankungen.28,29,30

Absetzen von Cyclobenzaprin

Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit sollte eine Dosisreduktion nach kurzfristiger Einnahme nicht erforderlich sein.5,8 Wir haben keine Fallberichte über Entzugserscheinungen gefunden.

Schlussfolgerungen

• In Großbritannien wird Cyclobenzaprin bei akuten Schmerzen in höheren Dosen und für längere Zeiträume als notwendig verschrieben, und es wird häufig für eine nicht zugelassene Langzeitanwendung verschrieben.
• Es gibt keine zwingenden Beweise dafür, dass Cyclobenzaprin ein Muskelrelaxans ist. Auswirkungen auf Schmerzen oder die allgemeine Funktion sind wahrscheinlich das Ergebnis einer Sedierung.
• Wenn es verschrieben wird, sollte zunächst eine Dosis von 5 mg vor dem Schlafengehen ausprobiert werden. Die Evidenz empfiehlt eine Titration auf der Grundlage des Ansprechens und der Verträglichkeit bis zu einer Höchstdosis von 15 mg/Tag, nicht länger als eine Woche.

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